1-(гідразинокарбоніл)алкил-1, 2-дигідро-3н-1, 4-бенздиазипін-2-они, що мають транквілізуючі та протисудорожні властивості

1~(Гидразинокарбонил)алкнл-1,2дипздро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны общей формулы (21) 2990161/04 (22) 25.0Й о 80 (46) 23.09.91. Бюлс * 35 (7 0 Физико-химический институт АН УССР (72) АсВ о Богатский, 3„И. Жилина, С А . Андролати, Ї„А. Воронина, Л„Н. Якубопская, Т,ЛО Гарибова, АвСо Яворский и 0„В. Кобзарева (53) 547,892 (088.8) (56) Патент С А N 3703510, Ш > кл= 2 6 0 - 2 3 9 . 3 , опублнк,, 1972, Патент Великобритании fr 1456162, кл. С 2 С, опублик. 1976. CH-CONHNH. (I) (54) 1-(ГИДРАЗИНОКАРБОНИЛ)АЛКИЛ-1,2ДИГИДРО-ЗН-1,4-БЕНЗДИАЗЕПИН-2-ОНЫ» ОБЛАДАЮЩИЕ ТРАНКВИЛИЗИРУЮЩИМИ И ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМИ СВОЙСТВАМИ Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к 1-(гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро-ЗН~1,4-бенздиязепин-2-онам общей формулы I CHfCONHNHj где Rj - СК^, хлор, бром; R^ - Н, о - С 1 , причем в случае, когда R - бром, R 2 может означать о-СІ, обладаюг^іе транквилизирующими и противосудорожньїми свойствами о ниями и могут быть использованы как лекарственные препараты противосудорожного действия„ Указанные вещества, их свойства и способ получения в литературе не описаны. Известны 1-(алкоксикарбонил)алкил-1,2,-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин2-оны, их соли и эфиры формулы I I (СН 2 ) П СООХ где R t - CH g , хлор, бром; R^ - H, o-Cl, причем в случае ког да R. - бром, R 2 может иметь значения о-С1. Соединения формулы I являются фармакологически активными соединоf ) і. Ч (і 0 где Rj - Н, галоген, N 0 z ; СО 00 СО 953819 R 2 - H, галоген в о - , м- или п-положении; X - Н, алкил; п - 1,2,3,4, обладающие миорелаксантными, седативными и антиконвульсионными свойстваЦелью изобретения являются новые соединения -1-(гидразинокарбонил)алкил-1,2-дигидро~ЗН-1,4-бенздиазепин2-оны, расширяющие арсенал средств воздействия на живой организм* Эти соединения обладают транквилизирующими и противосудорожными свойствами,, 15 1-(Гидразинокарбонил)алкил-1,2дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны формулы I получают известным способом, основанным на реакциях конденсации производных гидразина, конден- 20 сацией 1-(алкоксикарбонил)алкил-1,2дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-онов с гидразингидратом. При проведении реакции соединений формулы I I с гидразингидратом при 25 их соотношении 1:20-1:30 в среде спиртов в температурном интервале 20-80°С с высоким выходом образуются целевые продукты формулы 1. П р и м е р 1* 1-(Гидразинокарбонил)метил-7-хлор-5-фенил-1,2-дигидроЗН-1,4-бенздиазепин-2-он. К охлажденному раствору 0,5 г (0,001 моль) 1-(метокснкарбонил)-метил-7-хлор-5~фенил-1,2-дигидро-ЗН1,4-бенздиазепин-2-она в 5 мл этанола добавляют по каплям при перемешивании 1,5 мл (0,03 моль) гидразингидрата с Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре 10 ч . 40 Образуется творожистая масса„ Раст1 воритель упаривают в ротационном испа рителе при пониженном давлении, остаток промывают смесью вода-эфир ( 1 : 1 ) . Полученный осадок сушат. Выход 0,4 г 45 21О-2Ц°С (80%), бенздиазепнн-2-она з 20 мл этанола добавляют по каплям при перемешивании 1 мл (0,02 моль) гидразингидрата Реакционную смесь кипятят 1 ч„ После охлаждения выпадают кристалпы белого цвета о Перекристаллизовывают из этанола и получают 0,45 г (90%) 1-(гидра зинокарбонил)метил-7-бром-5-(охпорфенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензди азепин-2-она, т пл о 256-258 s C. Найдено,%: С 4 9 , 1 ; Н 4,0; N 12,3. Вычислено,%: С 4 8 , 3 ; Н 3,6; N 13,2. . ИК-спектры, У , см : C=N 1600, С=0 1675, 1640, NHNH2 3340-3180. УФ-спсктр,^ МЙКС : 205,231,376 нм. В аналогичных условиях получают следующие соединения: 1-(Гидразинокарбонил)метил~7бром~5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенз диазепин-2-он. Выход 82%, т.пл 0 217218йСо Найдено.%: С 52,5; Н 3,8; N 14,4. Вычислено,%: С 52,7i H 3,9; N 14,5, 1-(Гидразинокарбонйл)метил-7-метил-5-фенил-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиа-^епин-2-он. Выход 78%, т.дл о 180— Ш°С Найдено,Ж: С 67,0; Н 5,5; N 17,3. 8 Вычислено,%: С 67,0; Н 5,6$ N 17,3. 1-(Педразинокарбонил)алкил-1,2дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин-2-оны в экспериментах на -ясивотных (см о таблицу) показали высокую активность по тесту антагонизма с коразолом» значительный антиагрессивный эффект, угнетение ориентировочных рефлексов. В условиях конфликтной ситуации у крыс представитель этого ряда веществ - 1-(гидразинокарбонил)метил-7 бром-5-(о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗННайдено,%: С 5 9 , 9 ; Н 4 , 6 ; N 16,4 1,4-бенздиазепин-2-он (соединение 4) обладает транквилизирующим эффектомЕ Вычислено,%: С 59,5; Н 4,4; По выраженности а неполитического эффекта в ус ювиях конфликтной ситуаИК-спектр, ^ см" ї C=N 1605, ции указанное соединение превосходит 00-1689, 1659; Ж№г 3340-3180. -хлордиаэепоксид (элениум) и диазепам. УФ-спектргамаке 205,233,376 нмо П р и м е р 2. 1~(Гидразинокарбо~ Терапевтическая широта 1-(гндрази нил )метил-7-бром-5-(о-хлорфенил)нокарбошід)алкил-ї,2-цигидро-ЗН-1,4• 1,2-дигидро-ЗН-1»4-бенздиаз епин-2-он 55 бенздиазеШїн-2-онов большая, чем шиК раствору 0,5 г (0,001 моль) рота действия хлордиазепоксида и ди1-(метоксикарбонил)метнл-7-бром-5азепама 0 Так, терапевтический индекс (о-хлорфенил)-1,2-дигидро-ЗК-1,4определяемый соотношением ЭД^о по по 5 953819" * бочному действию (нарушение координафенил)-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазеции движений) к ЭД^о по антагонизму с пин-2-она (соединение 4) 32 и для коразолом, составляет для хлодиазепок— 1-(гидразинокарбонил)метил-7-бром~5сида 2 , 5 , для диазепама 5S39 а для фенил-1л2-дигидро-ЗН-1,4-бенздиазепин1-(гидразинохарбоннл)метил-5-(о-хлор2-она (соединение I ) 5 K C Фармакологическая активности 1-(гндразинокарбонші)алкзіл-1,2-дигндро1Н-І,4-бенздназетін~2-онов СоелнНсинс Структурная формула Аятнгоииэм с корачолом Bt CH 2 -CONHNH 2 сі Н 0,22 (0,1о-0,31) Актиагрессивное действие Угнетение ориентировочнык реакниЯ (0,58-1,21) (2,5-3,8) 86,0 (32,0-212,0) 11.0 (7,3-16,5) J00 мг/кг 1005 31 , а Віїруюеняе координацн» в втаєний 70,0 і мг/кг Br Хлордиаэепоксид Днаэеп* Тедактор н. Кузнецова o-Cl >1 мг/кг ?10 мг/кг 7-10 мг/иг 0,21 (0,16-0,27) 0,3 (П,14-0,66) 0.S мг/кг 50Z 20 мг/кг ОХ 6,8 (3,2-14,28) 17,0 (12,5-23,О 11,8 (10,6-13,1) (3,3-6,4) 13,5 (9,64-18,9) 0-.51 (0,39-0,67) (1,37-5,50) Составитель Г. Коннова Техред Л.Сердюкова >10 мг/кг 2,8 (2,3-3,2) Корректор Л. Пилипенко Заказ 3727 Тираж Подписное В И Т Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР Н ШИ 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д , 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101 у*.