Сіль безилату 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну, її одержання і застосування в терапії

1. Сіль безилату 7-(2-(4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну. 2. Спосіб одержання безилату 7-(2-(4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну, який відрізняється тим, що 7(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6 C2 2 (19) 1 3 90304 Несподівано було показано, що форма безилату сполуки формули (І) мала властивості стабільності, зокрема щодо дії вологи, більш кращі порівняно із формами дигідрохлориду або фумарату тієї ж самої сполуки. Також було показано, що форма безилату сполука формули (І) мала до того ж властивості гігроскопічності, більш кращі порівняно з формами дигідросульфату, дибезилату або дигідрохлориду тієї ж самої сполуки. Відповідно до даного винаходу сполуку загальної формули (І) можна одержати способом, описаним у заявці WO 2001/029026. Що стосується подальшого опису, то вихідні речовини і реагенти, одержання яких не описане, є в продажу або описані в літературі, або також можуть бути одержані способами, описаними або відомими фахівцеві в даній галузі техніки. Переваги, пов'язані з формою безилату сполуки формули (І), порівняно з формами вільної основи або іншими сольовими формами, такими, як дигідрохлорид і фумарат, підтверджуються фізикохімічними аналізами, описаними далі. Приклад 1 Одержання безилату 7-(2-(4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну 3,86г бензолсульфонової кислоти розчиняють при перемішуванні при 70°С у 50мл етанолу. 11г 7(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6 4 тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну в 60мл етанолу додають при перемішуванні до етанольного розчину бензолсульфонової кислоти. Потім розчин охолоджують із 70 до 20°С із температурним градієнтом -20°С на годину. Одержаний осад потім відфільтровують, промивають два рази по 22мл етанолу і далі сушать у вакуумі при 50°С. Одержують зазначену в заголовку сполуку з чистотою 99% у вигляді білого порошку. Вихід: 87,3% tПЛ=189,5°C ЯМР 1Н (303кГц, метанол-d4) (м. ч.): 2,93 (комплекс, 2Н), 3,35-3,42 (комплекс, 2Н), 3,59-3,64 (комплекс, 2Н), 3,66 (уширений т, J=5,13, 2H), 4,08 (уширений с, 2Н), 6,24 (ддд, J=6,89, 3,46, 1,62, 1Н), 7,34 (комплекс, 2Н), 7,37 (комплекс, 1Н), 7,57 (т, J=7,70, 1H), 7,62 (д, J=7,72, 1H), 7,72 (д, J=7,91, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,79 (дд, --, 1,72, 1H), 7,81 (дд, 2Н), 7,82 (д, J=5,57, 1H), 7,94 (д, J=8,50, 1H), 8,05 (уширений с, 1Н), 8,42 (д, J=5,82, 1Н), 9,20 (с, 1Н). Порівняння одержаних фізико-хімічних властивостей із властивостями різних солей Приклад 2 Хімічна стабільність Досліджують хімічну стабільність сполуки формули (І) у формі дигідрохлориду, дигідросульфату, фумарату, дибензолсульфонату і монобензолсульфонату. Кожну з п'яти згаданих солей піддають дії тепла, вологи і світла в наступних умовах: - протягом 14 днів при температурі 80°С; - протягом 14 днів при температурі 80°С і відносній вологості (HR) 80%; - експонування при світловому потоку 400Вт годину м-2. Результати аналізу способом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) наведені далі в таблиці І. Таблиця І Умови / сіль Початкова чистота 14 днів при 80°С 14 днів при 80°С/80% HR Дигідрохлорид 97,0% 95,6% 92,9% Дигідросульфат 93,3% 91,9% 88,5% Таким чином, виявлено, що сполука формули (І) у формі безилату показує найбільш високі значення хімічної стабільності при дії тепла. Сполука (І) у формі безилату фігурує також серед солей, що найменше деградували у випробуваннях, здійснених за умов температури і вологості. Приклад 3 Вміст води Вміст води в п'яти згаданих раніше солях визначали термогравіметричним аналізом (ТГА). Вимірювання при ТГА здійснювали на приладі ТА8000, оснащеному модулем TGA850. Калібру Фумарат 97,9% 96,7% 32,4% Дібезилат 97,5% 97,5% 96,2% Безилат 98,2% 97,9% 96,5% вання за температурою здійснювали традиційним чином за температурою плавлення індію. Прийняті експериментальні умови: початкова температура: 25°С; швидкість нагрівання: 10°С/хвилину; кінцева температура: 250°С для дигідрохлориду, 300°С для фумарату, 200 або 250°С для дигідросульфату, 250 або 300°С для дибезилату і безилату. Продування системи здійснювали азотом при швидкості подачі 70мл/хвилину. Використовували тиглі з діоксиду кремнію місткістю 70мкл. Результати наведені далі в таблиці II. 5 90304 Таблиця II Сіль Дигідрохлорид Дигідросульфат Фумарат Дибезилат Безилат Втрата маси Склад розчинни(% мас/мас.) ка 11,0 Вода 2,06 Розчинник+вода 0,45 Розчинник+вода 0,72 Вода 0,11 Вода Із кривої ТГА для дигідрохлориду видно, що сіль містить три молекули води на одну молекулу безводної солі і може розглядатися як існуюча у вигляді тригідрату. Втрата води відбувається при відносно низькій температурі, що свідчить про слабкий характер зв'язку в такому гідраті. Така форма може виявитися незадовільною, оскільки стехіометричне співвідношення може варіювати залежно від навколишніх умов. Такий результат потенційно свідчить про ймовірність того, що діюча речовина може існувати в різних гідратованих формах. Фумарат показує малу втрату маси в інтервалі від 25 до 110°С при ТГА, що обумовлюється залишковим розчинником і слабко зв'язаною водою. Подібним чином, дигідросульфат і дибезилат показують втрати маси при ТГА, зумовлені залишковим розчинником або слабко зв'язаною водою, із подальшим розкладанням сполуки при високій температурі. Дигідросульфат і дибезилат показують значне поглинання води протягом циклу сорбції в інтервалі від 30 до 80% відносної вологості, чого у загальному випадку намагаються уникати у фармацевтичній композиції. Гістерезис, що спостерігають при десорбції, вказує на зміну фізичної форми досліджуваної сполуки, що у загальному випадку є небажаним для активної субстанції. Вимірювання DVS здійснювали на системі DVS-1. Для аналізу беруть від 20 до 32мг продукту і підтримують температуру 25°С із відхиленням плюс-мінус 0,2°С. Азот використовують як векторний газ зі швидкістю подачі в камеру зразка 100мл/хвилину. Відносна вологість змінюється протягом циклів від 30 до 95%, потім до 0% із завершенням при 30% за інкрементами, коли рівноважні умови (dm/dt) 0,0002% досягаються протягом 5 хвилин. Ізотерми сорбції фумарату показують слабку гігроскопічність такої солі. Ізотерми сорбції дигідрохлориду показують, що протягом циклу сорбції в інтервалі від 30 до 80% відносної вологості вміст води досягає 1,9% мас/мас. Така значна сорбція залишається все ж прийнятною, оскільки спостерігається слабкий гістерезис у сукупності робочої області в інтервалі від 20 до 95% HR. Навпаки, безилат не поглинає воду і показує чудову поведінку при визначенні ізотерми сорбції води. Така сіль є найменш гігроскопічною із всіх випробуваних солей. При вимірюваннях DVS у режимах сорбції і десорбції гістерезис відсутній, що робить її потенційно цікавою для фармацевтичного застосування. 6 Із цих аналізів випливає, що сіль безилату сполуки формули (І) одночасно виявляє при дії тепла в умовах сухості або вологості властивості гігроскопічності та стабільності, переважаючі властивості інших випробуваних солей, що робить її, зокрема, прийнятною для одержання лікарських засобів. Фізико-хімічні властивості сполуки формули (І) у формі безилату допускають також зберігання у звичайних умовах без обов'язкових запобіжних засобів щодо світла, температури і вологості. Безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну виявляє властивості модулятора TNF-альфа. У цій ролі він може бути використаний для одержання лікарських засобів, зокрема лікарських засобів, призначених для лікування захворювань, пов'язаних з імунними або запальними розладами. До кількості таких захворювань входять атеросклероз, автоімунні захворювання, захворювання, що супроводжуються демієлінізацією нейронів (такі, як розсіяний склероз), астма, ревматоїдний артрит, хвороби сполучних тканин, ідіопатичний легеневий фіброз, везикальний фіброз, гломерулонефрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагра, кісткова і хрящова резорбція, остеопороз, хвороба Педжета, мієломна хвороба, увеоретиніт, септичний шок, сепсис, ендотоксичні шоки, реакція трансплантата проти реципієнта, відторгнення при пересадці, респіраторний дистрес-синдром дорослих, силікоз, асбестоз, легеневий саркоїдоз, хвороба Крона, виразковий коліт, бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона, червоний дисемінований вовчак, гемодинамічні шоки, ішемічні патології (інфаркт міокарда, ішемія міокарда, спазм коронарних судин, стенокардія, серцева недостатність, серцевий напад), постішемічні ураження реперфузії, малярія, мікобактеріальні інфекції, менінгіт, проказа, вірусні інфекції (ВІЛ, цитомегаловірус, вірус герпеса), опортуністичні інфекції, пов'язані зі СНІДом, туберкульоз, псоріаз, атопічний і контактний дерматоз, діабет, кахексія, рак, ушкодження, пов'язані з радіацією. Таким чином, в одному з інших аспектів даний винахід стосується лікарських засобів, які містять безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну. Такі лікарські засоби знаходять застосування в терапії, зокрема при лікуванні і попередженні клінічних ознак, пов'язаних із деградацією імунної системи або запаленням або при яких є можливим виникнення запальних або імунних ускладнень. Таким чином, іншим об'єктом винаходу є застосування безилату 7-(2-(4-(3трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, пов'язаних з імунними або запальними розладами. В іншому з аспектів даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що містять як діючу речовину безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)1,2,3,6-тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну. Такі фармацевтичні композиції містять ефективну дозу 7 90304 безилату 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6тетрагідропірид-1-ил)етил)ізохіноліну, а також принаймні один фармацевтично прийнятний ексципієнт. Зазначені ексципієнти вибирають із традиційних ексципієнтів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки, відповідно до необхідних фармацевтичної форми і способу введення. Такі фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді будь-яких прийнятних форм для введення перорально, парентерально або внутрішньовенно, таких, як таблетки, драже, желатинові капсули, капсули, суспензії або розчини для пиття або ін'єкцій і т.ін., у поєднанні з прийнятними ексципієнтами. Переважно будь-які такі форми дозуються для введення хворому від 1 до 1000мг на день в одній або декількох дозах. Можуть мати місце особливі випадки, в яких дози встановлюють збільшеними або зменшеними; такі дози також входять у рамки винаходу. За прийнятою практикою відповідні дози для кожного хворого визначаються лікарем залежно Комп’ютерна верстка М. Ломалова 8 від способу введення, маси тіла і реакції хворого. Як приклад лікарська форма стандартної дози у формі таблеток може містити такі компоненти: - безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну 50,0мг; - маніт 223,75мг; - кроскармелоза натрію 6,0мг; - кукурудзяний крохмаль 15,0мг; - гідроксипропілметилцелюлоза 2,25мг; - стеарат магнію 3,0мг. Даний винахід в іншому з аспектів стосується також способу лікування клінічних патологій, пов'язаних із запаленням або деградацією імунної системи або за яких можливо виникнення запальних або імунних ускладнень, який включає в себе введення хворому ефективної дози безилату 7-(2-(4(3-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропірид-1ил)етил)ізохіноліну. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601