Синбіотичний лікарський засіб для корекції дисбіотичних розладів

1. Синбіотичний лікарський засіб для корекції дисбіотичних розладів, що містить біфідобактерії та формоутворюючі допоміжні речовини, який відрізняється тим, що додатково містить стимулятор росту бі фідобактерій. 2. Лікарський засіб за п.1, який відрізняється тим, що виконаний у формі таблетки з вмістом біфідобактерій Bifidobacterium bifidum у кількості 2,5х107 мікроорганізмів на 1 таблетку, причому таблетки вкриті кишковорозчинною оболонкою. 3. Лікарський засіб за пп.1, 2, який відрізняється тим, що вміст стимулятора росту біфідобактерій у таблетці складає 2,5-5,0 мас. %. 4. Лікарський засіб за пп.1-3, який відрізняється тим, що як стимулятор росту біфідобактерій використовують інулін або мультисорб. 5. Лікарський засіб за пп.1-4, який відрізняється тим, що допоміжні формоутворюючі речовини вибрані з переліку: натрію кроскармелоза, крохмаль кукурудзяний, МКЦ, аеросил, тальк, магнію стеарат або інші фармацевтично прийнятні речовини аналогічного призначення. 6. Лікарський засіб за пп.1-5, який відрізняється тим, що містить компоненти мас.%: біфідумбактерин інулін натрію кроскармелоза крохмаль кукурудзяний МКЦ аеросил тальк магнію стеарат 7. Лікарський засіб за пп.1-5, тим, що містить компоненти мас.%: біфідумбактерин інулін натрію кроскармелоза крохмаль кукурудзяний аеросил тальк магнію стеарат 8. Лікарський засіб за пп.1-5, тим, що містить компоненти мас.%: біфідумбактерин мультисорб натрію кроскармелоза крохмаль кукурудзяний аеросил тальк магнію стеарат наступного складу, Корисна модель належить до галузі фармації та медицини, зокрема, до синбіотичних препаратів для біотерапевтичних цілей, і може бути використана для нормалізації мікрофлори шлунковокишкового тракту, інгібування розвитку патогенних бактерій, лікування та профілактики дисбіозу кишечника різної етіології (під час лікування антибіотиками, сульфаніламідами; при гастроентериті, коліті, гіпо- і анацидних станах); для усунення розладу в травному тракті, попередження утворенню газів, підвищення опірності організму, у комплексній терапії алергічних захворювань шкіри. Підвищений інтерес до синбіотиків викликаний, з одного боку, зростанням контингенту людей, які потребують корекції аутофлори та, з іншого боку - прогресом у вивченні ролі мікрофлори людини у підтримці її здоров'я. Сучасні епідеміологічні дослідження свідчать, що майже 90% населення земної кулі тією чи іншою мірою мають порушення у складі мікрофлори, яка складає основу мікроекології організму. (13) UA (11) 60,0-70,0 5,0 8,0-12,0 10,0-13,0 3,0-9,0 2,0-3,0 не більше 1,0. 25909 60,0-70,0 5,0 8,0-12,0 10,0-13,0 3,0-9,0 2,0-3,0 не більше 1,0. який відрізняється наступного складу, U 60,0-70,0 2,5 8,0-12,0 10,0-13,0 1,0-5,0 3,0-9,0 2,0-3,0 не більше 1,0. який відрізняється наступного складу, (19) 1 3 25909 Відомі бактеріотерапевтичні препарати, що пригнічують розвиток патогенних бактерій через заселення кишечника біфідобактеріями, які в імобілізованому стані забезпечують локальну колонізацію слизових оболонок. Це такі препарати як "Біфідумбактерин сухий", "Біфідумбактерин плюс", "Бебінорм", "Біфацил", тощо. "Біфідумбактерин сухий" складається з ліофільно висушеної мікробної маси живих біфідобактерій Bifidobacterium bifidum 1,791 або ЛВА-3. Одна доза препарату містить 1×107 мікроорганізмів. Випускається у флаконах по 5 доз. Препарат нормалізує мікрофлору кишечника завдяки живим біфідобактеріям, що мають антагоністичну активність проти широкого спектра патогенних та умовно-патогенних мікроорганізмів. Препарат застосовують для нормалізації мікрофлори кишечника та діяльності шлунковокишкового тракту, покращення обмінних процесів, попередження розвитку затяжних форм кишкових захворювань, підвищення неспецифічної резистентності організму [Компендиум. Лекарственные препараты, 2003, под. ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова, - Морион, Киев, 2003, Л-116]. Недоліком зазначеного засобу можна вважати спосіб його застосування, який полягає у тому, що ліофілізовані бактерії розводяться кип'яченою водою і через 15-20 хвилин вживаються всередину. Для реактивації клітин потрібний досить тривалий час та сприятливі умови зовнішнього середовища, які відсутні у травному каналі, у зв'язку з чим відбувається масова загибель клітин, особливо у шлунку і тонкій кишці. Таким чином, стає очевидною основна причина різкого зниження пробіотичної активності препарату in vivo , незважаючи на позитивні результати, одержувані in vitro. "Біфідумбактерин плюс" містить у кожній капсулі бактерії Bifidobacterium bifidum 5×107КУО/г і лактулози 13%. Властивості "Біфідумбактерина плюс" обумовлені синергічною взаємодією його компонентів - біфідобактерій (пробіотика) і лактулози (пребіотика). Рекомендується як джерело лактулози і нормофлори (біфідобактерії) для нормалізації мікрофлори кишечника і функції травлення при дисбіозах [Листок вкладиш Реєстраційний №05.03.02-04/25101 від 19.06.2003]. Недоліками зазначеного засобу можна вважати індивідуальну непереносність лактулози. Відомий також засіб "Бебінорм", кожна капсула якого містить бактерії Bifidobacterium bifidum 5×107КУО/г, полігалактуронової кислоти 120мг та лактулози 30мг. "Бебінорм" - спеціалізований для застосування у дітей багатокомпонентний засіб для нормалізації мікрофлори кишечника. Рекомендовано при дисбіозах, гострих кишкових інфекціях, харчови х токсикоінфекціях, хронічних запорах, алергічних захворюваннях, в перед і післяопераційному періодах з метою корегування мікробіоценозу кишечника, при захворюваннях кишечника, печінки, підшлункової залози, при терапії антибіотиками, гормонами, нестероідними аналгетиками. Також рекомендується для профілактики дисбіозу у дітей, які часто хворіють на 4 ГРВІ [Листок вкладиш Реєстраційний №5.10/46202 від 23.12.2002]. "Бебінорм" не рекомендований дітям, які не переносять молочні продукти. Відомий також засіб "Біфацил", який являє собою суху біомасу живих ліофілізованих лакто- і біфідобактерій у капсулах. Містить не менш 2×107КУО/г (сумарна кількість) живих ліофілізованих бактерій Bifidobacterium adolescentis і Lactobacillus acidophilus. "Біфацил" забезпечує збільшення кількості біфідолактобактерій і перевагу облігатної флори в мікробіоценозі кишечника, нормалізуючи тим самим діяльність травного тракту, поліпшуючи обмінні процеси, перешкоджаючи формуванню хронічних форм захворювань кишечника [Листок вкладиш ТУ У 15.5-31517652.002-2001]. З 24 видів бі фідобактерій у складі бактеріотерапевтичних препаратів переважно використовують тільки два види: В. bifidum і В. longum, оскільки в даній групі біфідобактерій частіше зустрічаються активні штами, що простіше ізолювати і культивува ти в штучних умовах. Проте вид В. adolescentis, що входить до складу "Біфацила", жодного разу не виявлявся у дітей гр удного і раннього віку і виділявся тільки в 20% дорослих людей. Спільним недоліком всіх наведених засобів є відсутність захисної кишковорозчинної оболонки, що призводить до загибелі значної кількості біфідобактерій у агресивному середовищі шлунка і зниженню пробіотичної активності засобу. Як прототип заявленого засобу вибраний лікарський препарат "Біфі-форм". Це комбінований препарат, який містить два види натуральних бактерій Bifidobacterium longum (не менш 107) та Enterococcus faecium (не менш 107), що характерні для нормального кишкового біоценозу. Поживне середовище для даних бактерій - глюкоза безводна, лактулоза, дріжджовий екстракт, камедь. Бактерії, що входять до складу препарату, створюють бар'єр для патогенних бактерій шляхом синтезу антибактеріальних субстанцій та вироблення молочної та оцтової кислоти. Як природні конкуренти за місце у мікробіоценозі вони витискують патогенні бактерії, м'яко та ефективно відновлюючи нормальний баланс мікроорганізмів у кишечнику. Препарат призначають при дисбіозі, гострій та хронічній діареї, диспепсії, метеоризмі. Препарат випускають у капсулах, вкритих кишковорозчинною оболонкою [Компендиум. Лекарственные препараты, 1999/2000, под. ред. В.Н.Коваленко, А.П.Викторова, - Морион, Киев, 1999, Л-103]. Проте, "Біфі-форм" не рекомендований людям, які не переносять молочні продукти, тому що у складі даного лікарського препарату міститься лактулоза. Завданням корисної моделі є створення нового синбіотичного лікарського засобу з вмістом біфідобактерій, представленого у формі таблеток, вкритих кишковорозчинною оболонкою, в якому шляхом введення до складу таблеток стимулятора росту бі фідобактерій, одержують лікарський засіб з високою біотерапевтичною активністю, яка досягається шляхом розчинності у певному відділі ки 5 25909 шечника, минуючи агресивне середовище шлунка, та розмноженням біфідобактерій за рахунок збагачення середовища рістстимулюючими і захисними факторами, сприяє виведенню токсинів з організму. Заявлений засіб відрізняється збереженням життєздатності біфідобактерій у процесі зберігання, зручністю у використанні, являє собою синбіотик - суміш пробіотика (біфідобактерії) і пребіотика (стимулятор росту), що не містить лактозу, позитивно впливає на здоров'я людини, поліпшуючи виживання у кишечнику біфідобактерій, містить Bifidobacterium bifidum - найбільш типовий представник біфідобактерій. Мікроорганізми, які входять до складу засобу, найбільш відповідають представникам мікробіоценозу кишечника мешканців України. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у синбіотичному лікарському засобі, що містить біфідобактерії та формоутворюючі допоміжні речовини, корисною моделлю передбачено, що засіб додатково містить стимулятор росту біфідобактерій. Заявлений засіб виконаний у формі таблетки з вмістом біфідобактерій у кількості 2,5×107 мікроорганізмів на 1 таблетку, причому таблетки вкриті кишковорозчинною оболонкою. Згідно з корисною моделлю вміст стимулятора росту біфідобактерій у таблетці складає 2,55,0мас.%. Корисною моделлю передбачено, що як стимулятор росту бі фідобактерій використовують інулін або мультисорб. У відповідності з корисною моделлю допоміжні формоутворюючі речовини вибрані з переліку: натрію кроскармелоза, крохмаль кукурудзяний, МКЦ, аеросил, тальк, магнію стеарат або інші фармацевтично прийнятні речовини аналогічного призначення. Як варіант заявлено синбіотичний лікарський засіб, що містить компоненти наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 60,0-70,0 інулін 2,5 натрію кроскармелоза 8,0-12,0 крохмаль кукурудзяний 10,0-13,0 МКЦ 1,0-5,0 аеросил 3,0-9,0 тальк 2,0-3,0 магнію стеарат не більше 1,0. Як варіант синбіотичний лікарський засіб містить компоненти наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 60,0-70,0 інулін 5,0 натрію кроскармелоза 8,0-12,0 крохмаль кукурудзяний 10,0-13,0 аеросил 3,0-9,0 тальк 2,0-3,0 магнію стеарат не більше 1,0. Як варіант синбіотичний лікарський засіб містить компоненти наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 60,0-70,0 мультисорб 5,0 натрію кроскармелоза 8,0-12,0 крохмаль кукурудзяний 10,0-13,0 6 аеросил 3,0-9,0 тальк 2,0-3,0 магнію стеарат не більше 1,0. Введенням стимулятора росту біфідобактерій до складу заявленого засобу поліпшуються умови для розвитку їх клітин за рахунок збагачення середовища рістстимулюючими і захисними факторами при одночасному доповненні складу препарату фізіологічно корисними компонентами. Стимулятор росту сприяє підтримці ефективної кількості біфідобактерій у товстому кишечнику. Експериментальним шляхом було обрано в якості потужних стимуляторів росту популяцій анаеробних бактерій Bifidobacterium bifidum харчові добавки "Інулін-Нутрімед" та "Мультисорб". "Інулін-Нутрімед" виробляється із кореня цикорію звичайного, основною діючою речовиною є полісахарид інулін. Інулін знижує рівень глюкози, холестерину і тригліцеридів у сироватці крові, перешкоджає розвитку судинних ускладнень у хворих на цукровий діабет, має антисклеротичну дію [Листок вкладиш Реєстраційний №5.08.07/2056 від 14.06.1999]. "Мультисорб" містить активований комплекс біополімерів: целюлозу, геміцелюлозу, пектин, лігнін. Мультисорб-натуральний високоактивний ентеросорбент по відношенню до екзо- і ендотоксинів, радіонуклідів, іонів важких металів, алергенів, патогенних мікроорганізмів. Позитивно впливає на функцію органів травлення і стан кишкової мікрофлори. Мультисорб перешкоджає розвитку дисбіозу кишечника, оскільки, пригнічуючи клітини патогенних бактерій, він одночасно сприяє колонізації кишечника нормальною мікрофлорою [Листок вкладиш Реєстраційний №5.08.07/4090 від 02.10.2000]. Були проведені роботи по дослідженню впливу добавки різних кількостей інуліну та мультисорбу на ріст популяцій і активність пробіотичної мікрофлори. Експериментальним шляхом було доведено, що оптимальна концентрація для інуліну складає 2,5мас.% і 5мас.% та 5мас.% для мультисорбу. Подальше збільшення їхнього вмісту не призводить до помітних змін концентрації біфідобактерій. Культивування біфідобактерій у середовищі з додаванням 2,5мас.% і 5мас.% інуліну та 5мас.% мультисорбу призводить до помітного збільшення біомаси клітин, що накопичується, та значного продовження життєвого циклу культури біфідобактерій. Заявлений засіб з кількістю 5мас.% інуліну, крім корекції дисбіотичних розладів, може застосовуватись для нормалізації імунного статусу у хворих з ендокринними захворюваннями та ліпідного обміну, профілактики судинних ускладнень і атеросклерозу, як допоміжний засіб при цукровомі діабеті. Таким чином, на основі проведених досліджень доведена можливість використання Інуліну та мультисорбу в новому призначенні: не як харчової добавки, а як ефективного екзогенного стимулятора росту й активності біфідобактерій. Заявлений засіб виконаний у формі таблеток, які займають лідуюче положення у всьому обсязі готових лікарських засобів. Таблетована форма біфідумбактерину зручна у використанні та має 7 25909 багато переваг у порівнянні з іншими лікарськими формами, зокрема, таблетки містять строго визначену оптимальну кількість бактерій. Заявлений засіб вкритий кишковорозчинною оболонкою. Кишково-розчинні покриття сприяють локалізації лікарської речовини у концентрованому вигляді безпосередньо у потрібному відділі кишечника, усувають диспептичні явища, запобігають розпаду діючої речовини таблетки від впливу кислого середовища шлунка. Вибір допоміжних речовин заявленого засобу обумовлений вимогами до технологічних та фармакологічних властивостей його лікарської форми - таблетки. Допоміжні речовини, які використовуються у складі заявленого засобу, повинні бути хімічно індиферентними, не повинні пригнічувати ріст біфідобактерій, не повинні негативно впливати на організм хворого, на якість таблеток при їх приготуванні, транспортуванні і збереженні. Як розпушуючу речовину використовували комбінацію натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного. Кількість натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного була обрана на підставі експериментальних досліджень. Виготовлення лікарської форми зі збільшенною кількістю крохмалю кукурудзяного понад 13мас.% обумовлює зменшення кількості натрію кроскармелози, внаслідок чого спостерігається більш довге розчинення таблеток, ніж це передбачено Державною Фармакопеєю України. Збільшення кількості натрію кроскармелози за рахунок зменшення кількості крохмалю кукурудзяного є економічно недоцільним, бо призводить до одержання таблеток з більш високою собівартістю при аналогічних показниках якості. Отже, позамежні кількості натрію кроскармелози і крохмалю кукурудзяного у лікарській формі таблетки не дозволяють одержати лікарський засіб, що відповідає вимогам, пред'явленим до лікарської форми "Таблетки". Як зв'язуючуї речовину використовували мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). Кількість МКЦ для виготовлення таблеток необхідної міцності визначена у межах 1-5мас.%. Таблетки, отримані з надлишковою кількістю МКЦ (понад 5мас.%), мають високу міцність і не відповідають вимогам, пред'явленим до даної лікарської форми по тесту "Розпадання". Зменшення кількості МКЦ не призводить до одержання таблеток необхідної міцності. При введенні до складу лікарського засобу 2,5мас.% інуліну, підвищується здатність до пресування таблеткової маси, що потребує зниження кількості МКЦ до 1,67мас.%. При введенні до складу лікарського засобу 5мас.% інуліну та 5мас.% мультисорбу підвищується здатність до пресування таблеткової маси, що не потребує введення до складу лікарського засобу МКЦ. Як ковзку речовину та речовину з вологосорбційними властивостями використовували аеросил. Кількість аеросилу визначена в межах 39мас.%. Зниження кількості введеного до складу лікарського засобу аеросилу нижче 3мас.% недоцільно, оскільки субстанція біфідумбактерину дуже гігроскопічна і таблетка-ядро поглинає вологу, що не дозволяє одержати якісні таблетки-ядра та нанести на них кишковорозчинне покриття. 8 Підвищення кількості аеросилу не призводить до поліпшення ефекту, оскільки 3мас.% аеросилу забезпечують одержання таблеток необхідної якості. Щоб зменшити прилипання таблеткової маси до прес-інструменту та знизити силу виштовхування таблеток із матриць використовували комбінацію змащувальних речовин - тальку з магнію стеаратом. У ході експериментальних досліджень доведено, що оптимальною є комбінація з вмістом 2мас.% тальку та 1мас.% магнію стеарату. При зменшенні кількості тальку та магнію стеарату відбувається затирання бічної поверхні таблеток, що не дозволяє одержати лікарський засіб, який відповідає вимогам, пред'явленим до даної лікарської форми "Таблетки" по зовнішньому вигляду. Підвищення концентрації тальку до 3мас.% не призводить до поліпшення ефекту. Заявлений засіб одержують наступним чином. Просіяні та відважені у необхідній кількості компоненти змішують та піддають прямому пресуванню на таблеткових машинах. Одержані таблетки-ядра вкривають кишковорозчинною оболонкою у дражирувальному котлі шляхом розпилювання суспензії плівкоутворювача крізь пневматичну форсунку. В якості кишковорозчинної оболонки може бути використана суспензія плівкоутворювача під торговою назвою ACRYL-EZE. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1 Для одержання 1000 таблеток складу №1 брали: 200,0г біфідумбактерину, 10,0г інуліну, 30,0г натрію кроскармелози, 37,0г крохмалю кукурудзяного, 5,0г МКЦ, 9,0г аеросилу, 6,0г тальку та 3,0г магнію стеарату. Усі допоміжні речовини попередньо просіювали для очищення від механічних домішок та великих фракцій. Натрію кроскармелозу, крохмаль кукурудзяний та МКЦ просіювали крізь сито з розміром отворів (0,329±0,032)мм; аеросил, тальк та магнію стеарат - крізь сито з розміром отворів (0,2±0,03)мм. Флакони Біфідумбактерину (виробництва ЗАТ "Підприємство з виробництва імунологічних та лікарських препаратів "Біолік", м. Харків) відкривали безпосередньо перед роботою та відразу просіювали крізь сито з розміром отворів 0,5мм. Змішували 30,0г натрію кроскармелози, 37,0г крохмалю кукурудзяного та 5,0г МКЦ. До суміші у 2 прийоми додавали 200,0г біфідумбактерину, перемішували. Додавали 10,0г інуліну. Усі компоненти перемішували протягом (10±2)хв. До одержаної маси додавали попередньо приготовану опудрюючу суміш, що складається із 9,0г аеросилу, 6,0г тальку та 3,0г магнію стеарату, і ретельно перемішували. Для більш рівномірного розподілу компонентів у масі для таблетування одержану суміш додатково пропускали крізь сито з розміром отворів 0,5мм та переносили у герметичну ємність. Таблетували приготовану суміш прямим пресуванням на таблеткових машинах. Одержані таблетки-ядра переносили у герметичну ємність. Одержали 1000 таблеток-ядер наступного складу (мас.%): 9 25909 біфідумбактерин 66,67 інулін 2,5 натрію кроскармелоза 10,0 крохмаль кукурудзяний 12,33 МКЦ 1,67 аеросил 3,0 тальк 2,0 магнію стеарат 1,0. Нанесення кишковорозчинного покриття на таблетки-ядра проводили у дражирувальному котлі шляхом розпилювання суспензії плівкоутворювача фірми Colorcon під торговою назвою ACRYL-EZE крізь пневматичну форсунку. Для приготування 100 г плівкоутворюючої системи на основі ACRYL-EZE брали 14,0 г сухо го порошку, поступово заливали його 86,0 мл теплої води та розчиняли протягом 30 хв. Приклад 2 Для одержання 1000 таблеток складу №2 брали: 200,0 г біфідумбактерину, 20,0 г інуліну, 30,0 г натрію кроскармелози, 32,0 г крохмалю кукурудзяного, 9,0 г аеросилу, 6,0 г тальку та 3,0 г магнію стеарату. Таблетки одержували способом, аналогічним наведеному у прикладі 1. Одержали 1000 таблеток-ядер наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 66,67 інулін 5,0 натрію кроскармелоза 10,0 крохмаль кукурудзяний 10,67 аеросил 3,0 тальк 2,0 магнію стеарат 1,0. Приклад 3 Для одержання 1000 таблеток складу №3 брали: 200,0г біфідумбактерину, 20,0г мультисорбу, 30,0г натрію кроскармелози, 32,0г крохмалю Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 10 кукурудзяного, 9,0г аеросилу, 6,0г тальку та 3,0г магнію стеарату. Таблетки одержували способом, аналогічним наведеному у прикладі 1. Одержали 1000 таблеток-ядер наступного складу (мас.%): біфідумбактерин 66,67 мультисорб 5,0 натрію кроскармелоза 10,0 крохмаль кукурудзяний 10,67 аеросил 3,0 тальк 2,0 магнію стеарат 1,0. Заявлений засіб містить живі клітини біфідобактерій, тому його потрібно зберігати у холодильнику при температурі не вище +8°С не більше 12 місяців з дати виготовлення. Таким чином, заявлено новий лікарський засіб для корекції дисбіотичних розладів, нормалізації мікрофлори кишечника після лікування антибактеріальними засобами, лікування діареї у дітей та дорослих, розладів травлення елементарного походження, метеоризму. Заявлений синбіотик зручний у використанні, має високу біотерапевтичну активність за рахунок введення стимулятора росту, локалізації у необхідному відділі кишечника, минуючи агресивне середовище шлунка, збереження життєздатності біфідобактерій у процесі зберігання, містить біфідобактерії, які відповідають представникам мікробіоценозу кишечника мешканців України. Дорослим та дітям старше 12 років рекомендовано вживати по 2 таблетки три рази на добу. Дітям до 5 років - по 1 таблетці два-три рази на добу, дітям від 5 до 12 років - по 1-2 таблетки три рази на добу. Не слід запивати лікарський засіб гарячими напоями. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601