Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2-аміноетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дигідро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипіну)

1 Спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2амшоетоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4дипдро-3,5-піридиндикарбоксилату і бензолсульфокислоти (безилату амлодипшу) формули (І) і. X H з бензолсульфокислотою формули (XII) (XII) 0 Г^СІ H3COOC (XI) _ COOC,H,° 0 — s T3 " О що включає реакцію сполуки формули (XI) Даний винахід стосується нового способу одержання 3-етил-5-метил-2-(2-амшоетокси-метил)-4(2-хлор-феніл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5-піридиндикарбоксилату бензолсульфокислоти Ця сполука є відомим фармакологічно активним інгредієнтом, що має Міжнародну непатентовану назву (МНН) бесилат амлодипшу Бесилат амлодипшу є кальцієвим антагоністом дипдропіридиндикарбоксилатного типу і має виражені антиппертензивні й антиангшальні власти (І) 2 Спосіб згідно з п 1, який включає реакцію сполуки формули XI з бензолсульфокислотою формули XII у суміші води та органічного розчинника 3 Спосіб згідно з п 2, який включає використання органічного розчинника, який змішується з водою 4 Спосіб згідно з п 3, який включає використання одноатомних спиртів, які містять 1-3 атоми вуглецю 5 Спосіб згідно з п 2, який включає використання органічного розчинника, який частково змішується або не змішується з водою 6 Спосіб згідно з п 5, який включає використання одноатомних спиртів, які містять 4-8 атомів вуглецю, переважно, н-бутанолу або етилацетату 7 Спосіб згідно з будь-яким з пп 2-6, який включає використання бензолсульфокислоти, принаймні у чотирикратному надлишку у розрахунку на 1моль сполуки формули XI вості ВІДПОВІДНО ДО ВІДОМИХ методик, дипдропіриди новий фрагмент амлодипшу одержують, використовуючи синтез Ганча, запропонований раніше для реакцій даного типу Головною особливістю методу, описаного в патентних публікаціях ЕР 89,167 і HU 186,868, є те, що первинна аміногрупа утвориться на останній стадії синтезу, або в результаті видалення захисної групи з захищеної аміногрупи, або в результаті відновлення ВІДПОВІ О 1 ю 57722 дного азиду Захищена аміногрупа, або азидогрупа спосіб одержання солі 3-етил-5-метил-2-(2вводяться в молекулу шляхом взаємодії з ацетоаамшоетокси-метил)-4-(2-хлор-феніл)-6-метил-1,4цетатною компонентою синтезу Ганча дипдро-3,5-піридин-дикарбоксилату і бензолсульфокислоти Формули ВІДПОВІДНО ДО першого вищевказаного способу в синтезі Ганча взаємодіють 4-(2-амшоетокси)ацетооцтовий ефір, 2-хлор-бензальдепд і ефір амінокротонової кислоти, або в окремому випадку даного способу, 4-(2-амшоетокси)-ацетооцтовий н,соос (І) ефір спочатку конденсується з 2-хлорбензальдепдом, і далі, у такий спосіб отримане "ілідне" похідне, взаємодіє з амінокротоновим ефіром Амлодипін одержують шляхом видалення що включає захисної групи з похідного дипдропіридину, що а-і) реакцію сполуки Формули містить захищену первинну аміногрупу, отриманого в ході синтезу Ганча ВІДПОВІДНО ДО ІНШОГО вищевказаного способу в синтезі Ганча взаємодіють 4-(2-азидетокси)ацетооцтовий ефір, 2-хлор-бензальдепд і ефір амінокротонової кислоти Первинна аміногрупа амлодипшу утвориться при відновленні азидогрупи У згаданій вище публікації ЕР описуються солі амлодипшу і ВІДПОВІДНИХ кислот Зазначені солі одержують з амлодипшу шляхом реакції солеутворення Найбільш важливою з них є сіль малеїнової кислоти Недоліком вищевказаних методів є відносно низький вихід продукту на кожній стадії реакції (вихід у синтезі Ганча навіть не описується) Більш того, відомо, що азиди є вибуховонебезпечними речовинами (див посилання С А 105 113211 стосовно азидосполук) В патентній публікації DE 3,710,457 описуються сіль амлодипшу і бензол сульфокислоти та спосіб її одержання ВІДПОВІДНО ДО даного патенту зазначена сіль має значні переваги перед іншими відомими солями амлодипшу, особливо при введенні цієї солі в лікарські композиції Бесилат амлодипшу одержують шляхом реакції амлодипшовоі основи або амонійної солі амлодипшу з розчином бензолсульфокислоти в інертному розчиннику і наступним виділенням в такий спосіб отриманого бесилату амлодипшу з реакційної суміші У патентній публікації ЕР 599,220 описується новий спосіб одержання бесилату амлодипшу Похідну амлодипіну, що містить тритильну захисну групу на первинній аміногрупі, одержують шляхом стандартного синтезу Ганча Тритильна захисна група видаляється в процесі гідролізу, проведеному в присутності бензолсульфокислоти Таким чином, бесилат амлодипіну одержують без виділення амлодипшової основи Суттєвим недоліком даного способу є низький вихід продукту Іншим значним недоліком є те, що чистий кінцевий продукт можна одержати тільки з використанням досить складних методів По відношенню до 2-хлорбензальдепду повний вихід становить 7% Метою даного винаходу було подолати названих недоліків відомих методів і розробити спосіб, що дозволяє одержати бесилат амлодипіну з високим виходом, простий у виконанні та такий, що виключає виділення амлодипшової основи Зазначена мета була досягнута і було отримано спосіб, описаний у даному винаході Згідно З даним винаходом було розроблено н,соос (XI) з бензолсульфокислотою Формули (XII) реакцію сполуки Формули (IX) к,соос Н з гексаметилентетрамшом Формули (X) і реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули XI з бензолсульфокислотою Формули XII, або аз) заміщення у сполуці Формули (VIII) HjCOOC хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули IX з гексаметилентетрамшом Формули X та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули XI з бензолсульфокислотою Формули XII, або 34) реакцію сполуки Формули с: (VI) з метил-3-амшокротонатом Формули 57722 NH, н,с ^ , (VII) заміщенням в отриманій в такий спосіб сполуці Формули VIII хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули IX з гексаметилентетраміном Формули X та реакцію отриманої таким чином сполуки Формули XI із бензол сульфокислотою Формули XII, або as) реакцію сполуки Формули COOCjH, (IV) з 2-хлор-бензальдепдом Формули (V) реакцію отриманої є такий спосіб сполуки Формули VI з метил-3-амінокротонатом Формули VII, заміщенням в отриманій таким чином сполуці Формули VIII хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули IX з гексаметилентетраміном Формули X та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули XI з бензолсульфокислотою Формули XII, або Зб) реакцію етил-4-бром-ацетоацетату Формули (II) О з етиленхлорпдрином Формули .он (III) реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули IV з 2-хлорбензальдепдом Формули V, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули VI з метил-3-амінокротонатом Формули VII, заміщенням в отриманій в такий спосіб сполуці Формули VIII хлору на йод, реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули IX з гексаметилентетраміном Формули X та реакцію отриманої в такий спосіб сполуки Формули XI з бензолсульфокислотою Формули XII, або а?) заміщення в сполуці Формули IV хлору нз йод, резкцію отримзної тзким чином сполуки Формули соос,н, (XIII) з 2-хлорбенззльдепдом Формули V, резкцію отримзної в тзкий спосіб сполуки Формули (XIV) з метил-3-эмшокротонэтом Формули VII, резкцію отримзної в тзкий спосіб сполуки Формули IX з гексзметилентетрзмшом Формули X тз резкцію отримзної в тзкий спосіб сполуки Формули XI з бензол сул ьфокисл отою Формули XII ВІДМІННОЮ рисою дзного винзходу є то, що в синтезі Гзнчз бензиліденове похідне Формули VI, отримзне з етил-4-(2-хлоретокси)-зцетозцетзту Формули IV і 2-хлор-бенззльдепду Формули V, вззємодіє з ефіром змінокротонової кислоти Формули VII, у результаті чого одержують із гарним виходом нове похідне 2-хлоретоксидипдропіридину Формули VIII і після ззміщення хлору нз йод нове похідне 2-йодетоксидипдропіридину Формули IX Сполуки Формул VIII і IX є новими, рзніше не описзними в літерзтурі Бесилзт змлодипшу одержують зз допомогою нового методу змонолізу галогенопохідного шляхом тзк нззивзної реакції Делепіна, що мзє ряд перевзг Гзлоген ззміщзється нз зміногрупу, причому в якості джерелз змізку використовується гексзметилентетрзмш Отримзнз сіль уротропіну розклздзється бензолсульфокислотою, бесилзт змлодипшу виділяють прямо з резкційної суміші Дзний процес є новим, рзніше не описзним у літерзтурі Спосіб згідно дзного винзходу відрізняється від описзних рзніше тим, що первиннз зміногрупз вводиться у молекулу не в склзді ефіру зцетооцтової кислоти в ззхищеній формі і нзступним зняттям ззхисної групи, зле зз допомогою реакції заміщення галогену нз зміногрупу, яку проводять після синтезу Гзнчз, із використанням відповідної сполуки галогену ВІДМІННОЮ рисою дзного винзходу є те, що зззнзченз резкція здійснюється способом, рзніше не описзним у літерзтурі, у результзті якого утворюється не змлодипіновз основз, з необхідне сіль - бесилзт змлодипшу Дзнз резкція подзнз нз схемі Першз стадія синтезу згідно дзного винзходу являє собою резкцію злкілувзння етиленхлорпдрину Формули III (2-хлоретзнолу) етил-4бромзцетозцетзтом Формули II Отримзнз в тзкий спосіб сполукз Формули IV є новою Дзнз резкція здійснюється відомим способом ззстосовується ВІДПОВІДНИЙ інертний розчинник, перевзжно зліфзтичний збо зліциклічний ефір, нзприклзд, тетрзпдрофурзн, темперзтурз біля - 10°С збо нижче Бромистий водень, що утворюється, зв'язується з речовиною основного хзрзктеру, перевзжно з гідридом нзтрію, що використовується у формі суспензії в мзслі, збо у формі, попередньо очищеній від пзрзфшів Резкційнз суміш обробляється звичзйним способом кислотою, нейтрзлізується тз екстрзгується Чистий продукт одержують фрзкційною перегонкою у взкуумі Нзступнз стадія синтезу являє собою резкцію зльдольної конденсзцм ефіру хлоретоксизцетооцтової кислоти Формули IV з 2-хлорбенззльдепдом Формули V Продуктом реакції є "ілідне" похідне Формули VI Реакцію між зльдепдом і похідним зцетооцтової кислоти перевзжно здійснюють в присутності кзтзліззторз зцетзту піперидину, у результаті чого одержують 2-хлорбензиліден-4хлоретокси-зцетозцетзт Формули VI із досить високим виходом КІЛЬКІСТЬ кзтзліззторз зцетзту піперидину, що використовується, - 0,01-0,1моля в розрзхунку нз 1моль сполуки Формули IV Для проведення реакції можуть бути використані полярні протонні розчинники, перевзжно спирти, особливо, ізопропзнол Темперзтурз реакції - 10-60°С, 57722 хоча можна здійснювати реакцію і при кімнатній температурі Час проведення реакції від 5 до 10 годин, переважно -10 годин Потім із реакційної суміші відганяють розчинник і промивають її водою Отриманий в такий спосіб продукт використовується для подальших ХІМІЧНИХ перетворень Також можна використовувати сполуку Формули VI для наступної хімічної реакції без відгону розчинника Наступна стадія синтезу полягає в одержанні сполуки Формули VIII за допомогою синтезу Ганча Реакцію здійснюють при КИП'ЯТІННІ суміші похідного бензилідену Формули VI і амінокротонату Формули VII у відповідному органічному розчиннику В якості розчинника переважно використовують Сі 4 спирт (зокрема, ізопропанол, метанол або етанол), або полярний апротонний розчинник (наприклад, ацетонітрил), або суміш згаданих розчинників Також реакцію можна здійснювати між 2хлорбензальдепдом Формули V, кетоефіром Формули IV і амінокротонатом Формули VII без виділення похідного бензилідену Формули VI Час реакції - не більш 15-20 годин Після завершення реакції реакційну суміш обробляють звичайним способом (охолодження, фільтрація) На наступній стадії синтезу сполуку Формули VIII перетворюють у сполуку Формули IX Хлор заміщують на йод за допомогою відомої реакції Фінкельштейна Реакцію здійснюють із йодидом лужного металу, наприклад, йодидом натрію ВІДПОВІДНО до літературних даних, із погляду на розчинність взаємодіючих речовин, у якості розчинника краще використовувати ацетон Згідно даного винаходу реакцію можна здійснювати в ацетоні Однак використання висококиплячих спиртів (наприклад, ізопропанолу) дає ряд переваг Реакцію можна здійснювати при нагріванні, переважно при КИПІННІ реакційної суміші Час реакції становить не більш 20-25 годин Далі реакційну суміш обробляють звичайним способом (фільтрація після інтенсивного охолодження) Похідне дипдропіридину Формули IX одержують із високим виходом Альтернативним способом згідно даного винаходу є заміщення хлору на йод у хлоретоксиацетоацетаті Формули IV У результаті реакції одержують йодацетоацетат Формули XIII Реакцію здійснюють в ацетоні при температурі кипіння реакційної суміші Кінцевий продукт очищують фракційною перегонкою Отриману у такий спосіб сполуку Формули XIII перетворюють у похідне бензилідену Формули XIV шляхом реакції з 2хлорбензальдепдом Формули V Дану реакцію здійснюють як описано вище (див реакцію між сполуками Формул IV і V) Отримана у такий спосіб сполука Формули XIV реагує зі сполукою Формули VII з одержанням похідного йодетоксидипдропіридину Формули IX Дана реакція здійснюється аналогічно описаної раніше реакції Ганча Наступна стадія синтезу згідно даного винаходу полягає в одержанні четвертинної солі шляхом реакції йод-похідного Формули IX - як більш реакційно-здатного, ніж хлоретокси-дипдропіридин Формули VIII - з гексаметилентетраміном (уротропіном) Формули X Згідно літературних даних солі такого типу звичайно отримують у неполярних апротонних розчинниках Однак, було виявлено, 8 що застосування в якості розчинників нижчих спиртів (наприклад, метанолу, етанолу, ізопропанолу) або ацетонітрилу дає кращі результати для реакції між сполуками Формул IX і X Реагенти можна використовувати в еквімолярних кількостях, однак, уротропін Формули X краще взяти в надлишку 10-15 % Реакцію варто здійснювати при температурі в діапазоні від кімнатної до точки кипіння, оптимальна температура 40-55°С Реагенти можна одночасно додавати в розчинник, або, що краще, поступово додавати невеликими порціями йодпохідне Формули IX у розчин гексаметилентетраміну Час реакції становить 20-50 годин, як правило, 30-40 годин Четвертинна сіль дипдропіридинуротропшу Формули XI осаджується у вигляді твердого осаду і може бути легко відфільтрована при кімнатній температурі Ступінь чистоти отриманого продукту є достатньою для одержання кінцевого продукту і не вимагає додаткового очищення Наступна стадія синтезу являє собою гідроліз четвертинної солі Формули XI із бензолсульфокислотою Формули XII, у результаті якого одержують бесилат амлодипшу Формули І Гідроліз із бензол сульфокислотою здійснюють у суміші води й органічного розчинника 3 цією метою можна використовувати органічні розчинники, які змішуються з водою, частково змішуються з водою або не змішуються з водою 3 розчинників, що змішуються з водою, краще застосовувати спирти з нерозгалуженим та розгалуженим ланцюгом, що мають 1-3 атома вуглецю (метанол, етанол, ізопропанол) 3 розчинників, що частково змішуються або не змішуються з водою, краще використовувати спирти з 4-8 атомами вуглецю (наприклад, н-бутанол) або етилацетат Реакцію можна здійснювати в діапазоні температур від кімнатної до точки кипіння розчинника, або при КИП'ЯТІННІ Бензол сульфокислоту варто брати, принаймні, у 4-х мольному надлишку відносно сполуки Формули XI Для практичних цілей надлишок бензол сульфокислоти не повинний перевищувати 10 молярних еквівалентів Для створення найбільш сприятливого середовища реакцію здійснюють із використанням 5 молярних еквівалентів бензол сульфокислоти Далі реакційну суміш обробляють звичайним способом ВИХІДНІ реагенти Формул III, V, X та XII є в продажу Бромацетоацетат Формули II - відома сполука і може бути отримана методами, описаними в патентних публікаціях US 3,786,082 і ЕР 102,893 Амінокротонат Формули VI також добре відомий (HU 202,474) Проміжні сполуки Формул IV, VI, VIII, IX, XI, XIII і XIV є новими, раніше не описаними в літературі Новизна згідно даного винаходу полягає в тому, що отримано нові сполуки Формул IV, VI, VIII, IX, XIII і XIV та розроблено методи їхнього синтезу Сполуки дипдропіридин-дикарбоксилатної структури є змішаними ефірами і містять асиметричний центр Такі сполуки можуть існувати у вигляді пари енантюмерів, які можна розділити методами, відомими з літературних джерел Даний винахід включає індивідуальні ізомери (право- і лівообертальні ізомери) і їхні суміші (включаючи рацемічні суміші) 57722 ВІДПОВІДНО ДО способу згідно даного винаходу, кінцевий продукт Формули І одержують із нових проміжних продуктів, раніше не описаних у літературі Гідроліз четвертинної солі Формули XI із бензолсульфокислотою є новим процесом Перевага способу згідно даного винаходу полягає у високому виході продуктів на кожній стадії синтезу Вихід на стадії циклізації Ганча згідно даного винаходу вище, чим в інших відомих реакціях циклізації при одержанні амлодипшу Інша перевага способу згідно даного винаходу полягає в тому, що немає необхідності виділяти основу амлодипшу, тому що четвертинна сіль утворюється за одну стадію при осадженні Даний спосіб придатний для промислового виробництва, причому не вимагає спеціального устаткування Інші деталі згідно даного винаходу описані в наступних Прикладах без обмеження об'єму охорони зазначених Прикладів Приклад 1 Етил-4-(2-хлоретокси)-ацетоацетат(І\/) 10,38г (0,25моля) 57,8% гідриду натрію добавляють до 110мл тетрапдрофурану Суміш охолоджують до температури між -10°С та -20°С, потім при цій температурі додають 10,08г (0,125моля) етиленхлорпдрину (III), продуваючи суміш азотом Суміш перемішують 20 хвилин, після чого додають розчин 26,18г (0,125моля) етил-4бромацетоацетату (II) у 35мл тетрапдрофурану Реакційну суміш перемішують 20 хвилин, допускаючи нагрівання до кімнатної температури, витримують при цій температурі 6 годин та вливають у 270мл 1н соляної кислоти при охолодженні, потім екстрагують дихлорметаном Органічний шар висушують, розчинник відганяють Кубовий залишок очищують від парафінів обробкою сумішшю ацетонітрилу та бензолу (1 1) Продукт одержують фракційною перегонкою у вакуумі У такий спосіб одержують 17,47г необхідної речовини з виходом 67%, з температурою кипіння 110°С при 2мм рт ст Елементарний аналіз сполуки Формули С8НізСЮ4 (208,41) розрахований С 46,05% Н 6,28% С116,99% визначений С 46,45% Н 6,11% С116,52% Приклад 2 Етил-4-(2-йодетокси)-ацетоацетат(ХІІІ) До розчину 19г (91ммоль) етил-4-(2хлоретокси)-ацетоацетату (IV) у 380мл ацетону додають 134,4г (91ммоль) йодиду натрію Реакційну суміш кип'ятять 13 годин Неорганічну речовину відфільтровують, фільтрат відганяють у вакуумі Кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, розчин промивають водою, висушують і відганяють Продукт одержують фракційною перегонкою у вакуумі Крапка кипіння 170°С при 0,1мм рт ст У такий спосіб одержують 18,9г потрібної речовини з виходом 67% Елементарний аналіз сполуки Формули С 8 НізЮ 4 (300,091) розрахований С 32,02% Н 4,37% розрахований визначений С 56.,08% С 56..10% Приклад 6 3-етил-5-метил-2-(2-йодетокси)-метил-4-(2 10 u визначений и 3i,«b /o С 31,86% H 4,36% Приклад З Етил-4-(2-хлоретокси)-2-(2-хлорбензиліден)ацетоацетат(УІ) 16,64г (0,118ммоль) 2-хлорбензальдепду (V) та 24,7г (0,118ммоль) етил-4-(2-хлоретокси)ацетоацетату (IV), розчинені в 365мл ізопропанолу, у присутності ацетату піперидину в якості каталізатора [10г(11,8ммоль) піперидину + 0,7г (11,8ммоль) оцтової кислоти] реагують при кімнатній температурі протягом 10 годин Потім розчинник відганяють, кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою і висушують Органічну фазу відганяють у вакуумі У такий спосіб одержують 37,9г необхідного продукту у вигляді масла жовтого кольору, з виходом 97% Елементарний аналіз сполуки Формули С15Н16СІ2О4 (331,203) розрахований С 54,39% Н 4,87% СІ 21,41% визначений С 53,69% Н 5,03% СІ 20,98% Приклад 4 Етил-4-(2-йодетокси)-2-(2-хлорбензиліден)а цетоа цетат (XIV) 10г (ЗЗммоль) етил-4-(2-йодетокси)ацетоацетату (XIII) і 4,64г (ЗЗммоль) 2хлорбензальдепду (V), розчинені в ЮОмл ізопропанолу, реагують у присутності ацетату піперидину в якості каталізатора [0,28г (З.Зммоль) піперидину + 1,198г (З.Зммоль) оцтової кислоти] при кімнатній температурі протягом 10 годин Потім розчинник відганяють, кубовий залишок розчиняють у дихлорметані, промивають водою і висушують Органічну фазу відганяють у вакуумі У такий спосіб одержують 11,55г потрібного продукту у вигляді масла червоно-бурого кольору, із виходом 83% Елементарний аналіз сполуки Формули Сі5НібСІІО4 (422,643) розрахований С42,63% Н 3,82% СІ 8,39% визначений С43,00% Н4,12% СІ 8,13% Приклад 5 3-етил-5-метил-2-(2-хлоретоксиметил)-4-(2хлорфеніл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5піридиндикарбоксилат (VIII) 36г (0,1087моля) етил-4-(2-хлоретокси)-2-(2хлорбензиліден)-ацетоацетату (VI) і 12,5г (0,1087моля) метил-З-амінокротонатуО/ІІ), розчинені в 355мл ізопропанолу реагують при температурі кипіння реакційної суміші протягом 20 годин Потім суміш охолоджують до температури від 0°С до -5°С та залишають на ніч у холодильнику Наступного ранку осад відфільтровують, добре промивають холодним ізопропанолом і дмзопропіловим ефіром Далі, продукт перекристалізовують із дмзопропілового ефіру або водного розчину оцтової кислоти (якщо необхідно) У такий спосіб одержують 21,88г потрібної речовини з температурою плавлення 152-154°С, вихід становить 47% Елементарний аналіз сполуки Формули C20H23CI2NO5 (428,32) Н 5,41% Н 5.42% N 3,27% N 3.37% хлорфеніл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5піридиндикарбоксилат (IX) СІ 16.,56% СІ 16..18% 12 11 57722 Метод а) якого 177-179°С, із виходом 90% Суміш з 16г (37ммоль) 3-етил-5-метил-2-(2Елементарний аналіз сполуки Формули хлоретоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,4C26H35CIIN5O5 (659,957) дипдро-3,5-піридиндикарбоксилату (VIII), 55,46г розрахований С 47,32% Н 3,35% N 10,61% (370ммоль) йодиду натрію і 183мл ізопропанолу визначений С 46,84% Н 5,42% N 10,40% перемішують при КИП'ЯТІННІ протягом 20 годин Приклад 8 Потім реакційну суміш охолоджують до темпераСіль 3-етил-5-метил-2-(2-амшоетоксиметил)-4тури між 0°С та -5°С і витримують у холодильнику (2-хлорфеніл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5протягом ночі Наступного ранку осад відфільтропіридиндикарбоксилату та бензол сульфокислоти вують і промивають холодним ізопропанолом (бесилат амлодипшу) (І) Продукт перекристалізовують із ізопропанолу У Метод а) такий спосіб одержують 16,35г потрібної речовини, Суміш 3,3г (5ммоль) йодиду 3-етил-5-метил-2температура плавлення якої 152-154°С, з виходом (2-іп-етоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6-метил-1,485% Елементарний аналіз сполуки Формули дипдро-3,5-піридиндикарбоксилат-гексаміну (XI), C20H23CIINO5 (428,32) 3,95г (25ммоль) бензол сульфокислоти (XII), 350мл і 35ОмгМв2^Й0%іагріваютьСд6,8О^ння і розрахований С 46,22% протягом1М4Э;72$йлин при (Ш$ііШ&ному визначений С 45,92% перемішуванні Потім реакційну суміш охолоджуМетод б) ють до кімнатної температури, розділяють водні й Суміш із 11г (26ммоль) етил-4-(2-йодетокси)-2органічний шари Органічний шар промивають (2-хлорбензиліден)ацетоацетату (XIV), 2,99г водою, висушують і відганяють розчинник (26ммоль) метил-3-амінокротонату (VII) і 110мл ізопропанолу кип'ятять протягом 8 годин Потім Кубовий залишок кристалізують при витримурозчинник відганяють, кубовий залишок перекрисванні в холодному етилацетаті в холодильнику талізовують із холодного ізопропанолу, фільтрупротягом ночі Наступного ранку кристалічний ють і промивають холодним ізопропанолом Пропродукт відфільтровують, промивають холодним дукт перекристалізовують із ізопропанолу У такий етилацетатом і висушують Висушений продукт спосіб одержують 2,97г потрібної речовини, темретельно промивають водою, сушать і перєкриспература плавлення якої 152-155°С, з виходом талізовують з ацетонітрилу У такий спосіб одер22% жують 1,5г бесилату амлодипшу Вихід 52,9%, температура плавлення 202-203°С Приклад 7 Йодид 3-етил-5-метил-2-(2-іл-етоксиметил)-4Метод б) (2-хлорфенІл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5-1 піридинСуміш 8,9г (0,01 Змоля) йодиду З-етил-5дикарбоксилат-гексамшу (XI) метил-2-(2-іл-етоксиметил)-4-(2-хлорфеніл)-6метил-1,4-дипдро-3,5-піридиндикарбоксилат1,77г (12,7ммоль) гексаметилентетрамшу (X) гексамшу (XI), 10,54г (0,066моля) бензолсульфододають до 15мл ацетонітрилу Суміш перемішукислоти (XII), 535мл метанол і 535мл води кип'яють при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, тять протягом 1 години Потім реакційну суміш нагрівають до 45-50°С, потім 6,0г (115ммоль) 3охолоджують до кімнатної температури, промиваетил-5-метил-2-(2-йодетокси)-метил-4-(2ють водою, висушують і відганяють розчинник хлорфеніл)-6-метил-1,4-дипдро-3,5-піридинКубовий залишок кристалізують при витримуванні дикарбоксилату (IX) добавляють невеликими порв ацетонітрилі в холодильнику протягом ночі У ціями протягом 2 годин Реакційну суміш перемітакий спосіб отримують 4,18г бесилату амлодипішують при цій температурі 40 годин, охолоджують ну Вихід 55,4%, температура плавлення 205до кімнатної температури, фільтрують і добре 206°С (ацетонітрил) промивають ацетонітрилом і дихлорметаном У такий спосіб одержують 6,83г необхідної речовини Елементарний аналіз сполуки Формули у вигляді білого порошку, температура плавлення C26H31CIN2O8S (567,055) розрахований визначений С 55,07% С 54,71% Н 5,51% Н 5,55% N 4,94% N 4,95% СІ 6,25% СІ 6,05% S 5,65% S 5,57% 57722 13 14 СХЕМА РЕАКЦІЙ NBH р таи* (В!) (IV) СООС^І, ацетат н,с . пшерядану (VJ) (VM) а Н.СООС реакція Фшкелыюайна (VIII) (IX) реакии Дєпешва -s—«і (XII) Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна