Застосування екстрактів з представників видів пеларгонія

1. Застосування екстрактів з видів рослин роду Pelargonium, вибраних з Р. sidoids або Р. reniforme, або їх рослинних частин для виробництва медикаменту для профілактики або лікування залежних від хвороби змін поведінки, синдрому хронічної або післявірусної астенії і/або хронічних патологічних станів, викликаних 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що стресом. рослинними частинами є корінці. 3. Застосування за будь-яким з пп. 1 або 2, яке відрізняється тим, що екстрактом є водно C2 2 (19) 1 3 то інтерлейкін-1 (ІЛ-1), ІЛ-6, фактор некрозу пухлин-α (ФНП-а) або інтерферони (ІНФ). Ці медіатори, які утворюються у підвищеній кількості після пошкоджень тканин, викликають зміни поведінки, опосередковані доцентровими нервовими шляхами, або безпосередньо після переносу у мозок. Незважаючи на те, що хвороблива поведінка чітко проявляється в основному у випадках інфекційних захворювань, її також спостерігають у зв'язку із пошкодженнями, травмуваннями, пухлинними захворюваннями або запальними реакціями, як-то аутоімунні захворювання [R. Dantzer, Brain Behav. Immun. 15, 7-24 (2001)]. Важливість цитокінів для розвитку неспецифічних симптомів захворювання і змін поведінки була вперше помічена в межах клінічних досліджень. Виявилось, що застосування, наприклад, ІЛ-2 або інтерферонів, пацієнтами із пухлинними захворюваннями, гепатитом або розсіяним склерозом викликає грипоподібні симптоми і психіатричні розлади (як-то гострі психози і важкі депресії). Між тим, існує багато вказівок на цитокін-залежні механізми, які відіграють важливу роль також у патогенезі депресій [L Capuron та R. Dantzer, Brain Behav. Immun. 17, p.119-p.124 (2003)]. У піддослідних тварин хвороблива поведінка може бути викликана безпосередньою ін'єкцією прозапальних цитокінів або застосуванням індуктору цитокіну, як-то ліпополісахарид, що є складовою частиною стінок клітин грамнегативних бактерій. Як і у людей, типовими симптомами у тварин є, між іншим, знижене вживання їжі і води, втрата ваги, зменшені соціальні взаємодії, зниження сексуальної поведінки, обмежені рухлива і досліджувальна поведінки, або також зниження інтересу до підсолоджених напоїв. Патофізіологічна важливість хворобливої поведінки полягає в адаптації організму до змінених потреб хворого організму. В результаті, стомлюючі фізичні дії (як-то харчування і сексуальна поведінка) уникаються і температурні втрати обмежуються (наприклад, фізичним відпочинком). Водночас, вироблення теплоти підвищується, наприклад, через тремтіння. Ці зміни поведінки загалом повинні полегшувати процес видужання організму. Однак, цей стан повинен тривати лише до тих пір, коли він вже стає не потрібним для процесу видужання. Насправді, відомй ряд механізмів, які обмежують біологічну дію прозапальних цитокінів, як-то підвищений синтез глкжокортикоїдів, ІЛ-10 або αмеланоцит-стимуляційного гормону [R. Yirmiya, Current Opinion in Psychiatry 10, 470-476 (1997)]. Порушення цих регулюючих механізмів можуть сприяти продовженню імунологічних і неврональних процесів і можуть призвести до невірної реакції адаптації, яка проявляється у вигляді синдрому хронічної слабкості (синдром знемоги, синдром хронічної втоми, синдром хронічного знемоги) або синдрому післявірусної слабкості (синдром післявірусної втоми). Різноманітні хронічні хворобливі стани, викликані стресом, як-то синдром посттравматичного стресу, фіброміалгія або синдром множинної хімічної 82381 4 чутливості (множинна хімічна чутливість, синдром розвитку хвороби, алергія на електрику), мають дуже подібні симптоми, і багато пацієнтів задовольняють критеріям діагностики одного або більше з цих захворювань. Загальним для всіх них є те, що вони викликані станом стресу, після чого виникає більш довготривалий патологічний стан. Попередній стрес є очевидним чинником активованого клітинами «порочного кола». Стає все більш і більш очевидним те, що існують тісні взаємовідносини між нервовою системою, імунною системою і гормональною системою, і що всі ці стани викликані зниженим реагуванням імунної системи на протизапальні сигнали, які викликаним стресом [М. L. Pall (2001), Med. Hypotheses 57,139145; G. E. Miller et al. (2002), Health Psychol. 21, 531-541]. Внаслідок своїх частих і регулярних проявів симптоми хворобливої поведінки часто ігноруються лікарями. їх натомість вважають неприємними побічними ефектами поточного процесу хвороби, яких не можливо уникнути. Однак, з отриманих за останні роки відомостей ясно, що залежні від хвороби зміни поведінки і фізіологічні реакції, пов'язані з ними, (наприклад, жар) є складним патологічним станом самі по собі. Симптоми хворобливої поведінки можуть викликати тяжку психологічну напруженість у хворих і значно погіршувати якість життя. Зокрема, апатична поза, пов'язане з цим, може значно перешкоджати взаємодії пацієнта у терапевтичних заходах, як-то у випадку пухлинних захворювань, або загальному успіху лікування. Більше того, у випадках тривіальних захворювань, як-то грипозна інфекція, ступінь тяжкості симптомів змін поведінки, пов'язаних із захворюванням, часто не знаходиться в у належному співвідношенні з реальним фізіологічним призначенням цього захисного механізму. За останні роки роз'яснення молекулярного механізму хворобливої поведінки привело до нових можливих шляхів для терапевтичного втручання. Антидепресивні речовини виявились підходящими для лікування депресивної компоненти змін поведінки, пов'язаних із захворюванням. Однак, антидепресивні речовини проявляють свій терапевтичний ефект через декілька днів або тижнів і додатково часто викликають тяжкі побічні ефекти. Тому, для гострих або менш тяжких захворювань ці медикаменти не є підходящими або є лише обмежено підходящими. Крім того, антидепресивні речовини не впливають на нейровегетативні симптоми хворобливої поведінки, як-то фізична слабкість, виснаження або анорексія. Тому, існує крайня необхідність в ефективних способах лікування змін поведінки, пов'язаних із захворюванням,зякікоренів представників побічні Екстракти проявляють обмежені видів Пеларгонія P. sidoids і P. reniforme, які ростуть у ефекти. Південній Америці, широко застосовуються в африканській традиційній медицині для лікування діареї, шлунково-кишечних скарг, дисменореї і захворювань печінки. Однак, застосування проти захворювань дихальних шляхів, особливо, проти туберкульозу легень є переважним. Вже багато 5 років екстракт з коренів P. sidoids розповсюджується під торговою назвою Умкалоабо для лікування гострих та хронічних інфекцій оториноларингологічних регіонів, як-то ринофарингіт, тонзиліт, синусит і бронхіт. Клінічна ефективність цього екстракту спирається на антимікробну і іммуно-модулюючу дію. Існують підтвердження з експериментальних досліджень того, що екстракт з Pelargonium sidoids підвищує синтез ΦΗΠ-α, ΙΗΦ-β і оксиду нітрогену (NO) [H. Kolodziej et al., Phytomedicine 10 (Suppl. 4), 18-24 (2003)]. Зараз неочікувано виявлено, що екстракти з Пеларгоній позитивно впливають на зміни поведінки, викликані ЛПС, при проведенні експериментів на тваринах, незважаючи на стимуляційний вплив на синтез прозапальних цитокінів, і таким чином, можна застосовувати для профілактики і лікування змін поведінки, пов'язаних із захворюванням, («хворобливої поведінки») у людей і тварин. Прикладами змін поведінки, пов'язаних із захворюванням, є симптоми депресії, апатії, відчуття слабкості, втоми, анергії, анорексії, суспільної ізоляції, послабленості концентрації, розладів сну, тривоги, байдужості і гіпералгезії, які відбуваються у часовому взаємозв'язку з інфекційними захворюваннями, пораненнями, травмами, пухлинними захворюваннями, запальними реакціями або автоімунними захворюваннями. Крім того, екстракти є підходящими для профілактики і лікування хворобливої поведінки, яка пов'язана із терапевтичним застосуванням натуральних або рекомбінантних цитокінів, як-то інтерлейкіни, інтерферони і тому подібні, або із застосуванням цитостатичних речовин або інших руйнуючих клітини або тканини медикаментів і терапевтичних заходів. Більше того, екстракти з пеларгонії можна також застосовувати для профілактики і лікування синдрому хронічної або післявірусної астенії (хронічного або післявірусного синдрому втоми) і різноманітних хронічних патологічних станів, викликаних стресом, як-то синдром посттравматичного стресу, їх рослиннихі Екстракти з Пеларгоній або фіброміалгія частин можна отримувати відомими способами в множинна хімічна чутливість. різноманітних композиціях, застосовуючи розчинники, як-то вода, метанол, етанол, ацетон і тому подібні, а також їх суміші при температурах від кімнатної до 60°С, при перемішуванні від легкого до сильного, або шляхом фільтрації протягом 10 хвилин - 24 годин. Переважними екстракційними розчинниками для цього є суміші етанолу і води, особливо переважно у співвідношенні етанол/вода = 10/90-12/88 (масові частки). Для концентрації активних інгредієнтів, можливі наступні етапи концентрації, як-то розподілення рідина-рідина, застосовуючи, наприклад, 1-бутанол/воду або етилацетат/воду, адсорбція-десорбція за допомогою іонообмінників, LH20, НР20 та інших смол, або хроматографічне 82381 6 розділення за допомогою RP18, силікагелю і тому подібних. За бажанням, подальшу обробку для отримання сухих екстрактів проводять по суті відомими способами, за допомогою видалення розчиннику при підвищеній температурі і/або зниженому тиску, або за допомогою сублімаційної сушки. Екстракти за винаходом можна застосовувати, переважно перорально, у формі порошків, гранул, таблеток, драже (таблетки з оболонкою) або капсул, або як розчин, як-то безпосередньо отриманий за допомогою екстракції. Для приготування таблеток, екстракт змішують із підходящими фармацевтично прийнятними ад'ювантами, як-то лактоза, целюлоза, діоксид силіцію, кроскармелоза і стеарат магнію, і пресують в таблетки, які, як варіант, мають оболонку, наприклад, з гідроксиметилпропілцелюлози, поліетиленгліколю, пігменти (наприклад, діоксид титану, оксид феруму) і тальк. винаходом можуть також бути Екстракти за вміщені в капсули, як варіант, після додавання ад'ювантів, як-то стабілізатори, наповнювачі і тому подібні. Доза є такою, щоб застосовувати щодня 21000мг, переважно 10-200мг екстракту. Ефективність екстрактів з пеларгонії стосовно змін поведінки, пов'язаних із захворюванням, і/або синдромом хронічної або післявірусної астенії підтверджується експериментами, описаними нижче. Для експериментів застосовували сухий екстракт з корінців P. sidoids, який отримували за допомогою подвійної мацерації, застосовуючи в сім разів більше 11-процентного етанолу при 55°С, відповідно, (вихід: 11%). Екстракт застосовували до самців мишей NMRI (вага 20-25г) через шлунковий зонд у різних дозах у 0,2% суспензії агару (10мл/кг). Піддослідні тварини отримували лише суспензію агару. Після однієї години лікування тваринам уводили інтраперитонеально 400мкг/кг ліпополісахариду (ЛПС) (Е. соїі 0127:В8; Sigma, Deisenhofen) у 10мг/кг фізіологічного розчину (0,9% NaCI). Після наступних двох годин тварин перемістили в світле поле темно-світлої коробки, і рухливість, а також дослідницьку поведінку спостерігали протягом 3 хвилин. Як нічні тварини, миші віддають перевагу залишатися в темному місці. Тому триваліше перебування у світлій області темно-світлої коробки і зниження частоти зміни між двома зонами можна оцінювати як підтвердження зниженої дослідницької поведінки, анергії і зменшеного інтересу. Результати експериментів наведені у наступній таблиці. Стає очевидно, що тварини, яких обробляли ЛПС, залишались значно довше у світлій зоні порівняно з контрольними тваринами (NaCI) і змінювали положення між двома областями рідше. Ця дія нейтралізується попереднім лікуванням екстрактом з пеларгонії залежним від дози чином. 7 Комп’ютерна верстка В. Клюкін 82381 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601