Спосіб отримання 7-арил-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-тіонів

Спосіб отримання 7-арил-4,5,6,7-тетрагідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-тіонів загальної формули І 2 3 45467 4 Відомим є спосіб синтезу 7-арил-4,5,6,7тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-тіонів формули І [Заявка України №а200901290 від 16.02.09, С07Д 239/70]. Спосіб здійснюють у 2 стадії за схемою: Спосіб отримання відомої сполуки формули II складається з двох стадій та здійснюється за схемою: На першій стадії до суспензії гідриду натрію у абсолютному диметилформаміді додають розчин 3-аміно-5-метилтіотриазолу у абсолютному диметилформаміді при 0°С та інтенсивному перемішуванні протягом 1 години. Суміш нагрівають ще півгодини, після чого при тій самій температурі приливають розчин 2-ціаноетилброміду у невеликій кількості абсолютного диметилформаміду. Суміш перемішують 3 години при 0°С та нагрівають до кімнатної температури, перемішують ще 5 годин, після чого виливають у воду та екстрагують хлороформом (двічі по 100мл). Екстракт сушать над безводним Na2SO4, випаровують насухо, залишок хроматографують на силікагелі. Після перекристалізації з води т. пл. 5-аміно-3-метилтіо-1-(2ціанометил)-1,2,4-триазолу 142-143°С, вихід складає 38%. На другій стадії нагрівають суміш 5-аміно-3метилтіо-1-(2-ціанометил)-1,2,4-триазолу та 5н розчин гідроксиду натрію протягом 2 годин. Одержаний розчин підкислюють 20% H2SO4 (до рН=1) та залишають кристалізуватися протягом декількох діб. Отримують 2-метилтіо-4,5,6,7-тетрагідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-он з виходом 37%. Після перекристалізації з суміші метанолу (2 ч) та води (1 ч) т. пл. 2-метилтіо-4,5,6,7-тетрагідро1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону складає 254256°С. Загальний час реакції визначити неможливо, оскільки на останній стадії (як повідомляє джерело інформації) кристалізація сполуки II проходить протягом декількох діб. До недоліків способу отримання відомого аналога формули II належить використання гідриду натрію - конденсуючого засобу сильноосновної природи, що енергійно розкладається водою. Тому синтез проводять у безводних умовах у середовищі абсолютного диметилформаміду. Абсолютування диметилформаміду - це тривалий процес, що включає його очистку від домішок амінів, сушку над безводним MgSO4 та вакуумну перегонку. Крім того, обидві стадії реакції потребують очистки речовин кристалізацією та хроматографуванням, що значно збільшує не тільки час реакції, а також і матеріальні та енергетичні затрати. Низька температура (0°С), при якій на першій стадії проходить конденсація, потребує використання охолоджуючих агентів. Виходи речовин на кожній стадії дуже низькі (37-38%), що також слід віднести до недоліків способу отримання відомого аналога. На першій стадії суміш із еквімолярних кількостей 3-аміно-1,2,4-триазолу та метилового ефіру заміщених коричних кислот у диметилформаміді нагрівають при кипінні протягом 3 годин, продукт охолоджують та висаджують етанолом. Осад, що випав, відфільтровують, промивають етанолом, сушать. 7-Арил-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5а]піримідин-5-тіони, отримані на першій стадії, розводять у ксилолі або діоксані, додають пентасульфід фосфора, суміш кип'ятять 2-3 години, виливають у воду. Осад промивають водою та етанолом, сушать. Тривалість процесу складає 7-8 годин, виходи цільових продуктів - 40-50%. До недоліків способу отримання 7-арил4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазолох[1,5-а]піримідин5-тіонів формули І слід віднести використання пентасульфіду фосфора як компонента реакції тіонування триазолопіримідину. Неорганічні полісульфіди (у тому числі і промисловий пентасульфід фосфора) є нестехіометричними сполуками, мають непостійний кількісний склад P2SX (х=2-6). При нагріванні відщеплюють сульфур, окиснюються киснем повітря, мають різні температури плавління залежно від кількісного складу. Пентасульфід фосфора в дійсності є сполукою змінного складу P2SX, що містить домішки модифікацій сірки. Виходячи з цього, в реакціях із ним, як правило, використовують 2-3-кратний надлишок реактиву, що призводить до забруднення кінцевого продукту модифікаціями сірки. Іноді в ході реакції утворюється шар пластичної сірки, у якій частково розчиняється цільовий продукт, і виділити його неможливо. Найбільш близьким за технічною сутністю до способу, що заявляється, є другий з наведених аналогів, який обрано нами як найближчий аналог. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки 7-арил-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4триазоло[1,5-а]піримідин-5-тіонів, що дозволяє підвищити виходи та отримувати більш чисті цільові продукти. Рішення поставленої задачі забезпечується тим, що у способі отримання сполук формули І, що включає взаємодію рівномолярних кількостей 3аміно-1,2,4-триазолу з метиловими ефірами заміщених коричних кислот у органічному розчиннику диметилформаміді при кипінні, отриманий заміщений триазолопіримідин-5-он піддають реакції тіо 5 нування сульфуровмісною сполукою у діоксані при кипінні, згідно корисної моделі, у якості сульфуровмісного компоненту використовують реактив Лавессона - сполуку формули а реакцію тіонування ведуть 1-1,5 годин до утворення цільового продукту. Використаний у реакції тіонування сульфуровмісний компонент -реактив Лавессона, на відміну від пентасульфіду фосфора, є стехіометричним, має сталий кількісний склад. Це дає можливість використовувати цей реактив у еквівалентних кількостях з вихідними сполуками у реакції тіонування. Реакція проходить без утворення побічних продуктів, цільові продукти мають сталий кількісний склад. Як показали наші дослідження, реактив Лавессона запобігає також утворенню домішок різних модифікацій сірки, що відображується на чистоті та виході кінцевих продуктів. У якості реакційного середовища у реакції тіонування використовують низькокиплячий розчинник - діоксан, що сприяє повній заміні оксигену на сульфур. Використання будь-якого з компонентів цієї реакції у співвідношенні більшому або меншому порівняно з еквівалентним, призводить до утворення практично нероздільної суміші продуктів. Варіювання часу реакції показало, що зменшення часу проведення (менше ніж 1 година) призводить до неповного тіонування, збільшення (більше ніж 1,5 години) - є недоцільним, оскільки не призводить до підвищення виходу, у заявленому діапазоні часу реакція проходить повністю. У таблиці наведені температури плавлення, виходи основних продуктів реакції та ЯМР спектри сполук, отриманих за способом, що заявляється. Спосіб, що заявляється, складається з двох стадій та здійснюється за схемою: 45467 6 На першій стадії суміш еквімолярних кількостей 3-аміно-1,2,4-триазолу та метилового ефіру заміщеної коричної кислоти у диметилформаміді кип'ятять протягом 3 годин, продукт висаджують етанолом. Осад відфільтровують, промивають етанолом, сушать. На другій стадії отриманий 7арил-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5а]піримідин-5-он розчиняють діоксані, додають реактив Лавессона, суміш кип'ятять 1-1,5 години, виливають у воду. Осад промивають водою або етанолом і сушать. Одержані сполуки формули І є достатньо чистими (ідентифікація за допомогою спектрів 1Н ЯМР) та не потребують додаткової перекристалізації. Приклад 1. Отримання 7-феніл-4,5,6,7тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-тіону (див. таблицю 1, поз.1). До 8г (0.095 моль) 3-аміно-1,2,4-триазолу у 6мл диметилформаміду додають 19г (0,11моль) метилового ефіру коричної кислоти. Суміш нагрівають при кипінні протягом 3 годин, потім додають етанол. Осад 7-феніл-4,5,6,7-тетрагідро-1,2,4триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону, що виділився при охолодженні, відфільтровують, сушать. Вихід 6,6г (32%), температура плавлення 215-217°С. До суміші 6,6г (0,031моль) 7-феніл-4,5,6,7тетрагідро-1,2,4-триазоло[1,5-а]піримідин-5-ону у 150мл діоксану додають 6,26г реактиву Лавессона, кип'ятять 1 годину. Після охолодження реакційну масу виливають у воду. Осад, що виділився, промивають водою та етанолом, висушують. Температура плавлення 228-230°С, вихід складає 6,5г (90%). Спектр ЯМР 1Н, d, м. д. (J, Гц): 3,50 (1Н, д. д., 2 JAB=17,0 Гц, 3Jax=4,6 Гц), 3,77 (1H, д. д., 3JBX=6,8 Гц), 5,67 (1Н, д. д.), 7,07-7,36(5Н, м, АrН), 7,84 (1Н,с,2-Н), 13,35 (1Н, с, NH). Інші приклади наведені у таблиці. Як видно з тексту матеріалів, що заявляються, запропоноване технічне рішення має наступні переваги: - тривалість синтезу складає 4-4,5 години (за способом-найближчий аналогом -7-8 годин); - підвищується вихід та покращується якість кінцевих продуктів (виходи 85-90% за способом, що заявляється, 40-50% - за способомнайближчий аналогом); - спосіб, що заявляється, дає можливість синтезувати будь-які кількості кінцевих продуктів, виходячи з кількостей вихідних продуктів. 7 45467 8 9 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 45467 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601