Спосіб одержання 5-незаміщених 2,3,5,6-тетрагідро-2,6-метано-4н-1,3-бензоксазоцин-4-тіонів

1. Спосіб одержання 5-незаміщених 2,3,5,6тетрагідро-2,6-метано-4Н-1,3-бензоксазоцин-4тіонів шляхом взаємодії похідних кумарину з метиленактивним кетоном у рідкому середовищі при нагріванні з подальшою фільтрацією та сушінням кінцевого продукту, який відрізняється тим, що кумарин-3-тіоамід загальної формули S C2 2 (19) 1 2,3,5,6-ТЕТРАГІДРО-2,6-МЕТАНО-4Н-1,3 3 тіонів, який, шляхом здійснення взаємодії кумарину-3-тіоаміду з різними метилен-активними кетонами у середовищі етанолу з додаванням каталізатору, дозволяє одержати у однореакторний спосіб комбінаторний ряд речовин, що забезпечує підвищення практичного виходу кінцевих речовин, при скороченні часу проведення синтезу. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у способі одержання 5-незаміщених 2,3,5,6-тетрагідро-2,6-метано-4H-1,3бензоксазоцин-4-тіонів шляхом взаємодії похідних кумарину з метиленактивним кетоном у рідкому середовищі при нагріванні, з подальшою фільтрацією та сушкою кінцевого продукту. Згідно з винаходом передбачено, що кумарин-3-тіоамід загальної формули де R= Η або 5,6-бензо або 6-Ме або 6-Et або 6-ОМе або 6-СООМе або 6-F або 6-Сl або 6-Вr або 6-NO2 або 7-ОМе або 8-ОМе або 8-OEt або 8-Сl або 6,8-diBr або 6,8-diCl або 6,8-diC(CH3)3 або 6-Вr, 8-ОМе або 6-С(СН3)3, 8-ОН піддають взаємодії з метиленактивним кетоном загальної формули R'COCH2-R", де R' та R"= арил або алкіл, або R'-R" = циклічний залишок або R' = арил або алкіл та R" = СОСН3, COOMe, COOEt, причому реакцію проводять у спиртовому середовищі, переважно в етанолі, при додаванні двократного надлишку натрієвого або калієвого лугу. У відповідності з винаходом перші 5 хвилин реакцію здійснюють при кип'ятінні, а потім при температурі 50°С. Винаходом також передбачено, що реакцію проводять протягом 6 годин при додатковому застосуванні каталізатора, вибраного з переліку вторинних амінів аліфатичного типу, наприклад, піперидину. Всі параметри заявленого способу визначені експериментальним шляхом і відповідають оптимальному варіанту здійснення способу. Запропонований спосіб дозволяє одержувати 5-незаміщени 2,3,5,6-тетрагідро-2,6-метано-4H1,3-бензоксазоцин-4-тіони у одному реакторі, без виділення напівпродуктів. Запропонований спосіб є екологічно безпечним, бо виключає використання екологічнонебезпечних реагентів і розчинників та спрощує утилізацію відходів. Заявлений спосіб здійснюють наступним чином. Вихідні реагенти піддають взаємодії при кип'ятінні в етанолі з 2-3 краплями піперидину протягом 5 хвилин. Після чого додають двократний надлишок натрієвого або калієвого лугу і продовжують реакцію при 50°С протягом 6 годин (хід реакції контролюють за ТШХ)до утворення осаду, який являє собою бікарбонат натрію. До реакційного середовища додають воду. Бікарбонат натрію розчиняється та утворюється осад цільової сполуки, 90329 4 який фільтрують, промивають водою та сушать. Вихід готового продукту становить 60-80 %. Реакцію здійснюють за наступною схемою: де R= Η або 5,6-бензо або 6-Ме або 6-Et або 6-ОМе або 6-СООМе або 6-F або 6-Сl або 6-Вr або 6-NO2 або 7-ОМе або 8-ОМе або 8-OEt або 8-Сl або 6,8-diBr або 6,8-diCl або 6,8-diC(CH3)3 або 6-Вr, 8-ОМе або 6-С(СН3)3, 8-ОН R' та R"= арил або алкіл, або R'-R" = циклічний залишок або R' = арил або алкіл та R" = СОСН3, COOMe, COOEt, Авторами проведені численні досліди здійснення заявленого способу, що відповідають можливим варіантам вихідних сполук. Наведені приклади є частиною дослідних даних. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Варіант здійснення заявленого способу, коли R= Η, R'= Me та R"=H (як метиленактивний кетон обрано ацетон). До розчину 2,05г (0,01 моль) кумарин-3тіоаміду (R= Н) у 50 мл етанолу та 0,7г (0,012 моль) ацетону додають 2-3 краплі піперидину та кип'ятять протягом 5 хвилин. Отриману реакційну суміш охолоджують до 50°С та додають 4 0,8г (0,02 моль) NaOH. Реакційну суміш витримують при 50°С протягом 6 годин, хід реакції контролюють за ТШХ. Спостерігається утворення осаду, що являє собою бікарбонат натрію. До отриманого розчину додають воду. Бікарбонат натрію розчиняється та утворюється осад цільової сполуки. Розчин фільтрують та промивають водою. Одержують 2-метил-2,3,5,6-тетрагідро-4H-2,6метано-1,3-бензоксазо-цин-4-тіон наступної формули Вихід 70%. Т. Плавлення 243 - 245°С C12H13NOS M.м. 219.31 Розраховано: Н, % 5,97; С, % 65,72; N, % 6,39; S, % 14,62 Знайдено: Н, % 5,93; С, % 65,70; N, % 6,42; S, % 14,67 ІЧ спектр у КВr см-1: 3439, 3172, 3013, 2933, 2348, 1586, 1530, 1490, 1387, 1245, 1149, 1098, 1001,763,666,575,495. УФ спектр в етанолі, нм (ν, см-1, ε 10-3, L моль1 -см-1): 35710 (5,2), 28650 (0,6). ΠΜΡ спектр у ДМСО-d6, δ, ppm (200 МГц): 10,71 (с, 1Н, NH), 7,06-7,26 (м, 2Н, АrН), 6,90 (т, J = 7.3 Гц, 1Н, АrН), 6,76 (д, J = 8.4 Гц, 1Н, АrН), 3,11 (м, 1Н, СН), 2,82-3,26 (м, 2Н, СН2), 2,11 (дд, J = 12.7 Гц, 2Н, СН2), 1,67 (с, 3Н, СН3). Приклад 2. Варіант здійснення заявленого способу, коли R= 6-Br, R'= Me та R"= COCH3 (як метиленактивний кетон обрано ацетилацетон). До розчину 2,84г (0,01 моль) 6-бромкумарин-Зтіоаміду у 50 мл етанолу та 1,2г (0,012 моль) ацетилацетону додають 2-3 краплі піперидину та кип'ятять протягом 5 хвилин. Отриману реакційну 5 суміш охолоджують до 50°С та додають 0,8 г (0,02 моль) NaOH. Реакційну суміш витримують при 50°С протягом 6 годин, хід реакції контролюють за ТШХ. Спостерігається утворення осаду, що являє собою бікарбонат натрію. До отриманого розчину додають воду. Бікарбонат натрію розчиняється та утворюється осад цільової сполуки. Розчин фільтрують та промивають водою. Одержують 1-(8-бромо-2-метил-4-тіоксо3,4,5,6-тетрагідро-2H-2,6-метано-1,3бензоксазоцин-11-іл)етанон наступної формули Вихід 78%. Т. Плавлення 232-234°С C14H14BrNO2S М.м. 340,24 Розраховано: Н, % 4,15; С, % 49,42; N, % 4,12; S, % 9,42 Знайдено: Н, % 4,18; С, % 49,41; N, % 4,16; S, % 9,40 ІЧ спектр у КВr см-1: 3294, 2992, 2360, 1714, 1518, 1477, 1389, 1321, 1175, 1113, 1086, 914, 884, 814, 718, 691, 642, 564, 508, 474 УФ спектр у етанолі, нм (ν, см-1, ε 10-3, L моль1 -1 см ): 35590 (9,9) ΠΜΡ спектр у ДМСO-d6, δ, ppm (200 МГц): 10,74 (с, 1 Η, ΝΗ), 7,42 (д, J=2,4 Гц, 1Н, АrН), 7,27 (дд, J =8,4 Гц, J =2,4 Гц, 1Н, АrН), 6,73 (д, J =8,9 Гц, 1Н, АrН), 3,50 (с, 1Н, СН), 3,40 (м, 1H, СН), 2,94-3,21 (м, 2Н, СН2), 2,15 (с, 311, СН3), 1,73(с,3Н,СН3). Приклад 3. Варіант здійснення заявленого способу, коли R= 8-OMe, R' -R" - циклічний залишок (як метиленактивний кетон обрано циклогексанон). До розчину 2,35 г (0,01 моль) 8метоксикумарин-3-тіоаміду у 50 мл етанолу та 1,18 г (0,012 моль) циклогексанону додають 2-3 краплі піперидину та кип"ятять протягом 5 хвилин. Отриману реакційну суміш охолоджують до 50°С та додають 0,8 г (0,02 моль) NaOH. Реакційну суміш витримують при 50°С протягом 6 годин, хід реакції контролюють за ТШХ. Спостерігається утворення осаду, що являє собою бікарбонат натрію. До отриманого розчину додають воду. Бікарбонат натрію розчиняється та утворюється осад цільової сполуки. Розчин фільтрують та промивають водою. Одержують 5-метокси-1,2,3,4,9,9агексагідроксо-4а,9-(епіміноетано)-ксантен-12-тіон наступної формули Вихід 75%. Т. Плавлення 242-244°С 90329 6 C16H19NO2S M.м. 289,40 Розраховано: Н, % 6,62; С, % 66,41; N, % 4,84; S, % 11,08 Знайдено: Н, % 6,64; С, % 66,44; N, % 4,81; S, % 11,07 ІЧ спектр у КВr см-1: 3279, 3133, 2956, 2835, 2360, 2351,1714, 1583, 1531,1480, 1389, 1310, 1175, 1107, 1077, 928, 729, 695, 569, 513, 478 УФ спектр у етанолі, нм (ν, см -1, ε 10-3, L моль1 -1 см ): 36630 (10,9), 27860 (0,8) ПМР спектр у ДМСO-d6, δ, ppm (200 МГц): 10,55 (с, 1Н, NH), 6,66-6,98 (м, 3Η, АrН), 3,72 (с, 3Н, СН3О), 2,92-3,21 (м, 1Н, СН), 2,83 (д, J =18,4 Гц, 2Н, СН2), 2,20-2,44 (м, 1H, СН2), 1,38-2,11 (м, 4Н, 2СН2) Приклад 4. Варіант здійснення заявленого способу, коли R= 6-Cl, R'= Me та R"= COOEt (як метиленактивну компоненту обрано етиловий естер оцетооцтової кислоти). До розчину 2,40 г (0,01 моль) 6-хлоркумарин-3тіоаміду у 50 мл етанолу та 1,6 г (0,012 моль) етилового естеру ацетооцтової кислоти додають 2-3 краплі піперидину та кип'ятять протягом 5 хвилин. Отриману реакційну суміш охолоджують до 50°С та додають 0,8 г (0,02 моль) NaOH. Реакційну суміш витримують при 50°С протягом 6 годин, хід реакції контролюють за ТШХ. Спостерігається утворення осаду, що являє собою бікарбонат натрію. До отриманого розчину додають воду. Бікарбонат натрію розчиняється та утворюється осад цільової сполуки. Розчин фільтрують та промивають водою. Одержують етил 8-хлоро-2-метил-4-тіоксо3,4,5,6-тетрагідро-2H-2,6-метано-1,3бензоксазоцин-11-карбоксилатнаступної формули Вихід 80%. Т. Плавлення 194-196°С C15H16ClNO3S M.м. 325,82 Розраховано: Н, % 4,95; С, % 55,30; N, % 4,30; S, % 9,84 Знайдено: Н, % 4,93; С, % 55,32; N, % 4,31; S, % 9,87 ІЧ спектр у КВr см-1: 3456, 3308, 2944, 1734, 1507, 1484, 1422, 1371, 1234, 1092, 1041, 894, 836, 581, 512, 484 УФ спектр у етанолі, нм (ν, см-1, ε 10-3, L моль1 -1 см ): 35590 (9,9), 29670 (0,4) ΠΜΡ спектр у ДМСО-d6, δ, ppm (200 МГц): 10,81 (с, 1Н, NH), 7,37 (д, J =2,0 Гц, 1Н, АrН), 7,20 (дд, 1Н, J =8,6 Гц, J =2,0 Гц, АrН), 6,84 (д, 1Н, J =8,6 Гц, АrН), 4,17 (кв, 2Н, J =6,2 Гц, СН2) , 3,45 (д, 1H, J =1,6 Гц, СН), 3,23-3,27 (м, 1Н, СН), 2,95 (д, 2Н, J =1,6 Гц, СН2), 1,74 (с, 3Н, СН3), 1,21 (т, 3Н, J =6,4 Гц, СН3) Таким чином, заявлено спосіб одержання 5незаміщених 2,3,5,6-тетрагідро-2,6-метано-4H-1,3бензоксазоцин-4-тіонів, який дозволяє одержувати системний ряд індивідуальних хімічних сполук за 7 90329 єдиною реакційною схемою. Заявлений спосіб дозволяє одержувати кінцевий продукт з високим виходом та ступенем чистоти при суттєвому ско Комп’ютерна верстка І.Скворцова 8 роченні часу проведення синтезу та можливості використання широкого набору метиленактивних компонентів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601