Спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу

Спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу, у якому з діетилентриамінпентаоцтової кислоти отримують водний розчин ди-Nметилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу діетилентриамінпентаоцтової кислоти, який фільтрують і фасують, який відрізняється тим, що для отримання ди-N-метилглюкамінової солі спочатку отримують гадолінієвий комплекс з діетилентриамінпентаоцтовою кислотою, для чого диетилентриамінпентаоцтову кислоту і оксид гадолінію розчиняють у воді при температурі 92-97 °С впродовж 4-х годин, охолоджують, а потім добавляють Nметилглюкамін та перемішують до отримання прозорого розчину. Винахід стосується фармацевтичної галузі, зокрема препаратів для магнітно-резонансної томографії та може бути використаний в діагностиці захворювань. Відомий засіб для магнітно-резонансної томографії під торговою назвою «Магневіст», який виготовляє німецька фірма «SCHERING AG». Препарат являє собою водний розчин, який містить 469г/л ди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислотою, а також в якості стабілізуючих компонентів невеликі лишки диетилентриамінпентаоцтової кислоти і N-метилглюкаміну. Відомі різні способи виготовлення цього засобу, які приведені нижче. В описі до Європейського патенту №ЕР0071564 описаний спосіб при якому 435г гадолінію оксиду і 944г діетилентриамінпентаоцтової кислоти розчиняють в 12л води, нагрівають до 90100°С та перемішують при цій температурі впро довж 48г. Отриманий розчин фільтрують, а осад висушують. Вихід продукту складає 144г (10,96%). В описі до патенту Німеччини №DE3129906 для отримання розчину ди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу з діетилентриамінпентаоцтової кислоти беруть 5,35г (приблизно 9мМоль) гадолінієвого комплексу (з вологою 8%) розчиняють в 50мл води і добавляють 3,2г (приблизно 18мМоль) N-метилглюкаміну до рН=7,5. Загальний об’єм розчину доводять водою до 100мл. Недоліками цих способів є їх довготривалість через багатостадійність процесу та 48 годин витримки, необхідність використання великої кількості обладнання, низький вихід продукту та необхідність добавляння в якості стабілізуючих компонентів невеликі залишки диетилентриамінпентаоцтової кислоти і N-метилглюкаміну. В описі до патенту Німеччини № DE 3401052 описаний спосіб, в якому 39,3г (біля 100мМоль) діетилентриамінпентаоцтової кислоти додають до UA (11) 89678 (13) (21) a200801516 (22) 06.02.2008 (24) 25.02.2010 (46) 25.02.2010, Бюл.№ 4, 2010 р. (72) ЖЕБРОВСЬКА ФІЛЯ ІВАНІВНА, КОСТЮК ГРИГОРІЙ ВІКТОРОВИЧ, МАРГІТИЧ ВІКТОР МИХАЙЛОВИЧ, ШЕВЦОВ ГЕННАДІЙ МИКОЛАЙОВИЧ, СЯРКЕВИЧ ОЛЕГ РОМАНОВИЧ (73) ВІДКРИТЕ АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО "ФАРМАК" (56) US 4639365 (А1) 27.01.1987 EP 0071564 (A1) 09.02.1983 AU 6057496 (A) 30. 01.1997 DE 3129906 (A1) 10. 02.1983 DE 3922005 (A1) 10.01.1991 FR 2539996 (A1) 03. 08.1984 C2 2 (19) 1 3 89678 4 200мл води і суспендують добавляючи 19,5г (біля риамінпентаоцтовою кислотою дозволяє уникнути 100мМоль) N-метилглюкаміну, потім порційно довиникнення домішок. Додавання невеликих залибавляють 18,12г (біля 50мМоль) гадолінію оксиду і шків диетилентриамінпентаоцтової кислоти і Nперемішують при температурі біля 95°С протягом метилглюкамін в процесі синтезу ди-N1 години. Добавляють 19,5г (біля 100мМоль) Nметилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу з метилглюкаміну і витримують 2 години до отридиетилентриамінпентаоцтовою кислотою зразу, а мання прозорого розчину. Повноту реакції контроне виділяти в окрему технологічну стадію, дозволюють ксиленоловим оранжевим. Після чого розляє скоротити час отримання готового лікувальночин фільтрують і випарюють під вакуумом. го засобу, уникнути додаткового технологічного Залишок розчиняють в 100мл води і розмішують з обладнання, значно скоротити енерго- і трудозат250мл етанолу. Після багатогодинного охолорати та отримати засіб з високим його виходом. дження кристали відділяють, промивають холодНа рис.1 подана хроматограма ВЕЖХ розчину ним етанолом і сушать під вакуумом при темперазасобу отриманого способом за прототипом; на турі 60°С. Вихід продукту складає 92,7г (99% від рис.2 - хроматограма ВЕЖХ розчину засобу отритеорії). маного запропонованим способом. Недоліками цього способу є також його довгоПарамагнітний діагностичний засіб згідно з затривалість через багатостадійність процесу, необпропонованим способом отримують таким чином. хідність використання великої кількості обладнан197,045г диетилентриамінпентаоцтової кислоня, а також низька його якість - містить домішки з ти і 90,625г гадолінію оксиду вносять в реактор, відносним часом утримання (RRT) 0,3 (при аналізі який містить 725 води для ін’єкцій. Масу нагріваВЕЖХ) у кількості від 2,5% до 3%. ють при перемішуванні до температури 92-97°С і Найбільш подібним до запропонованого сповитримують впродовж 4 годин при перемішуванні. собу (прототип) є спосіб за патентом ЕР 0270483, Після витримки розчин охолоджують до темперапубл.1988p., згідно з яким 97,6г (0,5Моль) Nтури не вище 50°С і добавляють 196,12г Nметилглюкаміну розчиняють у 500мл води, до розметилглюкаміну, перемішують до отримання прочину добавляють 196,6г (0,5Моль) диетилентриазорого розчину і фільтрують через фільтр з діамемінпентаоцтової кислоти і 90,6г (0,25Моль) гадолітром пор не більше 0,22мкм. Стерильний розчин нію оксиду. Розчин кип’ятять протягом 2-х годин засобу фасують у флакони або шприци і закупопоки він не стане прозорим і добавляють 97,6г рюють. (0,5Моль) N-метилглюкаміну до рН 7,2. До отриОтриманий засіб не містить побічних домішок маного розчину додають 100мл розчину, який міс(Рис.2), які перевищують границю обліку (0,05%). тить 197мг (0,5мМоль) дієтилентриамінпентаоцтоВитримування гадолінієвого комплексу впрової кислоти і 488мг (2,5мМоль) N-метилглюкаміну. довж 4 годин при перемішуванні дозволяє повнісОтриманий розчин доводять до загального об’єму тю провести взаємодію між диетилентриамінпен1000мл, фільтрують і ампулюють. таоцтовою кислотою і гадолінієм оксидом. Такий спосіб виготовлення парамагнітного діаВитримування протягом меншого часу ніж 4 годигностичного засобу є найбільш оптимізованим, ни не може забезпечити повну взаємодію компопроте також не дозволяє отримати якісний засіб. нентів в реакційній масі. Невеликий залишок диеЗа результатами аналізу ВЕЖХ засіб отриманий тилентриамінпентаоцтової кислоти при отриманні таким способом містить домішки з RRT 0,3 у кільди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого комкості від 2,5 до 3% (Рис.1). Крім того спосіб також є плексу дозволяє уникнути додаткової стадії додадовготривалим, проходить у три стадії та потребує вання диетилентриамінпентаоцтової кислоти в додаткового технологічного обладнання, енергоякості стабілізуючого агента в готовому засобі. та трудо- ресурсів. Невеликий надлишок N-метилглюкаміну при отриВ основу винаходу поставлене завдання вдосманні ди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого коналити спосіб отримання парамагнітного діагнокомплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислостичного засобу для отримання більш якісного тою також дозволяє уникнути додаткової стадії продукту без побічних домішок, а також спростити додавання N-метилглюкаміну, який забезпечує його для здешевлення кінцевого продукту без нейтралізацію вільної диетилентриамінпентаоцтозниження фармакологічних властивостей. вої кислоти і отримання розчину з рН у границях Поставлене завдання вирішується тим, що у від 7,0 до 7,9. способі отримання парамагнітного діагностичного N-метилглюкамін добавляють тільки після засобу, у якому з диетилентриамінпентаоцтової процесу отримання гадолінієвого комплексу з диекислоти отримують водний розчин ди-Nтилентриамінпентаоцтовою кислотою, тому, що метилглюкамінової солі її гадолінієвого комплексу, встановлено, що домішка з RRT 0,3 утворюється у який фільтрують і фасують, згідно з винаходом випадку, якщо реакція утворення комплексу продля отримання ди-N-метилглюкамінової солі споходить у присутності N-метилглюкаміну. У запрочатку отримують гадолінієвий комплекс для чого понованому способі воду додають у чітко фіксовадиетилентриамінпентаоцтову кислоту, гадолінію ній кількості, зразу з таким розрахунком, щоб оксид та воду перемішують при температурі 92отримати 1000мл готового засобу, що дозволяє 97°С впродовж 4-х годин, охолоджують до темпеуникнути додаткової стадії доведення загального ратури не вище 50°С, а потім додають Nоб’єму засобу (як у прототипі). метилглюкамін та перемішують до отримання проТаким чином запропонований спосіб отриманзорого розчину. ня парамагнітного діагностичного засобу дозволяє Додавання N-метилглюкаміну після процесу уникнути характерних недоліків, які супроводжуодержання гадолінієвого комплексу з диетилентють всі відомі описані вище способи отримання 5 89678 6 засобу, а також дозволяє отримати засіб без побіенергії, людських ресурсів при мінімумі технологічних домішок при максимально оптимізованому чного обладнання. способі, який дозволяє зменшити затрати часу, 7 89678 8 В описі до патенту на винахід графічні зображення та текст подаються в редакції заявника Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601