g-(4-метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамідо)бутанова кислота, яка має протисудомну та протизапальну активність

-(4-метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамідо)бутанова кислота загальної формули CH3OOCHNC6Н4SO2NHCOCONH(CH2)3COOH, яка має протисудомну та протизапальну активність. (19) (21) a200809762 (22) 25.07.2008 (24) 25.06.2010 (46) 25.06.2010, Бюл.№ 12, 2010 р. (72) ЧЕРНИХ ВАЛЕНТИН ПЕТРОВИЧ, ГЕОРГІЯНЦ ВІКТОРІЯ АКОПІВНА, БАННИЙ ІВАН ПРОКОПОВИЧ, БАННА НАТАЛІЯ ІВАНІВНА, САВЧЕНКО ВІКТОР МИКОЛАЙОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 48025 А1, 15.08.2002 3 Поставлена задача вирішується шляхом одержання -(4-метоксикарбоніламінобензолсульфоні 91105 4 локсамідо)-бутанової кислоти формули: (І), CH3OOCHNC6H4SO2NHCOCONH(CH2)3COOH яка має протисудомну та протизапальну активність. Синтез заявленої сполуки здійснюють за схемою: CH3OOCHNC6H4SO2NHCOCOOCH3 + NH2(CH2)3COOH CH3OOCHNC6H4SO2NHCOCONH(CH2)3COOH, де М - лужний метал, наприклад К. Синтез оснований на амідуванні метилового естеру 4-метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамінової кислоти -амінобутановою кислотою в присутності лугів, наприклад, калію гідроксиду, при кімнатній температурі. При подальшому підкисленні реакційного середовища, наприклад, додаванням НСl утворюється цільовий продукт з виходом 71%. Це безбарвна кристалічна речовина, яка розчиняється у водних лугах та більшості органічних розчинників. Будова синтезованої сполуки підтверджена елементним аналізом, даними ПМР- та ІЧспектроскопії, а чистота та індивідуальність - методом тонкошарової хроматографії. Винахід ілюструється прикладами: Приклад 1. Синтез -(4метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамі-до)бутанової кислоти формули І. До розчину 1,12г (0,02 моль) калію гідроксиду в 10мл метанолу додають 2,06 (0,02 моль) амінобутанової кислоти. Одержаний розчин додають до розчину 3,16г (0,01 моль) метилового естеру 4метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамінової кислоти в 15мл діоксану і залишають до зникнення лужного середовища. Осад, що випав, відфільтровують, розчиняють в 20мл води і підкислюють НСl (1:1) до рн 3. Осад відфільтровують, висушують і кристалізують з пропанолу. Вихід 2,75 (71,1%).Т. пл. 215-217°С. Знайдено %: С 43,38; Н 4,50; N 11,00; S 8,36. C14H17N3O8S. Вирахувано, %: С 43,41; Н 4,42; N 10,85; S 8,28. Спектр ПМР, , м.д.: 8,92 (1Н,т); 7,98 (1Н,с); 7,64 (2Н,д); 7,85 (2Н,д); 3,05 (2Н,к); 2,13 (2Н,т); 1,58 (2Н,кв); 3,68 (3Н,с); 10,19 (1Н,с). ІЧ-спектр, , см-1: 3364 (NH); 3188 (ОН); 1683 (СО); 1542 ( NH); 1360, 1160 (SO2). Приклад 2. Вивчення протисудомної активності заявленої сполуки проведено на білих безпородних лабораторних щурах масою 160-200г, попередньо відібраних за рівнем судомної готовності. Відбір тварин проводили у металевій камері розміром 80 40 30см з кришкою з прозорого оргскла. В якості звукового подразника використовували звучання електродзвоника з тривалістю звучання 120с. Гучність звуку на рівні підлоги камери дорівнювала 96дб. Реакцію тварин оцінювали у балах згідно наступної шкали [3]: 0 балів - відсутність рухового збудження та судомної реакції; MOH (І) 1 бал - тремтіння та незначна бігова реакція; 2 бали - виражена бігова реакція, яка закінчується падінням тварини на живіт; 3 бали - виражене рухове збудження, яке закінчується падінням тварини на бік та клонічними судомами; 4 бали - судомний припадок з тонічною напругою всієї мускулатури. З тестованих тварин були сформовані групи з високою аудиогенною судомою готовністю (3-4 бали), на яких досліджували дію заявленої сполуки та препарату порівняння ламотриджину. Речовини вводили перорально за допомогою зонду у вигляді тонкої суспензії у 1% розчині крохмального клейстеру (5мл) у дозі 0,05гр на 1кг маси тварини. Протисудомну активність досліджених речовин визначали за наведеною вище бальною системою. Результати досліджень наведено в таблиці 1. З даних таблиці 1 видно, що заявлена сполука має виражену протисудомну активність в усі терміни дослідження і значно перевищує активність ламотриджину. Так, за одну годину замовлена сполука перевищує активність ламотриджину у 1,4 рази, за 2 години - у 2,2 рази, за 3 години - у 2,6 рази, за 4 години - у 3,7 рази, а в середньому перевищує у 2,5 рази. Приклад 3. Протизапальну активність досліджуваної сполуки вивчали на дослідних щурах на моделі гострого запального набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапку щура 0,05мл 1% розчину карагеніну. Дослідження виконано на безпородних білих щурах масою 218-269г по 7 тварин у дослідних і контрольній групах. Вимір об'єму лапки здійснювали за допомогою онкомера до початку досліду та у момент максимального розвитку набряку (4 години). Заявлену сполуку вводили у дозі 50мг/кг внутрішньочеревинно за 30 хвилин до введення карагеніну. Ступінь гноблення набряку (протизапальну активність) розраховували за формулою: Vk Vg % гноблення = 100, Vk де Vk і Vg відповідно об'єм лапки у контролі та у досліді [4]. В якості препаратів порівняння вибрано диклофенак та індометацин. 5 91105 6 Таблиця 1 Протисудомна активність -(4-метоксикарбоніламінобензолсульфонілоксамідо)-бутанової кислоти 1 Протисудомна активність через години … 2 3 4 протипротипротиу % до у % до у % до судомна судомна судомна бали контробали контробали контроактивактивактивлю лю лю ність, % ність, % ність, % Варіан- Вихідні протити дані, у % до судомна досліду бал бали контроактивлю ність, % Заявле2,1 0,9 на спо- 3,9 0,38 53,8 46,2 24,3 0,17* 0,03* лука Ламо2,6 2,4 66,7 33,3 64,9 3,8 0,36 триджин 0,31 0,28 3,9 3,7 Контроль 3,7 0,38 100 100 0,41 0,37 75,7 35,1 0,9 23,7 0,02* 2,7 0,39 3,8 0,37 76,3 71,0 29,0 100 1,2 31,6 0,09* 3,1 0,39 3,8 0,38 68,4 81,6 18,4 100 Примітка: р