Поліморфні форми оланзапіну гідрохлориду

1. Кристалічна форма І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, яка представлена в таблиці 1 і на Фіг. 1, що знята з CuK a використанням випромінювання , 2 (19) UA (11) 80881 (13) C2 19 30,80 2,9028 115 20 31,05 2,8803 152 21 31,17 2,8695 163 22 32,77 2,7328 148 23 33,17 2,7009 136 24 33,31 2,6895 154 2. Спосіб одержання кристалічної форми І 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду за п. 1, при якому а) розчиняють основу 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепін у біполярному апротонному розчиннику, чи простому ефірі, чи в протонному розчиннику, чи в суміші таких розчинників, піддають цей розчин у біполярному апротонному розчиннику, чи простому ефірі, чи протонному розчиннику, чи в суміші таких розчинників реакції з насиченим розчином газоподібного хлороводню і кристалічну поліморфну форму, що випала в осад, відокремлюють, або б) здійснюють перекристалізацію поліморфної форми II 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду, Таблиця 1 що характеризується картиною дифракції Положення ліній дифракції і величини відносної інтенсивності (>5%) рентгенівських променів, знятої з використанням № піка 2-Тета [градуси] Міжплощинна відстань D І (абс.) [рахунок у І (відносн.) [%] CuK (hkl) [Å] секунду] a і представленої в Таблиці 2, випромінення 1 10,38 8,5918 1017 66,47 2 12,28 7,2072 89 5,82 Таблиця 2 3 12,59 7,0305 303 19,80 Положення ліній дифракції і величини відносної інтенсивності (>5%) 4 16,31 5,4338 № піка 108 2-Тета [градуси]7,06 D (hkl) [Å] І (аб 5 17,13 5,1770 693 45,29 секун 6 18,21 4,8707 158 7,78 10,33 11,3638 1 219 7 18,40 4,8219 240 8,17 15,69 10,8222 2 124 8 19,38 4,5802 264 8,79 17,25 10,0557 3 2505 9 20,62 4,3079 1530 11,26 100 4 7,8611 143 10 21,07 4,2157 199 15,54 13,01 5,7012 5 265 11 22,05 4,0320 424 16,28 27,71 5,4444 6 478 12 23,50 3,7862 170 17,55 11,11 5,0524 7 817 13 23,85 3,7314 432 19,78 28,24 4,4885 8 933 14 24,39 3,6494 142 22,26 9,28 3,9945 9 153 15 25,10 3,5474 518 24,51 33,86 3,6315 10 348 16 25,88 3,4434 547 25,75 35,75 3,4605 11 202 17 28,06 3,1805 309 25,93 20,20 3,4362 12 131 18 30,26 2,9536 199 31,30 13,01 2,8580 13 558 3 14 15 16 31,53 32,38 32,74 80881 2,8375 2,7651 2,7355 і на Фігурі 2, що отримують перекристалізацією кристалічної форми І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду із суміші біполярних апротонних чи протонних розчинників з водою чи перекристалізацією суміші поліморфних кристалічних форм І і II із протонного розчинника, або в) перемішують кристалічну форму II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за п. 2, підпункту (б), чи суміш поліморфної форми І за п.1 і поліморфної форми II за п. 2, підпункту (б), у протонному розчиннику при приблизно кімнатній температурі і виділяють кристалічну поліморфну форму. 3. Спосіб за п. 2, у якому як біполярний апротонний розчинник використовують кетон, переважно ацетон, ацетонітрил, складний ефір, переважно етилацетат, чи, переважно, діалкіламід, диметилформамід чи їхню суміш. 4. Спосіб за п. 2, у якому як простий ефір використовують діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, діізопропіловий ефір чи їхню суміш. 5. Спосіб за п. 2, у якому як протонний розчинник використовують аліфатичний спирт с довжиною аліфатичного ланцюга від 1 до 3 атомів вуглецю, переважно метанол, етанол, пропанол чи 2пропанол. 6. Спосіб за п. 2, що представляє зазначений варіант (а), у якому одержання поліморфної форми І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду здійснюють, якщо необхідно, при нагріванні, переважно при кип'ятінні реакційної суміші зі зворотнім холодильником, і при охолодженні одержують поліморфну форму І. 7. Спосіб за п. 6, при якому сприяють випаданню осаду бажаної поліморфної форми шляхом внесення затравочних кристалів поліморфної форми І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду. 8. Фармацевтична композиція, що містить поліморфну форму І 2-метил-4-(4-метилпіперазин1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду за п.1 як активний інгредієнт у суміші з інертними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/або допоміжними агентами. 9. Спосіб приготування фармацевтичної композиції за п. 8, при якому змішують кристалічну форму І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду з фармацевтично прийнятними твердими чи рідкими носіями і/або допоміжними агентами і виготовляють з цієї суміші лікарську форму. 10. Кристалічна форма І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за п. 1 для 4 застосування як фармацевтично активного 202 8,06 інгредієнта. 145 5,79 11. Застосування кристалічної форми І 2-метил-4404 16,13 (4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за п. 1 для готування фармацевтичної композиції, що має антипсихотичну активність. 12. Застосування кристалічної форми І 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за п. 1 для готування лікарського засобу, що має антипсихотичну активність. 13. Кристалічна форма II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, знятою з CuK a використанням випромінення і представленою в Таблиці 2 і на Фігурі 2, Таблиця 2 Положення ліній дифракції і величини відносної інтенсивності (>5%) № піка 2-Тета [градуси] D (hkl) [Å] І (а секу 1 7,78 11,3638 219 2 8,17 10,8222 124 3 8,79 10,0557 250 4 11,26 7,8611 143 5 15,54 5,7012 265 6 16,28 5,4444 478 7 17,55 5,0524 817 8 19,78 4,4885 933 9 22,26 3,9945 153 10 24,51 3,6315 348 11 25,75 3,4605 202 12 25,93 3,4362 131 13 31,30 2,8580 558 14 31,53 2,8375 202 15 32,38 2,7651 145 16 32,74 2,7355 404 що отримують перекристалізацією кристалічної форми І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду із суміші біполярного апротонного чи протонного розчинника з водою. 14. Кристалічна форма II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за пунктом 13, де як біполярний апротонний розчинник використовують кетон, переважно ацетон, чи ацетонітрил. 15. Кристалічна форма II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за пунктом 13, де як протонний розчинник використовують аліфатичний спирт з довжиною аліфатичного ланцюга від 1 до 3 атомів вуглецю, переважно етанол чи ізопропанол. 16. Кристалічна форма II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-15, де використовують суміш біполярного 5 апротонного чи протонного розчинника і води, що містить 5-100 об.%, переважно 10-50 об.% води. 17. Спосіб одержання кристалічної форми II 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16, який відрізняється тим, що кристалічну форму І 2-метил-4-(4-метилпіперазин1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду розчиняють в біполярному апротонному чи протонному розчиннику при нагріванні, переважно при кип'ятінні, додаючи при цьому деяку кількість води до цього розчину, охолоджують отриманий розчин і відокремлюють кристалічну поліморфну форму, що випала в осад. 18. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт кристалічну форму II 2-метил4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16 в суміші з інертними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/або допоміжними агентами. 19. Спосіб готування фармацевтичної композиції за п. 18, при якому кристалічну форму II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16 змішують з фармацевтично прийнятними твердими чи рідкими носіями і/або допоміжними агентами і виготовляють з цієї суміші лікарську форму. 20. Застосування кристалічної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16 як фармацевтично активного інгредієнта. 21. Застосування кристалічної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16 для готування фармацевтичних композицій, що мають антипсихотичну активність. 22. Застосування кристалічної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду за будь-яким з пп. 13-16 для готування лікарських засобів, що мають антипсихотичну активність. 23. Кристалічна форма III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, що представлена в Таблиці 3 і на Фіг. 3, знятою з CuK a використанням випромінювання , 80881 6 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 19,89 20,53 21,30 21,49 22,09 23,61 24,45 25,21 26,33 27,46 28,56 29,40 30,25 31,29 31,65 32,33 4,4639 4,3262 4,1721 4,1351 4,0241 3,7679 3,6408 3,5327 3,3849 3,2486 3,1260 3,0376 2,9546 2,8587 2,8270 2,7691 24. Спосіб одержання кристалічної форми III 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]-бензодіазепіну моногідрохлориду за п. 23, при якому основу 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну розчиняють у біполярному апротонному розчиннику чи простому ефірі, чи в суміші таких розчинників, піддають даний розчин взаємодії з хлороводнем, узятим у кількості, необхідній для утворення моногідрохлориду, і відокремлюють кристалічну поліморфну форму, що випала в осад. 25. Спосіб за п. 24, у якому використовують концентрований водяний розчин хлороводню. 26. Спосіб за п. 24 чи 25, у якому як біполярний апротонний розчинник використовують ацетонітрил, кетон, переважно ацетон, складний ефір, переважно етилацетат, чи діалкіламід, переважно диметилформамід. 27. Спосіб за п. 24 або 25, у якому як простий ефір використовують діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран чи діізопропіловий ефір. 28. Спосіб за будь-яким з пп. 24-27, у яких основу 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3b][1,5]-бензодіазепіну розчиняють у біполярному апротонному розчиннику чи простому ефірі при нагріванні, переважно зі зворотнім холодильником, додають у реакційну суміш зазначену розраховану кількість хлороводню, охолоджують її і відокремлюють кристалічну поліморфну форму, що випала в осад. 29. Фармацевтична композиція, що містить як активний інгредієнт кристалічну форму III 2-метил4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду за п. 23 в суміші Таблиця 3 з інертними твердими чи рідкими Положення ліній дифракції і величини відносної інтенсивності (>5%) фармацевтичними носіями і/або допоміжними № піка 2-Тета [градуси] D (hkl) [Å] агентами. (абс.) [рахунок у І (відносн.) [%] І секунду] 30. Спосіб готування фармацевтичної композиції 1 7,53 11,7415 806 77,58 за п. 29, при якому змішують кристалічну форму III 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,32 10,41 8,4980 228 21,95 b][1,5]-бензодіазепіну моногідрохлориду з 3 13,93 6,3575 798 76,79 фармацевтично прийнятними твердими чи рідкими 4 14,29 6,1982 147 14,15 носіями 178 і/або допоміжними і 5 15,12 5,8598 17,14агентами виготовляють з цієї суміші лікарську форму. 6 15,93 5,5629 165 15,91 31. Кристалічна форма III 7 16,62 5,3336 1039 100 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]8 19,10 4,6474 1027 98,85 бензодіазепіну моногідрохлориду за п. 23 для 9 19,57 4,5362 235 22,66 299 125 309 439 215 855 154 581 104 259 138 117 128 116 230 98 7 80881 8 застосування як фармацевтично активного інгредієнта. 32. Застосування кристалічної форми III 2-метил4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду за п. 23 для готування фармацевтичних препаратів, що мають антипсихотичну активність. 33. Спосіб лікування психотичного стану, при якому пацієнту, якому необхідне таке лікування, вводять фармацевтично ефективну кількість кристалічної форми III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду за п. 23. Даний винахід відноситься до нових поліморфних солей гідрохлоридам оланзапіну, способу їхнього одержання, фармацевтичним композиціям, що містять ці нові поліморфні гідрохлориди, і до застосування зазначених солей для лікування психотичних станів. Більш конкретно даний винахід стосується нових кристалічних форм солей гідрохлоридів 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепіну (оланзапіну) Кристалічні модифікації основи оланзапіну, утворені з 1моль метанолу, 1моль етанолу і 1моль 1-пропанолу, описані й заявлені [в Європейському патенті №733634]. Цей документ відноситься до кристалічних монометанольних, моноетанольних і моно-1-пропанольних сольватів оланзапіну. Перевага цих кристалічних сольватів у порівнянні з основою оланзапіну, отриманого [згідно ЕР 454436], полягає в тому, що в результаті використання метанолу, етанолу чи 1-пропанолу можна одержати продукт набагато більш високого ступеня очищення, і в процесі очищення необхідна тільки одна перекристалізація. Поліморфні форми оланзапіну III, IV і V описані й заявлені [в WO 01/47933]. Ці форми одержують, розчиняючи основу оланзапіну в суміші оцтової кислоти, мурашиної кислоти чи соляної кислоти і води, проводячи нейтралізацію цього кислотного розчину гідроксидом амонію чи гідроксидом натрію й виділення поліморфа, що відокремився. Відповідно до патенту, перевага поліморфних форм оланзапіну III, IV і V полягає в тому, що при проведенні реакції у вільному від розчинника середовищі можна одержати продукт, вільний від сольвату, що містить лише мізерно малу кількість залишкового розчинника. [У Європейському патенті №831098] описані й заявлені кристалічні модифікації дигідрату оланзапіну В, D і Е. Відповідно до цього документу, дигідрати оланзапіну, отримані у водяному середовищі, є проміжними сполуками для поліморфної форми II оланзапіну, запропонованої [в ЕР №733635], які можна перетворити в поліморфну форму II оланзапіну шляхом вакуумного сушіння при температурі від 40°С до 70°С. Перевага даного способу полягає в тому, що безводна поліморфна кристалічна форма II, яку вважають найбільш стабільною кристалічною формою, може бути отримана через проміжний дигідрат оланзапіну способом, сприятливим для навколишнього середовища. Кристалічні модифікації оланзапіну, утворені з дихлорметаном, описані й заявлені [в патенті США №5637584]. Відповідно до даного документу оланзапін може бути присутнім у двох безводних поліморфних формах. Одна з них, поліморфна форма, позначена як форма II, є метастабільною, і, отже, непридатною для виробництва фармацевтичних препаратів, тоді як поліморфна форма, позначена як форма І, є стабільною і придатною у всіх відносинах для фармацевтичного застосування. Відповідно до опису сольват оланзапіну, утворений з дихлорметаном, можна використовувати для способу їхнього одержання, фармацевтичних композицій, що містять ці солі, і застосування зазначених поліморфних солей гідрохлоридів для лікування психотичних станів. Відомо, що 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)10Н-тієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепін, також відомий як оланзапін (міжнародне непатентоване найменування), є ліками, що широко застосовуються для лікування психотичних станів. Оланзапін у формі основи вперше був [описаний у ЕР №454436]. У цьому документі згадана велика кількість неорганічних і органічних кислот, які можна використовувати для формування солей, у тому числі зазначена соляна кислота. Однак приведений приклад одержання тільки основи оланзапіну, фізико-хімічних параметрів (наприклад, температури плавлення) для жодної солі не приведено, і не описаний спосіб одержання якої-небудь солі. У зазначеному патенті повністю не розкриваються дані про якунебудь кристалічну форму основи оланзапіну. В описі немає навіть згадування про кристалічному форму основи оланзапіну. [У Європейському патенті №733635] описана й заявлена поліморфна форма II основи оланзапіну. Відповідно до даного документу, оланзапін у формі основи, отриманий як [описано в ЕР 454436], є нестабільним, непридатним для одержання фармацевтичних препаратів і, отже, не може бути використаний для випуску ліків для продажу. Відповідно до згаданого патенту, нова кристалічна форма II основи оланзапіну є досить стабільною. Оланзапін у формі основи, отриманий як [описано в ЕР 454436], позначають як поліморф І. 9 80881 одержання безводної поліморфної форми І оланзапіну. З приведених вище посилань видно, що одержання безводного й стабільного оланзапіну стикається із серйозними труднощами. Основа оланзапіну легко утворює сольвати з водою чи розчинниками, тому, одержання кристалічного оланзапіну, що має прийнятний вміст залишкового розчинника, що був би придатний для фармацевтичного застосування, проблематично. У завдання даного винаходу входить розробка нової форми оланзапіну, яка б мала властивості, сприятливі для приготування фармацевтичних композицій, що відповідають вимогам фармацевтичної промисловості. Вищевказане завдання вирішено даним винаходом. Даний винахід заснований на відкритті того, що гідрохлорид оланзапіну може бути отриманий у трьох різних морфологічно однорідних кристалічних формах. Поліморфна форма III містить один молярний еквівалент соляної кислоти, тоді як поліморфні форми І і II містять два молярних еквіваленти соляної кислоти. Аналітичні дослідження виявили, що розчинність основи оланзапіну у воді значно нижче розчинності нових поліморфних солей, отриманих згідно даного винаходу. У фармацевтичній промисловості існує строга вимога до однорідності за стабільністю й морфологією активних інгредієнтів високого ступеня очищення, і саме ці вимоги є фундаментальними з погляду відповідності вимогам до ліків. Морфологічно однорідні продукти також мають інші переваги з погляду технології. Вони забезпечують виробництво продуктів з постійними характеристиками фільтрування і сушіння. Розширення виробництва для морфологічно однорідних продуктів можна здійснювати з відтворенням. Ще одна перевага морфологічно однорідних продуктів полягає в тому, що їх можна зберігати протягом тривалого періоду, не забезпечуючи спеціальних умов. Нові солі гідрохлориду 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну, запропоновані згідно даного винаходу, відповідають цим вимогам. Відповідно до одного аспекту даного винаходу запропонована нова кристалічна форма І 2-метил4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, що представлена в таблиці 1 і на Фіг.1, яка отримана з використанням випромінювання CuKα. Таблиця 1 Положення ліній дифракції і значення відносної інтенсивності (>5%) № піка 2-Тета [град.] 1 10,38 Міжпложинна відстань D (hkl) [Å] 8,5918 І (абс.) [рахунок у секунду] 1017 І (отн.) [%] 66,47 10 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 12,28 12,59 16,31 17,13 18,21 18,40 19,38 20,62 21,07 22,05 23,50 23,85 24,39 25,10 25,88 28,06 30,26 30,80 31,05 31,17 32,77 33,17 33,31 7,2072 7,0305 5,4338 5,1770 4,8707 4,8219 4,5802 4,3079 4,2157 4,0320 3,7862 3,7314 3,6494 3,5474 3,4434 3,1805 2,9536 2,9028 2,8803 2,8695 2,7328 2,7009 2,6895 89 303 108 693 158 240 264 1530 199 424 170 432 142 518 547 309 199 115 152 163 148 136 154 5,82 19,80 7,06 45,29 10,33 15,69 17,25 100 13,01 27,71 11,11 28,24 9,28 33,86 35,75 20( 20 13,01 7,52 9,93 10,65 9,67 8,89 10,07 Картина дифракції рентгенівських променів на порошку нової кристалічної форми І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду знімали в наступних умовах: Устаткування: порошковий дифрактометр PHILIPS-XPERT PW 3710 Випромінювання: CuKα (λ: 1,54190 Å) Монохроматор: графіт Збуджуюча напруга: 40кВ Анодний струм: 30мА Метод: Стандартна еталонна речовина: SRM 675 Слюдяний порошок (синтетичний фторфлогопіт), серійний номер: 981307 Вимір був безупинним: Θ/2Θ Розгорнення: 4,5-35,00° 2Θ Розмір кроку: 0,02-0,04° Зразок: поверхня плоска, ширина 0,5мм, у кварцовому тримачі зразка, вимір проводили і зберігали при кімнатній температурі. Згідно ще одного аспекта винаходу, запропонований спосіб одержання кристалічної форми І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду, при якому: а. розчиняють основу 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепін у біполярному апротонному розчиннику, чи апротонному розчиннику меншої полярності, чи в протонному розчиннику, чи в суміші таких розчинників, піддають цей розчин біполярного апротонного, чи апротонного меншої полярності, чи протонного розчинника, чи суміші таких розчинників реакції з насиченим газоподібним хлороводнем і відокремлюють кристалічний поліморф, що випав в осад, або б. здійснюють перекристалізацію поліморфної форми II 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду чи 11 суміші поліморфних форм І і II із протонного розчинника, або в. перемішують кристалічну форму II 2-метил4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду чи суміш поліморфних форм І і II у протонному розчиннику при приблизно кімнатній температурі і відокремлюють кристалічну поліморфну форму. У якості біполярного апротонного розчинника можна використовувати кетон, переважно ацетон чи ацетонітрил, складний ефір, переважно етилацетат, чи діалкіламід, переважно диметилформамід, чи суміш зазначених розчинників. Найкращими розчинниками є ацетонітрил, ацетон чи етилацетат. У якості апротонного розчинника меншої полярності можна використовувати прості ефіри, переважно діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран, диізопропіловий ефір чи їхню суміш. Найкраще використовувати тетрагідрофуран. Як протонний розчинник можна використовувати нижчі спирти, переважно метанол, етанол, пропанол чи 2-пропанол, зокрема 2-пропанол. Варіант способу (а) можна переважно здійснювати, як описано нижче: основу 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно -[2,3-b][1,5]бензодіазепіну розчиняють у біполярному апротонному розчиннику чи апротонному розчиннику меншої полярності чи в протонному розчиннику, або в суміші таких розчинників при нагріванні, переважно при кип'ятінні цієї реакційної суміші зі зворотнім холодильником. Потім до цього розчину додають розчин біполярного апротонного, чи апротонного розчинника меншої полярності, чи протонного розчинника, чи суміші таких розчинників насичені газоподібним хлороводнем, реакційну суміш прохолоджують і поліморф, що випав в осад, відокремлюють. Відокремлення краще проводять шляхом фільтрування чи центрифугування. Щоб сприяти осадженню поліморфа, можна внести в розчин затравку поліморфної форми І. Одержання 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду переважно проводити при нагріванні, переважно шляхом кип'ятіння реакційної суміші зі зворотнім холодильником. При охолодженні одержують бажану поліморфну форму. Відповідно до варіанту (б) способа кристалічну форму II 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду чи суміш поліморфних форм І і II перекристалізують із протонного розчинника. Кристалічну форму II 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду можна використовувати в морфологічно чистій формі чи у вигляді суміші, утвореної з поліморфною формою І 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно [2,3b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду. Процес можна здійснювати нагріванням чи, переважно, кип'ятінням розчину, якщо необхідно - з 80881 12 фільтруванням для відокремлення нерозчинних забруднень, і потім - охолодженням розчину чи фільтрату до кімнатної температури. Отриману в такий спосіб поліморфну форму І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду перемішують протягом 0,1-12 годин, а потім відокремлюють, переважно, фільтруванням чи центрифугуванням. Кристалізацію можна підсилити, помістивши в розчин поліморфну форму I. Переважно остудити суміш до температури від -20°С до +15СС, переважно від 0°С до +15°С, перемішувати її протягом 0,1-12 годин і відокремити кристали. Відповідно до варіанта (в) запропонованого способу поліморфну форму II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду чи суміш поліморфних форм І і II перемішують у протонному розчиннику приблизно при кімнатній температурі, переважно від 20°С до 24°С, і кристалічну поліморфну форму, що випала в осад, відокремлюють фільтруванням чи центрифугуванням. Перемішування проводять переважно протягом 0,1-12 годин. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу, запропонована поліморфна форма II 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, яка представлена в таблиці 2 і на Фіг.2, що знята з використанням випромінювання CuKα. Таблиця 2 Положення ліній дифракції і величини відносної інтенсивності (>5%) № піка 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 2-Тета [град.] 7,78 8,17 8,79 11,26 15,54 16,28 17,55 19,78 22,26 24,51 25,75 25,93 31,30 31,53 32,38 32,74 D (hkl) [Å] 11,3638 10,8222 10,0557 7,8611 5,7012 5,4444 5,0524 4,4885 3,9945 3,6315 3,4605 3,4362 2,8580 2,8375 2,7651 2,7355 І (абс.) [рахунок І (відносн.) у секунду] [%] 219 8,74 124 4,95 2505 100 143 5,71 265 10,58 478 19,08 817 32,61 933 37,25 153 6,11 348 13,89 202 8,06 131 5,23 558 22,28 202 8,06 145 5,79 404 16,13 Картину дифракції на порошку знімали в таких же умовах, що і для поліморфної форми І. Згідно ще одного аспекта даного винаходу, запропонований спосіб одержання поліморфної форми II 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну дигідрохлориду, при якому кристалічну форму І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду піддають 13 80881 перекристалізації після змішування її з біполярним апротонним чи протонним розчинником і водою. У якості біполярного апротонного розчинника можна використовувати кетон, переважно ацетон, чи ацетонітрил. Як протонний розчинник можна використовувати нижчі аліфатичні спирти, переважно етанол чи ізопропанол. Суміш, що складається з біполярного апротонного чи протонного розчинника і води, містить 5-100об.%, переважно 10-50об.% води. Особливо переважно проводити цю реакцію, використовуючи суміш ацетону і води, ацетонітрилу і води, етанолу і води чи 2-пропанолу і води, що містить 10-20об.% води. Цю реакцію переважно проводять у такий спосіб: кристалічну форму І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду розчиняють у біполярному апротонному чи протонному розчиннику при нагріванні, переважно при кип'ятінні, додаючи в цей час деяку кількість води до розчину. Якщо необхідно, нерозчинні забруднення відфільтровують, можливо, поки розчин гарячий, потім суміш прохолоджують приблизно до кімнатної температури і перемішують протягом 0,1-1 години. Кристалізацію можна ініціювати шляхом внесення затравки поліморфної кристалічної форми II. Кристалічну форму, що випала в осад, II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду відокремлюють, переважно фільтруванням чи центрифугуванням. Відповідно до наступного аспекту даного винаходу, запропонована кристалічна форма III 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепіну моногідрохлориду, що характеризується картиною дифракції рентгенівських променів на порошку, що представлена в таблиці 3 і на Фіг.3, яка знята з використанням випромінювання CuKα. Таблиця 3 Положення ліній дифракції і значення відносної інтенсивності (>10%) № піка 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 2-Тета [град.] 7,53 10,41 13,93 14,29 15,12 15,93 16,62 19,10 19,57 19,89 20,53 21,30 21,49 22,09 23,61 24,45 25,21 26,33 І (абс) [рахунок у І (відносн.) секунду] [%] 11,7415 806 77,58 8,4980 228 21,95 6,3575 798 76,79 6,1982 147 14,15 5,8598 178 17,14 5,5629 165 15,91 5,3336 1039 100 4,6474 1027 98,85 4,5362 235 22,66 4,4639 299 28,75 4,3262 125 11,99 4,1721 309 29,70 4,1351 439 42,29 4,0241 215 20,64 3,7679 855 82,30 3,6408 154 14,87 3,5327 581 55,90 3,3849 104 10,00 D (hkl) [Å] 14 19 20 21 22 23 24 25 27,46 28,56 29,40 30,25 31,29 31,65 32,33 3,2486 3,1260 3,0376 2,9546 2,8587 2,8270 2,7691 259 138 117 128 116 230 98 24,90 13,23 11,24 12,36 11,13 22,18 9,44 Картину дифракції на порошку нової кристалічної форми III знімали в умовах, описаних для кристалічної форми І. Згідно ще одного наступного аспекту винаходу, запропонований спосіб одержання кристалічної форми III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду, при якому 2метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3b][1,5]-бензодіазепін розчиняють у біполярному апротонному розчиннику чи апротонному розчиннику меншої полярності або в суміші таких розчинників, піддають цей розчин взаємодії з хлороводнем у кількості, необхідній для утворення моногідрохлориду, і відокремлюють кристалічну поліморфну форму, що випала в осад. У якості біполярного апротонного розчинника чи апротонного розчинника меншої полярності можна використовувати розчинники, згадані для одержання поліморфної форми І. Відповідно до кращого втілення, можна використовувати ацетонітрил. Цей спосіб переважно здійснюють шляхом розчинення основи 2-метил-4-(4-метилпіперазин1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну в біполярному апротонному розчиннику чи апротонному розчиннику меншої полярності і додаванням стехіометричної кількості хлороводню, необхідної для утворення моногідрохлориду. З цією метою переважно використовують концентрований водяний розчин хлороводню. Солеутворення здійснюють при нагріванні, переважно при кип'ятінні зі зворотнім холодильником. Потім реакційну суміш прохолоджують і відокремлюють поліморфну кристалічну форму, що випала в осад, III. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, запропонована фармацевтична композиція, що містить кристалічну форму І, II чи III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориди як активний інгредієнт у суміші з інертними твердими чи рідкими фармацевтичними носіями і/чи допоміжними агентами, представлена у вигляді лікарської форми. Фармацевтичні композиції по винаходу можна готувати традиційно використовуваними у фармацевтичній промисловості способами. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можна вводити перорально (наприклад, таблетки, покриті оболонкою таблетки, капсули, пігулки, розчини, суспензії чи емульсії), ректально (наприклад, супозиторії), парентерально (наприклад, внутрівенно, внутрічеревинно і т.д.) чи черезшкірним шляхом. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть містити звичайні фармацевтичні 15 носії і/чи допоміжні агенти. Як носій можна використовувати карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, сахарозу, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, легкоплавкий віск, олію какао і т.д. У випадку капсул носій, як правило, складає стінку капсули, так що немає необхідності в додатковому носії. Як форму для перорального введення можна також згадати корж і крохмальну облатку. Таблетки, порошки, капсули, пігулки, крохмальні облатки і коржі є особливо придатними для перорального введення твердими формами. Супозиторії можуть містити легкоплавкі воски (наприклад, суміші тригліцеридів жирних кислот чи олії какао) як носій. Супозиторії можна готувати шляхом плавлення воску, однорідно розподіляючи активний інгредієнт у розплаві, заливаючи цю розплавлену однорідну суміш у формочки придатної форми і розміру і даючи можливість цієї суміші затвердіти при охолодженні. Таблетки можна готувати шляхом змішання активного інгредієнта з придатними носіями в придатному співвідношенні і пресуючи цю суміш у таблетки бажаного розміру і форми. Порошки готують шляхом змішання тонко подрібненого активного інгредієнта з тонко подрібненими носіями. У якості рідких фармацевтичних композицій можна згадати розчини, можливо пролонгованого вивільнення, суспензії й емульсії. Кращі водяні розчини і водяні пропіленгліколеві розчини. Рідкі фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, можна переважно готувати у формі водяних поліетиленгліколевих розчинів. Водяні розчини, придатні для перорального введення, можна готувати розчиняючи активний інгредієнт у воді і додаючи придатні барвники, ароматизатори, що стабілізують агенти і загущувачі. Водяні розчини, придатні для перорального введення, можна готувати шляхом суспендування активного інгредієнта у воді в присутності в'язкої речовини (наприклад, природних і штучних камідів, смол, метилцелюлози, натрійкарбоксиметилцелюлози чи інших відомих суспендуючих агентів). Тверді фармацевтичні композиції ще одного типу можна перетворити в рідкі безпосередньо перед застосуванням і вводити в організм перорально в рідкій формі. Як такі рідкі форми введення можна згадати розчини, суспензії чи емульсії, що містять на додаток до активного інгредієнта барвні агенти, ароматизуючі агенти, консерванти, буфери, штучні чи натуральні підслащувачі, диспергуючі агенти, загущувані і т.д. Фармацевтичні композиції по даному винаходу переважно готують у стандартній лікарській формі. Такі стандартні лікарські форми містять бажану кількість активного інгредієнту. Ці стандартні лікарські форми можна випускати в продаж в упаковках, що містять деяку кількість таких композицій (наприклад, упаковані таблетки, 80881 16 капсули чи порошки у флаконах чи ампулах). Термін «стандартна лікарська форма» відноситься до капсул, таблеток, коржів, крохмальних облатків як таких, а також до упаковки, що містить придатне число стандартних лікарських форм. Активний інгредієнт може вивільнятися з фармацевтичних композицій по винаходу відразу чи з затримкою. Фармацевтичні композиції по винаходу звичайно містять приблизно 0,1-100мг, переважно приблизно 0,5-50мг активного інгредієнта. Згідно ще одного наступного аспекта даного винаходу запропоноване застосування кристалічної форми І, II чи III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду як фармацевтично активного інгредієнта. Згідно ще одного наступного аспекта даного винаходу запропоноване застосування кристалічної форми І, II чи III 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну гідрохлориду для готування фармацевтичних композицій, що мають протипсихотичну активність. Згідно ще одного аспекта даного винаходу запропонований спосіб лікування психотичних станів, при якому пацієнту, якому необхідне таке лікування, вводять фармацевтично активну кількість кристалічної форми І чи II 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду чи кристалічну форму III 2-метил-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-10Нтієно-[2,3-b][1,5]-бензодіазепіну моногідрохлорида. Додаткові подробиці даного винаходу приведені в представлених нижче прикладах без обмеження обсягу захисту зазначеними прикладами. Приклад 1 Одержання поліморфної форми І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 20см3 1,4-діоксану і кип'ятять в апараті зі зворотнім холодильником. Потім у розчин додають по краплях 3,4г розчину хлороводню в 1,4-діоксані (34,5мас.%). Цю суміш прохолоджують у крижаній воді протягом 10 хвилин, і жовтий продукт, що випав в осад, відфільтровують. Таким чином, одержують 1,20г (97%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 2 Одержання поліморфної форми І 2-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 20см3 ацетонітрилу і кип'ятять в апараті, постаченому зворотнім холодильником. Потім у розчин додають по краплях 3,4г розчину хлориду водню в 1,4-діоксані (34,5% мас/мас). Цю суміш прохолоджують у крижаній воді протягом 10 хвилин, і жовтий продукт, що випав в осад, відфільтровують. Таким чином, одержують 1,20г (97%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 3 17 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 20см3 тетрагідрофурану і кип'ятять в апараті, постаченому зворотнім холодильником. Потім у розчин додають по краплях 3,4г розчину хлориду водню в 1,4-діоксані (34,5%мас/мас). Цю суміш прохолоджують у крижаній воді протягом 10 хвилин, і жовтий продукт, що випав в осад, відфільтровують. Таким чином, одержують 1,20г (97%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 4 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 80см3 2-пропанола і кип'ятять в апараті зі зворотнім холодильником. Потім у розчин додають по краплях 3,7г розчину хлориду водню в 2пропанолі (31,5% мас/мас). Цю суміш прохолоджують у крижаній воді протягом 10 хвилин, і жовтий продукт, що випав в осад, відфільтровують. Таким чином, одержують 1,20г (97%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 5 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 25см3 етилацетата при кип'ятінні в апараті зі зворотнім холодильником. Потім у розчин додають по краплях 8,5г розчину хлориду водню в етилацетате (13,7г хлориду водню в 100см3 етилацетата). Цю суміш прохолоджують у крижаній воді протягом 10 хвилин, і жовтий продукт, що випав в осад, відфільтровують. Таким чином, одержують 1,20г (97%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 6 Одержання поліморфної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми І оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 30см3 киплячого ацетону, додаючи в нього одночасно по краплях 6см3 води. Гарячий розчин фільтрують і фільтрат прохолоджують у крижаній лазні. Жовті кристали, що випали в осад, перемішують протягом 30 хвилин, відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,8г (80%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 7 Одержання поліморфної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду В апараті, обладнаному конденсатором гарячого зрошення, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми І оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 30см3 киплячого ацетонітрилу, одночасно додаючи до розчину по краплях 5,6см3 води. Гарячий розчин фільтрують, і фільтрат прохолоджують у крижаній лазні. Жовті кристали, що випали в осад, перемішують протягом 30 хвилин, 80881 18 відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,8г (80%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 8 Одержання поліморфної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми І оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 30см3 киплячого 2-пропанолу, додаючи до цього розчину в цей час по краплях 4,6см3 води. Гарячий розчин фільтрують і фільтрат прохолоджують у крижаній лазні. Жовті кристали, що випали в осад, перемішують протягом 30 хвилин, відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,8г (80%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 9 Одержання поліморфної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми І оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 15см3 киплячого етанолу, одночасно додаючи до цього розчину в цей час по краплях 1,6см3 води. Гарячий розчин фільтрують і фільтрат прохолоджують у крижаній лазні. Жовті кристали, що випали в осад, перемішують протягом 60 хвилин, відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,8г (80%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 10 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (2,6ммоль) поліморфної форми II оланзапіну дигідрохлориду енергійно перемішують у 10см3 етанолу протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім жовті кристали відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,93г (93%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 11 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду 1г (2,6ммоль) поліморфної форми II оланзапіну дигідрохлориду енергійно перемішують у 5см3 метанолу протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Потім жовті кристали відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,9г (90%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 12 Одержання поліморфної форми 12-метил-4-(4метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлориду В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми II оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 17,5см3 киплячого метанолу. Гарячий розчин фільтрують і фільтрат прохолоджують у крижаній лазні. Жовті кристали перемішують протягом 3 годин, 19 відфільтровують і висушують. Таким чином, одержують 0,6г (60%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 13 Одержання поліморфної форми llІ 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну моногідрохлориду В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (3,2ммоль) основи оланзапіну розчиняють у 20см3 ацетонітрилу шляхом нагрівання при кип'ятінні. Потім до нього додають по краплях 3,2г концентрованого водного розчину соляної кислоти (37,0г хлориду водню в 100см3 води). Цю реакційну суміш прохолоджують протягом 10 хвилин у крижаній лазні, і жовтий осад відфільтровують. Таким чином, одержують 1,1г (98,5%) сполуки, зазначеної в заголовку. Приклад 14 Одержання поліморфної форми II 2-метил-4(4-метилпіперазин-1-іл)-10Н-тієно-[2,3-b][1,5]бензодіазепіну дигідрохлорида В апараті, постаченому зворотнім холодильником, 1г (2,6ммоль) поліморфної форми І оланзапіну дигідрохлориду розчиняють у 2,7см3 киплячої води. Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин, прохолоджують у крижаній лазні, і жовтий осад відфільтровують. Таким чином, одержують 0,8г (80%) сполуки, зазначеної в заголовку. 80881 20