Магнітокерований рентгеноконтрастний засіб

Магнітокерований рентгеноконтрастний засіб з вмістом феромагнітної речовини, рідкого носія та стабілізатора, який відрізняється тим, що як феромагнітну речовину містить барію гексаферит, як рідкий носій - 76 % розчин натрію амідотризоату, а як стабілізатор - 3 % розчин пектину при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): барію гексаферит 10-30 76 % розчин натрію амідотризоату 28-56 3 % розчин пектину 14-62. (19) (21) a200809837 (22) 28.07.2008 (24) 11.05.2010 (46) 11.05.2010, Бюл.№ 9, 2010 р. (72) ЛЕВІТІН ЄВГЕН ЯКОВИЧ, КОВАЛЬ АЛЛА ОЛЕКСАНДРІВНА, ОНОПРІЄНКО ТЕТЯНА ОЛЕКСІЇВНА, ВЕДЕРНИКОВА ІРИНА ОЛЕКСІЇВНА, АЛТУХОВ ОЛЕКСАНДР ЛЕОНІДОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 62825 A, 15.12.2003 RU 2 118 172 C1, 27.08.1998 RU 2 173 173 C2, 10.09.2001 RU 2 275 197 C2, 27.04.2006 3 90577 ном, що магнітокерований рентгеноконтрастний засіб з вмістом феромагнітної речовини, рідкого носія та стабілізатора згідно з винаходом містить в якості феромагнітної речовини барію гексаферит, в якості рідкого носія - 76% розчин натрію амідотризоату, а в якості стабілізатора - 3% водний розчин пектину при наступному співвідношенні компонентів (мас. %) : барію гексаферит 10-30 натрію амідотризоату розчин 76% 28-56 пектину розчин 3% 14-62 До складу заявленого магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу вводиться як магнітний наповнювач дрібнодисперсний порошок барію гексаферит BaO 6Fe2O3, який має необхідний рівень магнітних характеристик (намагніченість насичування 300кА/м) у поєднанні з більш високою рентгеноконтрасністю порівняно з магнетитом Fe3O4. Цей матеріал доступний та дешевий [4]. Важливо, що барію гексаферит має низьку токсичність, практично не розчинний у воді і органічних розчинниках. Завдяки введенню барію гексафериту рентгеноконтрастний засіб набуває магнітокерованості - здатності рухатися за зовнішнім магнітом. При обґрунтуванні кількісного вмісту барію гексафериту (10-30мас.%) враховувалося, що барію гексаферит повинен своєю певною кількістю забезпечувати магнітні та рентгеноконтрастні властивості заявленого засобу. При зменшенні кількості барію гексафериту знижуються рентгеноконтрастні властивості і магнітокерованість заявленого засобу. Збільшення кількості барію гексафериту суттєво не впливає на рентгеноконтрастні та магнітні властивості заявленого засобу, але зменшує стабільність суспензії магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу. 76% розчин натрію амідотризоату виконує роль рідкого носія суспензії магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу. Цей компонент також підсилює рентгеноконтрастні властивості заявленого засобу [5]. При зменшенні кількості 76% розчину натрію амідотризоату (менше ніж 28мас.%) знижуються рентгеноконтрастні властивості заявленого засобу. Збільшення кількості 76% розчину натрію амідотризоату (більше ніж 56мас. %) економічно недоцільно. Введення до складу заявленого засобу пектину надає стабільності суспензії магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу та завдяки здатності пектину до комплексоутворювання з іонами металів, забезпечує часткове зв'язування іонів Fe3+ і 4 Ва2+, які утворюються при розчиненні у кислому середовищі дрібнодисперсного порошку барію гексафериту, у нерозчинний комплекс та виведення їх з організму [6]. Сукупність якісного та кількісного складу заявленого магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу не відомо з літературних джерел, що дозволяє зробити висновок про новизну винаходу. Одержують запропонований магнітокерований рентгеноконтрастний засіб наступним чином. У скляний стакан вмішують порошковий пектин та воду у співвідношенні 3:97мас.%, розчиняють при температурі не вище 80°С. До розчину пектину додають 10-30мас.% дрібнодисперсного порошку барію гексафериту BaO 6Fe2O3, суміш перемішують при 60°С протягом 15 хвилин. До одержаної суспензії додають 28-56мас.% 76% розчину натрію амідотризоату, наприклад у вигляді препарату "Тріомбраст" (ОАО Фармак, Україна). Проводять диспергування одержаного зразка за допомогою ультразвукового диспергатора УЗДН-2Т при частоті 22-44кГц протягом 1-3 хвилин. Винахід ілюструється прикладами: Приклад 1. У скляний стакан вмішують 14г 3% водного розчину пектину, додають 30г дрібнодисперсного порошку барію гексафериту, суміш перемішують при 60°С протягом 15 хвилин. До отриманої суспензії додають 56г 76% розчину натрію амідотризоату. Проводять диспергування одержаного зразка за допомогою ультразвукового диспергатора УЗДН-2Т при частоті 44кГц протягом 3 хвилин. Одержують 100г магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу у вигляді суспензії. Приклад 2. Визначення рентгеноконтрастних властивостей запропонованого магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу проводили у дослідах in vitro. Зразки нового магнітокерованого рентгеноконтрастного засобу, 30%-го розчину барію сульфату та засобу за прототипом вмішували у стандартні скляні пробірки діаметром 15мм. Робили їх рентгенівські знімки на діагностичному приладі Iconos R 100 (Siemens, Німеччина) та КТ HiSpeed СТ/е Dual (General Electric, США). Цифрова обробка рентгенівських знімків дозволила порівняти оптичну щільність рентгенограм-пробірок з контрастними речовинами та кількісно визначити величину рентгеноконтрастності досліджених речовин в одиницях Хауствілда (табл.1). Таблиця 1 Визначення рентгеноконтрастності заявленого засобу у порівнянні з відомими засобами № 1 Коефіцієнт ослаб- Порівняльна денВеличина контраслення рентгенівсь- ситометрія оптичтності, HU 2 ких променів, см /г ної щільності, % Зразок рентгеноконтрастного засобу Заявлений засіб (мас.%): барію гексаферит натрію амідотризоату розчин 76% пектину розчин 3% 30% 56% 14% 2,513 100±1 4954,56±99,09 5 90577 6 Продовження таблиці 1 Визначення рентгеноконтрастності заявленого засобу у порівнянні з відомими засобами № 2 3 Коефіцієнт ослаб- Порівняльна денВеличина контраслення рентгенівсь- ситометрія оптичтності, HU ких променів, см2/г ної щільності, % Зразок рентгеноконтрастного засобу Засіб за прототипом (мас.%): магнетит олеїнова кислота вазелінова олія барію сульфату водний розчин 30% 30% 40% 30% 0,417 1531,21±30,62 1,619 Аналіз даних табл.1 свідчить, що з трьох досліджених рентгеноконтрастних засобів найбільші рентгеноконтрастні властивості має запропонований новий магнітокерований рентгеноконтрастний засіб: у 5 разів більш ніж у засобу за прототипом та у 2 рази більш ніж у 30%-го розчину барію сульфату. Приклад 3. У зв'язку з тим, що розчинні солі барію токсич 30,91±0,31 64,46±0,64 3193,95±95,82 ні вивчена розчинність дрібнодисперсного порошку барію гексафериту, що входить до складу заявленого засобу, порівняно з розчинністю традиційної рентгеноконтрастної речовини BaSO4 в умовах модельного медико-біологічного експерименту [7] атомно-абсорбційним методом [8]. Дані експериментів наведені у табл.2 та табл.3 відповідно. Таблиця 2 Розчинність дрібнодисперсного порошку барію гексафериту у кислому середовищі Концентрація, моль/л Час розчинення, хв. рН розчину Ва2+ 3+ 30 60 90 120 150 180 30 60 Fe (1,45±0,04) 10-4 (1,63±0,03) 10-4 (1,71±0,05) 10-4 (1,84±0,02) 10-4 (2,13±0,06) 10-4 (2,98±0,20) 10-4 не знайдено (6,8±0,9) 10-6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 1,6 5,0 5,0 (2,1±0,2) 10-4 (2,4±0,3) 10-4 (2,5±0,3) 10-4 (2,6±0,1) 10-4 (2,7±0,3) 10-4 (2,72±0,02) 10-4 не знайдено не знайдено Таблиця 3 Розчинність порошку барію сульфату у кислому середовищі Час розчинення, хв. 60 120 180 30 60 рH розчину 1,6 1,6 1,6 5,0 5,0 Результати досліджень свідчать, що розчинність випробуваних речовин у кислому середовищі, що відповідає умовам шлунку (рН1,6), має один порядок, значення концентрацій Fe3+ і Ва2+ не перевищує гранично припустимих [9,10]. При більш високих рН, які відповідають іншим відділам ШКТ, наявність іонів Fe3+ і Ва2+ не знайдена. Таким чином, заявлено новий нетоксичний магнітокерований рентгеноконтрастний засіб, який має високі рентгеноконтрастні і магнітні властивості, придатний для рентгенологічного дослідження Концентрація Ва2+, моль/л (0,36±0,04) 10-4 (0,80±0,05) 10-4 (1,21±0,08) 10-4 не знайдено не знайдено порожнистих органів ШКТ. Використання нового магнітокерованого рентгеноконтрасного засобу дасть змогу зменшити дозу рентгеноконтрастного засобу і значно поліпшити якість діагностування за рахунок можливості певний час утримувати рентгеноконтрастну речовину в зазначеній ділянці ШКТ за допомогою зовнішнього магнітного поля, в онкологічній практиці сприятиме виявленню механічних характеристик тканин (метод магнітної пальпації) і уточнюванню локалізації пухлин у порожнистих органах ШКТ, рентгенодіагностика 7 90577 яких ускладнена з використанням традиційних контрастних засобів. Джерела інформації 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2006. - С.1021-1022. 2. А.с. 1061821. СССР. МКИ А61К49/04 / Амосов И.С., Волкова Л.И., Демидчик Е.П. и др. Рентгеноконтрастное средство - №2887196; Заявл. 29.012.79; Опубл. 23.12.83, Бюл. №47. - 4с. 3. Химия. Б. Энциклоп. cловарь / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. - 2-е изд. - X.46. - Большая Российская Энциклопедия. - 1998. - С.407. 4. Левитин Е.Я., Коваль А.А., Цихановская И.В. и др. Изучение реакции получения гексаферрита бария - основного компонента магнитных коллоидов для фармацевтической промышленности // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя: ЗДМУ. - 2006. -Bип.XV, Т.1. - С.161-166. Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 8 5. Компендиум. Лекарственные препараты 2007 / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.: МОРИОН, 2007. - Т.2. - С.158. 6. Лазарева Е.Б., Меньшиков Д.Д. Опыт и перспективы использования пектинов в лечебной практике // Антибиотики и химиотерапия. - 1999. №2. - С.37-40. 7. Самура Б.А., Малая Л.Т., Вазир Л.Д. и др. Фармакотерапия. - X.: Прапор, Изд-во НФАУ, 2000. - Т.1. - С.384. 8. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний центр". - 1-е вид. - X.: РІРЕГ, 2001. - С.32-34. 9. Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М.:Медицина, 1989. - С.80. 10. Ершов Ю.А., Плетнева Т.В. Механизмы токсического действия неорганических соединений. М.: Медицина, 1989. - С.129. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601