Спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу

Спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу, у якому з діетилентриамінпентаоцто 3 Залишок розчиняють в 100мл води і розмішують з 250мл етанолу. Після багатогодинного охолодження кристали відділяють, промивають холодним етанолом і сушать під вакуумом при температурі 60°С. Вихід продукту складає 92,7г (99% від теорії). Недоліками цього способу є також його довготривалість через багатостадійність процесу, необхідність використання великої кількості обладнання, а також низька його якість - містить домішки з відносним часом утримання (RRT) 0,3 (при аналізі ВЕЖХ) у кількості від 2,5% до 3%. Найбільш подібним до запропонованого способу (прототип) є спосіб за [патентом ЕР 0270483, публ. 1988p.], згідно з яким 97,6г (0,5Моль) Nметилглюкаміну розчиняють у 500мл води, до розчину добавляють 196,6г (0,5Моль) диетилентриамінпентаоцтової кислоти і 90,6г (0.25Моль) гадолінію оксиду. Розчин кип'ятять протягом 2-х годин поки він не стане прозорим і добавляють 97,6г (0,5Моль) N-метилглюкаміну до рН 7,2. До отриманого розчину додають 100мл розчину, який містить 197мг (0.5мМоль) дієтилентриамінпентаоцтової кислоти і 488мг (2,5мМоль) N-метилглюкаміну. Отриманий розчин доводять до загального об'єму 1000мл, фільтрують і ампулюють. Такий спосіб виготовлення парамагнітного діагностичного засобу є найбільш оптимізованим, проте також не дозволяє отримати якісний засіб. За результатами аналізу ВЕЖХ засіб отриманий таким способом містить домішки з RRT 0,3 у кількості від 2,5 до 3%. Крім того спосіб також є довготривалим, проходить у три стадії та потребує додаткового технологічного обладнання, енерго- та трудо- ресурсів. В основу корисної моделі поставлене завдання вдосконалити спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу для отримання більш якісного продукту без побічних домішок, а також спростити його для здешевлення кінцевого продукту без зниження фармакологічних властивостей. Поставлене завдання вирішується тим, що у способі отримання парамагнітного діагностичного засобу, у якому з диетилентриамінпентаоцтової кислоти отримують водний розчин ди-Nметилглюкамінової солі її гадолінієвого комплексу, який фільтрують і фасують, згідно з корисною моделлю для отримання ди-N-метилглюкамінової солі спочатку отримують гадолінієвий комплекс для чого диетилентриамінпентаоцтову кислоту, гадолінію оксид та воду перемішують при температурі 92-97°С впродовж 4-х годин, охолоджують до температури не вище 50°С, а потім додають Nметилглюкамін та перемішують до отримання прозорого розчину. Додавання N-метилглюкаміну після процесу одержання гадолінієвого комплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислотою дозволяє уникнути виникнення домішок. Додавання невеликих залишків диетилентриамінпентаоцтової кислоти і Nметилглюкамін в процесі синтезу ди-Nметилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислотою зразу, а 33991 4 не виділяти в окрему технологічну стадію, дозволяє скоротити час отримання готового лікувального засобу, уникнути додаткового технологічного обладнання, значно скоротити енерго- і трудозатрати та отримати засіб з високим його виходом. Парамагнітний діагностичний засіб згідно з запропонованим способом отримують таким чином. 197,045г диетилентриамінпентаоцтової кислоти і 90,625г гадолінію оксиду вносять в реактор, який містить 725 води для ін'єкцій. Масу нагрівають при перемішуванні до температури 92-97°С і витримують впродовж 4 годин при перемішуванні. Після витримки розчин охолоджують до температури не вище 50°С і добавляють 196,12г Nметилглюкаміну, перемішують до отримання прозорого розчину і фільтрують через фільтр з діаметром пор не більше 0,22мкм. Стерильний розчин засобу фасують у флакони або шприци і закупорюють. Отриманий засіб не містить побічних домішок, які перевищують границю обліку (0,05%). Витримування гадолінієвого комплексу впродовж 4 годин при перемішуванні дозволяє повністю провести взаємодію між диетилентриамінпентаоцтовою кислотою і гадолінієм оксидом. Витримування протягом меншого часу ніж 4 години не може забезпечити повну взаємодію компонентів в реакційній масі. Невеликий залишок диетилентриамінпентаоцтової кислоти при отриманні ди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу дозволяє уникнути додаткової стадії додавання диетилентриамінпентаоцтової кислоти в якості стабілізуючого агента в готовому засобі. Невеликий надлишок N-метилглюкаміну при отриманні ди-N-метилглюкамінової солі гадолінієвого комплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислотою також дозволяє уникнути додаткової стадії додавання N-метилглюкаміну, який забезпечує нейтралізацію вільної диетилентриамінпентаоцтової кислоти і отримання розчину з рН у границях від 7,0 до 7,9. N-метилглюкамін добавляють тільки після процесу отримання гадолінієвого комплексу з диетилентриамінпентаоцтовою кислотою, тому, що встановлено, що домішка з RRT 0,3 утворюється у випадку, якщо реакція утворення комплексу проходить у присутності N-метилглюкаміну. У запропонованому способі воду додають у чітко фіксованій кількості, зразу з таким розрахунком, щоб отримати 1000мл готового засобу, що дозволяє уникнути додаткової стадії доведення загального об'єму засобу (як у прототипі). Таким чином запропонований спосіб отримання парамагнітного діагностичного засобу дозволяє уникнути характерних недоліків, які супроводжують всі відомі описані вище способи отримання засобу, а також дозволяє отримати засіб без побічних домішок при максимально оптимізованому способі, який дозволяє зменшити затрати часу, енергії, людських ресурсів при мінімумі технологічного обладнання. 5 Комп’ютерна верстка C.Литвиненко 33991 6 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601