Кристалічна форма 8-ціано-1-циклопропіл-7-(1s,6s-2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти

Тригідрат прадофлоксацину O Даний винахід стосується тригідрату прадофлоксацину, способу його одержання, а також антибактеріального засобу, що його містить. 8-ціано-І-циклопропіл-7-(1S,6S-2,8-діазабіцикло[4.3.0]нонан-8-іл)-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3хінолінкарбонову кислоту формули (І) надалі називають її MHH (міжнародна непатентована назва) як прадофлоксацин. маміду та ацетонітрилу в присутності допоміжної основи. Після додавання води прадофлоксацин екстрагують дихлорметаном з води та виділяють після видалення екстрагента. При цьому одержують порошок, який не має визначеної кристалічної модифікації. Однак важлива умова для одержання лікарських засобів полягає в тому, щоб для активної речовини, яка може існувати в різних модифікаціях кристалу, однозначно було вказано, в якій модифікації кристалу її застосовують для одержання засобу. Частково аморфний порошок, одержаний зазначеним вище способом, є також гігроскопічним. Аморфні тверді речовини, і тим більше гігроскопічні тверді речовини, мають погані фармакопейні властивості, оскільки вони мають, наприклад, незначну насипну щільність та невигідні реологічні властивості. Крім того, для одержання гігроскопічних твердих речовин необхідні спеціальні прийоми роботи та установки з метою одержання відтворюваних результатів, наприклад, щодо вмісту актив F H H N COOH N N x 3 H 2O CN . Прадофлоксацин є відомим з [WO 97/31001]. Його одержують взаємодією 7-хлор-8-ціано-1циклопропіл-6-фтор-1,4-дигідро-4-оксо-3-хінолінкарбонової кислоти та (1S,6S)-2,8діазабіцикло[4.3.0]нонану у суміші із диметилфор (11) UA (19) (І) 84329 (13) C2 H 3 84329 ної речовини або стабільності в одержуваних твердих композиціях. Визначені кристалічні форми прадофлоксацину є відомими: модифікація A [WO 00/31075], модифікація В [WO 00/31076], модифікація C [WO 00/52009] та модифікація D [WO 00/52010], а також семігідрохлорид [WO 00/31077]. Активні речовини для одержання лікарських засобів повинні існувати у формах, які є стабільними навіть у несприятливих умовах зберігання, таких як, наприклад, підвищена температура та вологість повітря. Зміни, наприклад, кристалічної структури є небажаними, оскільки разом з ними дуже часто відбуваються також зміни важливих властивостей таких як, наприклад, розчинність у воді. Тому намагаються одержати термодинамічно стабільні кристалічні форми активної речовини. Таким чином в основу даного винаходу покладена задача одержати термодинамічно стабільну визначену кристалічну форму прадофлоксацину, яка завдяки своїм властивостям є придатною для фармакопейних композицій. Несподівано нещодавно одержали термодинамічно дуже стабільний до цього часу невідомий тригідрат прадофлоксацину. Тому об'єктом даного винаходу є тригідрат прадофлоксацину, який може бути представлений такою формулою (II): (ІІ) Тригідрат прадофлоксацину має рентгенограму на порошку із вказаними в таблиці 1 положеннями сигналів (відбиттями) (2 тета) високої та середньої інтенсивності (відносна інтенсивність >30%). Таблиця 1 Положення сигналів середньої та високої інтенсивності (ІВІ ДН>30%) тригідрату прадофлоксацину: 2 q (тета) 10,6230 14,1386 18,4032 20,9422 22,5604 22,8420 24,5165 25,8426 26,4972 26,8759 27,1231 Рентгенограма на порошку тригідрату прадофлоксацину відображена на фіг.1. Крім того, тригідрат прадофлоксацину можна охарактеризувати на основі рентгеноструктурного 4 аналізу монокристалу. Характерними параметрами є: система кристалів моноклинна просторова група Р21 розміри елементарних клітин а= 12,4790(18) Å a=90°, b=12,1275(18) Å, b=111,009(6)°, c=15,010(2) Å, g=90°. об'єм 2120,6(5) А3 Структура кристалічної решітки зображена на Фіг.2. Тригідрат прадофлоксацину може бути одержаний такими способами: Розчин прадофлоксацину в полярному апротонному розчиннику нагрівають до температури 50°С або більше, після чого додають воду, в результаті чого одержують затравні кристали тригідрату прадофлоксацину. Розчин у полярному апротонному розчиннику подають переважно у принаймні такий же об'єм води, особливо переважно у 2- - 4-кратний об'єм. Вигідним може бути подальше нагрівання одержаної суміші до температури від 50°C до точки кипіння. Застосовуваний полярний апротонний розчинник повинен у достатніх кількостях змішуватися з водою. Переважними прикладами є диметилформамід (ДМФ), ацетонітрил, пропіонітрил та зокрема N-метилпіролідон (N-МП). Крім того можуть бути застосовані також суміші цих розчинників. Альтернативно прадофлоксацин можна нагрівати разом із незначною кількістю тригідрату прадофлоксацину в воді, а саме переважно до температури від 50 до 100°C. Крім того, тригідрат прадофлоксацину може бути одержаний також переосадженням у вигляді солі, причому доцільно при нейтралізації додавати затравні кристали тригідрату прадофлоксацину. Переважно прадофлоксацин при переосадженні розчиняють у придатній кислоті в присутності води. Після цього розчин нейтралізують основою до значення рН 7 та додають затравні кристали. При здійсненні всіх способів тригідрат прадофлоксацину - в разі необхідності, після охолодження (наприклад, до кімнатної температури) - як тверда речовина випадає в осад. Затравні кристали, в разі необхідності, одержують шляхом тривалого зберігання проби прадофлоксацину модифікації В при вологості повітря щонайменше 97%, як правило, при кімнатній температурі. Тригідрат прадофлоксацину несподівано є стабільним та навіть при тривалому зберіганні не перетворюється на інші кристалічні форми. Тригідрат прадофлоксацину не виявляє тенденції до поглинання води з повітря. Крім того, він може бути очи щений шляхом кристалізації простим способом. Тому він є особливо придатним для одержання композицій лікарських засобів, зокрема таких, які містять активну речовину у твердій формі. Завдяки своїй стабільності він забезпечує бажану стабільність при тривалому зберіганні цих композицій. Таким чином на основі тригідрату прадофлоксацину можуть бути одержані стабільні композиції прадофлоксацину. 5 84329 Тригідрат прадофлоксацину проявляє особливо високу активність проти патогенних бактерій із області медицини або ветеринарії. Дія тригідрату прадофлоксацину та його широка сфера застосування відповідають дії та сфері застосування прадофлоксацину. Рентгенівську порошкову дифрактограму для характеристики тригідрату прадофлоксацину одержують за допомогою трансмісійного дифрактометра STADI-P (СиКа-випромінювання) з чутливим детектором (PSD2) фірми Stoe. Рентгеноструктурний аналіз монокристалів здійснюють дифрактометром Р4 фірми Siemens, оснащеним SMART-CCD-1000 поверхневим детектором, обертальним анодом (MACScience Co.) з МоК-випромінюванням, графітовим монохроматором та низькотемпературним пристроєм LT2 (T=120°C) фірми Siemens. Наведені нижче приклади пояснюють винахід, не обмежуючи обсяг його охорони. Використані у прикладах умови є особливо переважними. Приклади Приклад А Перекристалізація із суміші N-МП/вода А.1 120г прадофлоксацину в 960мл ІМметилпіролідону (N-МП), що не містить пероксиду, нагрівають до 75°С. Цей розчин через складчастий фільтр виливають у 2880мл води, затравленої тригідратом прадофлоксацину. Суміш без перемішування залишають охолоджуватися до кімнатної температури та на один день залишають при кімнатній температурі. Тверду речовину відсмоктують, двічі промивають по 100мл води та сушать на повітрі. Вихід: 115,73г, 84,9% від. теор. 6 А.2 20г прадофлоксацину 90мл N-МП, що не містить пероксиду, нагрівають до 75°C. Потім додають 270мл води та знову нагрівають до 100°C. Одержаний розчин тримають при такій температурі ще протягом 15 хвилин, після чого трохи охолоджують та затравлюють тригідратом прадофлоксацину. Суміш залишають на ніч для кристалізації. Тверду речовину відсмоктують, двічі промивають незначною кількістю води та сушать на повітрі. Вихід: 20,44г, 89,9% від. теор. В усі х випадках відповідно до рентгенівського поглинання порошку одержують тригідрат прадофлоксацину. Приклад В Нагрівання в чистій воді 5 г прадофлоксацину та 100мг тригідрату прадофлоксацину додають у зазначену кількість води та протягом 3 годин нагрівають до зазначеної температури. Таблиця 2 Фазове перетворення при нагріванні у воді Експеримент Вихід В.1 В.2 В.З 91% 93% 92% Кількість води 25 мл 50 мл 100мл Умови 85 °С 85°C 85°С В усі х випадках відповідно до рентгенівського поглинання порошку одержують тригідрат прадофлоксацину Приклад С Переосадження у вигляді солі Таблиця 3 Переосадження прадофлоксацину Експеримент Кислота Кількість (ммоль) Вихід % С.1 сірчана кислота 6 93,5 С.2 С.3 оцтова кислота мурашина кислота 6 6 92 81,7 С.4 сірчана кислота 3 94,2 С.5 оцтова кислота 6 89,8 Зазначену кількість кислоти розчиняють в 12мл води, додають 2,4г (6ммоль) прадофлоксацину, перемішують протягом 15 хвилин та після цього нейтралізують концентрованим розчином аміаку до значення рН 7,0. Як тільки розчин мутніє, додають затравні кристали тригідрату прадофлок Примітка Осад у кислому середовищі Осад у кислому середовищі осаджують при 60°С та протягом 2 годин підтримують постійну температуру сацину. Суміш перемішують протягом ночі перемішують при кімнатній температурі, потім відсмоктують та сушать на повітрі. В усі х випадках відповідно до рентгенівського поглинання порошку одержують тригідрат прадофлоксацину. 7 Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 84329 8 Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601