Пробіотичний лікарський засіб для корекції дисбіотичних розладів

1. Пробіотичний лікарський засіб, який відрізняється тим, що виконаний у формі таблетки з вмістом біфідобактерій Bifidobacterium bifidum у кількості 2,5х107 мікроорганізмів на 1 таблетку, причому таблетки вкриті кишковорозчинною обо 3 бувається масова загибель клітин, особливо у шлунку і тонкій кишці. Таким чином, стає очевидною основна причина різкого зниження пробіотичної активності препарату in vivo, незважаючи на позитивні результати, одержувані in vitro. "Біфідумбактерин плюс" містить у кожній капсулі бактерії Bifidobacterium bifidum 5x107КУО/г і лактулози 13%. Властивості "Біфідумбактерина плюс" обумовлені синергічною взаємодією його компонентів - біфідобактерій (пробіотика) і лактулози (пребіотика). Рекомендується як джерело лактулози і нормофлори (біфідобактерії) для нормалізації мікрофлори кишечника і функції травлення при дисбіозах [Листок вкладиш Реєстраційний №05.03.02-04/25101 від 19.06.2003]. Недоліками зазначеного засобу можна вважати індивідуальну непереносність лактулози. Відомий також засіб "Бебінорм", кожна капсула якого містить бактерії Bifidobacterium bifidum 5х107КУО/г, полігалактуронової кислоти 120мг та лактулози 30мг. "Бебінорм" - спеціалізований для застосування у дітей багатокомпонентний засіб для нормалізації мікрофлори кишечника. Рекомендовано при дисбіозах, гострих кишкових інфекціях, харчових токсикоінфекціях, хронічних запорах, алергічних захворюваннях, в перед і післяопераційному періодах з метою корегування мікробіоценозу кишечника, при захворюваннях кишечника, печінки, підшлункової залози, при терапії антибіотиками, гормонами, нестероідними аналгетиками. Також рекомендується для профілактики дисбіозу у дітей, які часто хворіють на ГРВІ [Листок вкладиш Реєстраційний №5.10/46202 від 23.12.2002]. "Бебінорм" не рекомендований дітям, які не переносять молочні продукти. Відомий також засіб "Біфацил", який являє собою суху біомасу живих ліофілізованих лакто- і біфідобактерій у капсулах. Містить не менш 2x107КУО/г (сумарна кількість) живих ліофілізованих бактерій Bifidobacterium adolescentis і Lactobacillus acidophilus. "Біфацил" забезпечує збільшення кількості біфідо-лактобактерій і перевагу облігатної флори в мікробіоценозі кишечника, нормалізуючи тим самим діяльність травного тракту, поліпшуючи обмінні процеси, перешкоджаючи формуванню хронічних форм захворювань кишечника [Листок вкладиш ТУ У 15.5-31517652.0022001]. З 24 видів біфідобактерій у складі бактеріотерапевтичних препаратів переважно використовують тільки два види: В. bifidum і В. longum, оскільки в даній групі біфідобактерій частіше зустрічаються активні штами, що простіше ізолювати і культивувати в штучних умовах. Проте вид В. adolescentis, що входить до складу "Біфацила", жодного разу не виявлявся у дітей грудного і раннього віку і виділявся тільки в 20% дорослих людей. Спільним недоліком всіх наведених засобів є відсутність захисної кишковорозчинної оболонки, що призводить до загибелі значної кількості біфідобактерій у агресивному середовищі шлунка і зниженню пробіотичної активності засобу. В якості прототипу заявленого засобу вибраний лікарський препарат "Біфі-форм". Це комбінований препарат, який містить два види натураль 88482 4 них бактерій Bifidobacterium longum (не менш 107) та Enterococcus faecium (не менш 107), що характерні для нормального кишкового біоценозу. Поживне середовище для даних бактерій - глюкоза безводна, лактулоза, дріжджовий екстракт, камедь. Бактерії, що входять до складу препарату, створюють бар'єр для патогенних бактерій шляхом синтезу антибактеріальних субстанцій та вироблення молочної та оцтової кислоти. Як природні конкуренти за місце у мікробіоценозі вони витискують патогенні бактерії, м'яко та ефективно відновлюючи нормальний баланс мікроорганізмів у кишечнику. Препарат призначають при дисбіозі, гострій та хронічній діареї, диспепсії, метеоризмі. Препарат випускають у капсулах, вкритих кишково-розчинною оболонкою [Компендиум. Лекарственные препараты, 1999/2000, под. ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова, - Морион, Киев, 1999, Л103]. Проте, "Біфі-форм" не рекомендований людям, які не переносять молочні продукта, тому що у складі даного лікарського препарату міститься лактулоза. Завданням винаходу є створення нового пробіотичного лікарського засобу з вмістом біфідобактерій, представленого у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою, який має високу біотерапевтичну активність за рахунок розчинності у певному відділі кишечника, минуючи агресивне середовище шлунка. Заявлений засіб відрізняється збереженням життєздатності біфідобактерій у процесі зберігання, зручністю у використанні, являє собою пробіотик, що не містить лактозу, позитивно впливає на здоров'я людини, поліпшуючи виживання у кишечнику біфідобактерій, містить Bifidobacterium bifidum - найбільш типовий представник біфідобактерій. Мікроорганізми, які входять до складу засобу, найбільш відповідають представникам мікробіоценозу кишечника мешканців України. Заявлений засіб виконаний у формі таблетки з вмістом біфідобактерій у кількості 2,5x107 мікроорганізмів на 1 таблетку, причому таблетки вкриті кишковорозчинною оболонкою. У відповідності з винаходом допоміжні формоутворюючі речовини вибрані з переліку: натрію кроскармелоза, крохмаль кукурудзяний, МКЦ, аеросил, тальк, магнію стеарат або інші фармацевтично прийнятні речовини аналогічного призначення. Заявлений пробіотичний лікарський засіб містить компоненти наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 60,0-70,0 натрію кроскармелоза 8,0-12,0 крохмаль кукурудзяний 10,0-13,0 МКЦ 1,0-5,0 аеросил 3,0-9,0 тальк 1,0-3,0 магнію стеарат не більше 1,0 Заявлений засіб виконаний у формі таблеток, які займають лідуюче положення у всьому обсязі готових лікарських засобів. Таблетована форма біфідумбактерину зручна у використанні та має багато переваг у порівнянні з іншими лікарськими формами, зокрема, таблетки містять строго визна 5 чену оптимальну кількість бактерій. Заявлений засіб вкритий кишковорозчинною оболонкою. Кишково-розчинні покриття сприяють локалізації лікарської речовини у концентрованому вигляді безпосередньо у потрібному відділі кишечника, усувають диспептичні явища, запобігають розпаду діючої речовини таблетки від впливу кислого середовища шлунка. Вибір допоміжних речовин заявленого засобу обумовлений вимогами до технологічних та фармакологічних властивостей його лікарської форми - таблетки. Допоміжні речовини, які використовуються у складі заявленого засобу, повинні бути хімічно індиферентними, не повинні пригнічувати ріст біфідобактерій, не повинні негативно впливати на організм хворого, на якість таблеток при їх приготуванні, транспортуванні і збереженні. В якості розпушуючої речовини використовували комбінацію натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного. Кількість натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного була обрана на підставі експериментальних досліджень. Виготовлення лікарської форми зі збільшенною кількістю крохмалю кукурудзяного понад 13 мас.% обумовлює зменшення кількості натрію кроскармелози, внаслідок чого спостерігається більш довге розчинення таблеток, ніж це передбачено Державною Фармакопеєю України. Збільшення кількості натрію кроскармелози за рахунок зменшення кількості крохмалю кукурудзяного є економічно недоцільним, бо призводить до одержання таблеток з більш високою собівартістю при аналогічних показниках якості. Отже, позамежні кількості натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного у лікарській формі таблетки не дозволяють одержати лікарський засіб, що відповідає вимогам, пред'явленим до лікарської форми "Таблетки". В якості зв'язуючої речовини використовували мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). Кількість МКЦ для виготовлення таблеток необхідної міцності визначена у межах 1-5 мас.%. Таблетки, отримані з надлишковою кількістю МКЦ (понад 5 мас.%), мають високу міцність і не відповідають вимогам, пред'явленим до даної лікарської форми по тесту "Розпадання". Зменшення кількості МКЦ не призводить до одержання таблеток необхідної міцності. В якості ковзкої речовини та речовини з вологосорбційними властивостями використовували аеросил. Кількість аеросилу визначена в межах 39 мас.%. Зниження кількості введеного до складу лікарського засобу аеросилу нижче 3 мас.% недоцільно, оскільки субстанція біфідумбактерину дуже гігроскопічна і таблетка-ядро поглинає вологу, що не дозволяє одержати якісні таблетки-ядра та нанести на них кишковорозчинне покриття. Підвищення кількості аеросилу не призводить до поліпшення ефекту, оскільки 3 мас.% аеросилу забезпечують одержання таблеток необхідної якості. Щоб зменшити прилипання таблеткової маси до прес-інструменту та знизити силу виштовхування таблеток із матриць використовували комбінацію змащувальних речовин - тальку з магнію стеаратом. У ході експериментальних досліджень 88482 6 доведено, що оптимальною є комбінація з вмістом 2 мас.% тальку та 1 мас.% магнію стеарату. При зменшенні кількості тальку та магнію стеарату відбувається затирання бічної поверхні таблеток, що не дозволяє одержати лікарський засіб, який відповідає вимогам, пред'явленим до даної лікарської форми "Таблетки" по зовнішньому вигляду. Підвищення концентрації тальку до 3 мас.% не призводить до поліпшення ефекту. Заявлений засіб одержують наступним чином. Просіяні та відважені у необхідній кількості компоненти змішують та піддають прямому пресуванню на таблеткових машинах. Одержані таблетки-ядра вкривають кишковорозчинною оболонкою у дражирувальному котлі шляхом розпилювання суспензії плівкоутворювача крізь пневматичну форсунку. В якості кишковорозчинної оболонки може бути використана суспензія плівкоутворювача під торговою назвою ACRYL-EZE. Винахід ілюструється прикладом. Приклад. Для одержання 1000 таблеток брали: 200,0г біфідумбактерину, 30,0г натрію кроскармелози, 37,0г крохмалю кукурудзяного, 15,0г МКЦ, 9,0г аеросилу, 6,0г тальку та 3,0г магнію стеарату. Усі допоміжні речовини попередньо просіювали для очищення від механічних домішок та великих фракцій. Натрію кроскармелозу, крохмаль кукурудзяний та МКЦ просіювали крізь сито з розміром отворів (0,329±0,032)мм; аеросил, тальк та магнію стеарат - крізь сито з розміром отворів (0,2±0,03)мм. Флакони Біфідумбактерину (виробництва 3AT "Підприємство з виробництва імунологічних та лікарських препаратів "Біолік", м. Харків) відкривали безпосередньо перед роботою та відразу просіювали крізь сито з розміром отворів 0,5мм. Змішували 30,0г натрію кроскармелози, 37,0г крохмалю кукурудзяного та 15,0г МКЦ. До суміші у 2 прийоми додавали 200,0г біфідумбактерину. Усі компоненти перемішували протягом (10±2)хв. До одержаної маси додавали попередньо приготовану опудрюючу суміш, що складається із 9,0г аеросилу, 6,0г тальку та 3,0г магнію стеарату, і ретельно перемішували. Для більш рівномірного розподілу компонентів у масі для таблетування одержану суміш додатково пропускали крізь сито з розміром отворів 0,5мм та переносили у герметичну ємність. Таблетували приготовану суміш прямим пресуванням на таблеткових машинах. Одержані таблетки-ядра переносили у герметичну ємність. Одержали 1000 таблеток-ядер наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 66,67 натрію кроскармелоза 10,0 крохмаль кукурудзяний 12,33 МКЦ 5,0 аеросил 3,0 тальк 2,0 магнію стеарат 1,0 Нанесення кишковорозчинного покриття на таблетки-ядра проводили у дражирувальному котлі шляхом розпилювання суспензії плівкоутворювача фірми Colorcon під торговою назвою ACRYL 7 88482 EZE крізь пневматичну форсунку. Для приготування 100г плівкоутворюючої системи на основі ACRYL-EZE брали 14,0г сухого порошку, поступово заливали його 86,0мл теплої води та розчиняли протягом 30хв. Заявлений засіб містить живі клітини біфідобактерій, тому його потрібно зберігати у холодильнику при температурі не вище +8°C не більше 12 місяців з дати виготовлення. Таким чином, заявлено новий лікарський засіб для корекції дисбіотичних розладів, нормалізації мікрофлори кишечника після лікування антибактеріальними засобами, лікування діареї у дітей та дорослих, розладів травлення елементарного походження, метеоризму. Заявлений пробіотик зруч Комп’ютерна верстка А. Крулевський 8 ний у використанні, має високу біотерапевтичну активність за рахунок локалізації у необхідному відділі кишечника, минуючи агресивне середовище шлунка, збереження життєздатності біфідобактерій у процесі зберігання, містить біфідобактерії, які відповідають представникам мікробіоценозу кишечника мешканців України. Дорослим та дітям старше 12 років рекомендовано вживати по 2 таблетки три рази на добу. Дітям до 5 років - по 1 таблетці два-три рази на добу, дітям від 5 до 12 років - по 1-2 таблетки три рази на добу. Не слід запивати лікарський засіб гарячими напоями. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601