Аніліди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють діуретичну активність

Аніліди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3карбонової кислоти загальної формули: Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується біологічно активних речовин, зокрема, похідних хінолін-3-карбонової кислоти, а саме анілідів 4-метил-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють діуретичну активність. Сечогінні препарати знайшли широке застосування в медичній практиці для лікування різноманітних патологічних станів, які супроводжуються затримкою рідини в організмі людини: при периферійних набряках, хронічній недостатності кровообігу, гіпертонії, глаукомі та інших захворюваннях. Останнім часом увагу лікарів привертає використання діуретиків в такій, поки що незвичній для них області, як лікування ниркової недостатності, отруєнь водорозчинними речовинами, нецукрового діабету, синдрому бронхіальної обструкції, муковісцидозу, онкологічних захворювань та інших хвороб. Разом з тим, не зважаючи на те, що кількість показань до застосування сечогінних препаратів в клінічній практиці неупинно зростає, на світовому ринку за останні 30 років не з'явилось жодного нового класу діуретиків і їх номенклатура залишається досить обмеженою. Аналогом заявлених сполук за дією є широко відомий в медицині діуретик гіпотіазид (гідрохлортіазид) [1]. Разом з певною терапевтичною дією цей препарат виявляє ряд характерних побічних ефектів, які суттєво обмежують його практичне застосування. Основний з них це досить висока токсичність, за рахунок якої у людей часто виникають запаморочення, слабкість, головні болі та інші негативні стани. Завданням даного винаходу є одержання анілідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти з високою діуретичною активністю та низькою токсичністю. Завдання винаходу вирішується шля хом одержання анілідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолінЗ-карбонової кислоти загальної формули І: CH3 O N H N H R O CH3 O N H N H R O , (I) (19) UA (11) 85952 (13) C2 , (I) де R = Н або 2,3-(СН3)2, або 2-ОСН3, або 4-ОСН3, або 3-СF3, які виявляють діуретичну активність. 3 85952 де R = Н (Іа); 2,3-(СН3)2 (1б); 2-ОСН3 (Iв); 4ОСН3 (Іг) або 3-СF3 (Ід), які виявляють діуретичну активність. 4 У відповідності з винаходом заявлено 5 індивідуальних хімічних сполук, представлених у таблиці 1. Таблиця 1 Варіанти заявлених сполук Варіант 1а 1б 1в 1г 1д R Н 2,3-(СН3)2 2-ОСН3 4-ОСН3 3-СF3 Заявлена сполука Анілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 2,3-Диметиланілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 2-Метоксіанілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 4-Метоксіанілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти 3-Трифторметиланілід 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Заявлені сполуки синтезують взаємодією 4метил-2-оксо-1,2-дигідро-хінолін-3-карбонової кислоти з N,N'-карбонілдіімідазолом та наступною обробкою утвореного імідазоліду відповідними анілінами, які забезпечують одержання заявлених структур Іа-Ід, при кип'ятінні зі зворотнім холодильником з подальшим відокремленням утвореного осаду. Фізико-хімічні та спектральні характеристики заявлених сполук наведені в таблицях 2 і 3. Винахід ілюструються наведеними нижче прикладами. Приклад 1. Одержання аніліду 4-метил-2-оксо1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1а). До розчину 2,03г (0,01 моль) 4-метил-2-оксо-1,2дигідрохінолін-3 -карбонової кислоти в 10мл безводного ДМФА додають 1.78г (0.011 моль) N,N'карбонілдіімідазолу і захищаючи від вологи повітря СаСІ2-трубкою витримують при температурі 90°С до припинення виділення CO2 - біля 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 0,93г (0,01 моль) аніліну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 8 годин. Охолоджують, розбавляють холодною водою і підкислюють розведеною НСl (1:1) до рН 4-5. Осад аніліду Іа відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 2. Одержання 2,3-диметиланіліду 4метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1б). До розчину 2,03г (0,01 моль) 4-метил-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 10мл безводного ДМФА додають 1.78г (0.011 моль) N,N'-карбонілдіімідазолу і захищаючи від вологи повітря СаСІ2-трубкою витримують при температурі 90°С до припинення виділення СО2 біля 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 1,21г (0,01 моль) 2,3-диметиланіліну і кип'я тять зі зворотнім холодильником 8 годин. Охолоджують, розбавляють холодною водою і підкислюють розведеною НС1 (1:1) до рН 4-5. Осад 2,3-диметиланіліду 16 відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 3. Одержання 2-метоксіаніліду 4метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кис лоти (1в). До розчину 2,03г (0,01 моль) 4-метил-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 10мл безводного ДМФА додають 1.78г (0.011 моль) N,N-карбонілдіімідазолу і захищаючи від вологи повітря CaCl2-трубкою витримують при температурі 90°С до припинення виділення СO2 біля 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 1,23г (0,01 моль) орто-анізидину і кип'ятять зі зворотнім холодильником 8 годин. Охолоджують, розбавляють холодною водою і підкислюють розведеною НС1 (1:1) до рН 4-5. Осад 2метоксіаніліду їв відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 4. Одержання 4-метоксіаніліду 4метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1г). До розчину 2,03г (0,01 моль) 4-метил-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 10мл безводного ДМФА додають 1.78г (0.011 моль) N,N'-карбонілдіімідазолу і захищаючи від вологи повітря СаСІ2 - трубкою витримують при температурі 90°С до припинення виділення СO2 біля 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 1,23г (0,01 моль) пара-анізидину і кип'ятять зі зворотнім холодильником 8 годин. Охолоджують, розбавляють холодною водою і підкислюють розведеною НС1 (1:1) до рН 4-5. Осад 4метоксіаніліду 1г відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Кристалізують з ДМФА. Приклад 5. Одержання 3-трифторметиланіліду 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти (1д). До розчину 2,03г (0,01 моль) 4метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти в 10мл безводного ДМФА додають 1.78г (0.011 моль) N,N'-карбонілдіімідазолу і захищаючи від вологи повітря СаСІ2 - трубкою витримують при температурі 90°С до припинення виділення СO2 біля 2 годин. Після цього до реакційної суміші додають 1,61г (0,01 моль) мета-трифторметиланіліну і кип'ятять зі зворотнім холодильником 8 годин. Охолоджують, розбавляють холодною водою і підкислюють розведеною НС1 (1:1) до рН 4-5. Осад 3-трифторметиланіліду Ід відфільтровують, промивають холодною водою, сушать. Кристалізують з ДМФА. 5 85952 6 Таблиця 2 Фізико-хімічні характеристики заявлених варіантів анілідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Сполука 1а 1б 1в 1г 1д Емпірична формула C17H14N2 O2 C19H18N2 O2 C18H16N2 O2 C18H16N2 O2 C18H13N2 O2 Т.пл, °С 280-282 299-301 228-230 264-266 277-279 Вирахувано, % С Н N 73,37 5,07 10,07 74,49 5,92 9,14 70,12 5,23 9,09 70,12 5,23 9,09 62,43 3,78 8,09 С 73,46 74,57 70,20 70,18 62,35 Знайдено, % Н 5,13 5,84 5,31 5,27 3,70 N 10,15 9,06 9,16 9,13 8,02 Вихід, % 82 72 70 85 78 Таблиця 3 Спектри ЯМР 1H варіантів заявлених сполук* Сполука 1а 1б 1в 1г 1д NH (1Н, с) NH-Ar (1H, с) 11.96 10.38 11.91 9.88 11.96 9.99 11.94 10.22 12.04 10.76 Хімічні зсуви, d, м. д. (J, Н аром., м 4-СНз (ЗН, с) 7.85-7.04 (9Н) 2.42 7.86-7.03 (7Н) 2.44 8.21-6.93 (8Н) 2.52 7.84-6.87 (8Н) 2.41 8.22-7.18 (8Н) 2.43 Гц) Інші функціональні групи 2.26 (3Н, с,СН 3); 2.17 (3Н, с, СН3) 3.79 (3Н, с, 2'-ОСН3) 3.71(3Н,с,4'-ОСН3) * Спектри ЯМР 1H варіантів заявлених сполук зареєстровані на приладі Varian Mercury-VX-200 (200МГц) в розчині ДМСО-d6, вн утрішній стандарт ТМС. Приклад 6. Токсичність анілідів 4-метил-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти Іа-д визначали на інтактних білих мишах вагою 18-22г по 6 тварин в серії з кожною дозою. Досліджувані речовини вводили у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80, перорально (при високих дозах за 2-3 прийоми з інтервалом 10 хвилин). Кількість тварин, що вижили, реєстрували кожні 24 години протягом 14 діб. Середньосмертельні дози (LD50) розраховували за методом Cr. Karber [2]. Наведені в табл. 4 дані свідчать про те, що всі заявлені речовини за класифікацією К.К. Сидорова [3] є практично нетоксичними, тоді як гіпотіазид значно поступається їм за цим показником, оскільки за даними літератури [4] його середньосмертельна доза для мишей перорально складає всього лише 1175мг/кг. Приклад 7. Діуретична активність заявлених анілідів 4-метил-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбо нової кислоти (Іа-д) вивчалась на білих щура х вагою 180-200г за відомою методикою [2] паралельно та в порівнянні з гіпотіазидом. Всі піддослідні тварини отримували через шлунковий зонд водне навантаження з розрахунку 50мл/кг. Контрольна група тварин отримували тільки аналогічну кількість води з твіном-80. Досліджувані сполуки Іа-е вводили перорально в дозі 40мг/кг (ефективна доза гіпотіазиду) у вигляді тонкої водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Після цього піддослідні тварини поміщались в "обмінні клітки". Показником інтенсивності сечовиділення служила кількість сечі, виділена тваринами за 5 годин. Дані експерименту, представлені в таблиці 4, дозволяють зробити висновок, що заявлені сполуки за ступенем діуретичної дії суттєво перевищують препарат порівняння гіпотіазид. Таблиця 4 Токсичність та діуретична активність заявлених сполук в порівнянні з гіпотіазидом Сполука 1а 1б 1в 1г 1д Гіпотіазид Контроль LD50, мг/кг 5250 5200 5230 5310 5020 1175 Діурез за 5 годин,мл 8,3 ± 0,35 8,7 ± 0,26 8,9 ± 0,31 9,1 ± 0,28 8,1 ± 0,24 7,2 ± 0,20 4,6 ± 0,33 Діуретична активність, % 180 189 195 198 176 157 100 7 85952 Таким чином, заявлено аніліди 4-метил-2оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти, які виявляють діуретичну активність. Всі заявлені сполуки є практично нетоксичними та суттєво перевищують за діуретичною активністю препарат порівняння гіпотіазид. Всі сполуки одержуються з доступних реагентів та за простими методиками, які можуть бути здійснені в умовах хімікофармацевтичних підприємств або лабораторій з використанням стандартного обладнання. Заявлені сполуки можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні засобів діуретичної дії у різних лікарських формах. Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 8 Джерела інформації: 1. М.Д. Ма шковский / Лекарственные средства. - М.: 000 Новая Волна: издатель С.Б. Дивов, 2002. - Том 1. - С. 476. 2. Л.Н. Сернов, В.В Гацура / Элементы экспериментальной фармакологии. - М.: Медицина, 2000. - С. 117. 3. К.К Сидоров / О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения // Токсикология новых промышленных химическких веществ. - М.: Медицина, 1973. - Вып. 13. - С.50. 4. A. Kleemann, J. Engel / Pharmaceutical substances. Synthesis, patents, applications. Multimedia Viewer, Version 2.00, Georg Thime Verlag, Stuttgart, 2001. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601