2,8-диметил-3-диметиламінометилхінолін-4-он, який проявляє анксіолітичну та антиамнестичну активність

2,8-Диметил-3-диметиламінометилхінолін-4он загальної формули O Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових біологічно активних хімічних сполук похідних хінолін-4-ону, які можуть бути використані при створенні лікарських засобів для лікування захворювань ЦНС, що супроводжуються невротичними станами та супутнім погіршенням пам'яті. Неврози та неврозоподібні стани займають значне місце в структурі психічних розладів, що пов'язано з провідною роллю у їх виникненні хронічних психоемоційних стресів, які у сучасному суспільстві для багатьох стали перманентним фактором у професійній діяльності [Бурчинський С.Г. Комбіновані засоби фармакотерапії невротичних і неврозоподібних розладів // Укр. мед. часопис №6(38). - 2003. - с.45-48]. Також зазначені розлади часто супроводжуються загальним погіршенням функцій ЦНС, зокрема пам'яті, що вимагає комплексного підходу до лікування. На цей час у медичній практиці для корекції станів, які супроводжуються підвищенням тривожності, широко використовуються препарати, що відносяться до групи транквілізаторів бензодіазепінового ряду. Але застосування зазначених лікарських засобів, особливо тривале, часто призводить до погіршення пам'яті, що має особливе значення при супутніх порушеннях когнітивної функції іншого ґенезу. Для корекції зазначених розладів пам'яті найчастіше застосовують ноотропні препарати. Таким чином, актуальним є пошук нових високоефективних малотоксичних препаратів, які можливо застосовувати при неврозах та супутніх розладах пам'яті. У сучасній медичній практиці невідомі похідні хінолін-4-ону, які застосовуються для лікування захворювань ЦНС. Прототипом за анксіолітичною дією може бути препарат „Діазепам" (Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. T.1. - 14-е изд. - М.: Новая Волна, 2002. - с.77-78), який проявляє виражені анксіолітичні властивості і вважається одним з найефективніших з групи агоністів бензодіазепінових рецепторів. Діазепам є похідним бензодіазепіну (1-метил-5-феніл-7-хлор-1,3-дигідро-2Н-1,4бензодіазепін-2-он) та призначений для лікування захворювань ЦНС, які супроводжуються загальним підвищенням тривожності. До недоліків діазепаму можна віднести негативний вплив на пам'ять, м'язовий тонус та координацію рухів, сонливість, запаморочення тощо. Прототипом за антиамнестичною дією може бути препарат „Пірацетам" (Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.1. - 14-е изд. - М.: N CH3 N H CH3 CH3 CH3 (19) UA (11) 93014 (13) C2 , який проявляє анксіолітичну та антиамнестичну активність. 3 93014 Новая Волна, 2002. - с.111-113), який позитивно впливає на обмінні процеси та кровопостачання головного мозку. Пірацетам є похідним піролідиноцтової кислоти (2-оксо-1-піролідинацетамід) та призначений для лікування захворювань ЦНС, які супроводжуються погіршенням функцій пам'яті. Однак, застосування пірацетаму, особливо тривале, часто супроводжується несприятливим збудження центральної нервової системи, порушенням сну, підвищенням дратівливості, диспепсичними явищами. Завданням винаходу є створення нової хімічної сполуки з вираженими анксіолітичними та антиамнестичними властивостями, а також низькою токсичністю, яка може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки 2,8-диметил3-диметиламінометилхінолін-4-ону (сполука І) загальної формули: O N CH3 N H CH3 CH3 CH3 яка проявляє анксіолітичну та антиамнестичну активність. Заявлена сполука невідома з джерел інформації. 2,8-Диметил-3-диметиламінометилхінолін-4-он одержують шляхом взаємодії 2,8-диметилхінолін4-ону з формальдегідом та диметиламіном у середовищі полярного протонного розчинника (переважно льодяної оцтової кислоти). Вихід речовини складає 72%. 2,8-Диметил-3-диметиламінометилхінолін-4-он - це кристалічна речовина білого чи світло-жовтого кольору, стійка на повітрі, розчинна у воді, диметилформаміді, диметилсульфоксиді, спиртах. Структура та індивідуальність заявленої хімічної речовини підтверджені за допомогою тонкошарової хроматографії та ПМР-спектроскопії. Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Одержання 2,8-диметил-3диметиламінометилхінолін-4-ону (сполука І). Розчиняють 1,73г (0,01моль) 2,8диметилхінолін-4-ону в 10мл льодяної оцтової кислоти та додають суміш, яка містить 0,011моль формальдегіду і 0,011моль диметиламіну в 5мл льодяної оцтової кислоти. Суміш нагрівають при 4 перемішуванні на водяній бані протягом 1 години. Розчинник відганяють під вакуумом, до залишку додають 10мл холодної води та нейтралізують суміш розчином натрію гідроксиду до рН=9-10. Розчин фільтрують, фільтрат тричі екстрагують хлороформом порціями по 25мл. Об'єднані органічні фази сушать над безводним хлоридом кальцію, хлороформ упарюють під вакуумом, сухий залишок перекристалізовують з етанолу. Одержують 1,66г 2,8-диметил-3диметиламінометилхінолін-4-ону, вихід - 72%. Т.пл.=176°С (розкл.); Rf=0,63 (гексан - ізопропанол, 9:1). В спектрі ПМР (ДМСО-D6) присутні сигнали: NH-протону (10,22м.д., 1Н, с), ароматичних протонів (7,96м.д., 1Н, д; 7,43м.д., 1Н, д; 7,17м.д., 1Н, т), протонів метиленової групи в амінометильному фрагменті (3,38м.д., 2Н, с), метильних груп в положеннях С-2 та С-8 (2,55м.д., 3Н, с; 2,53м.д., 3Н, с) та метильних замісників при аміногрупі (2,13м.д., 6Н, с). Приклад 2. Анксіолітичну активність 2,8диметил-3-диметиламінометилхінолін-4-ону вивчали на білих мишах-самцях масою 18-20г за тестом "Піднесений хрестоподібний лабіринт" [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - Москва: Ремедиум, 2000. - c.126-130] у порівнянні з прототипом за анксіолітичною дією діазепамом. За критерій оцінки анксіолітичної активності вибрані наступні показники: час перебування піддослідних тварин в освітлених або темних рукавах лабіринту, кількість фекальних болюсів та уринацій (вегетативний супровід емоційних реакцій), а також час знаходження у "зоні прийняття рішення" (латентний період). Паралельно досліджували вплив заявленої сполуки на м'язовий тонус та координацію рухів за тестом "Стрижень, що обертається", оскільки класичний анксіолітик діазепам при застосуванні проявляє виражену міорелаксуючу дію. Критерієм оцінки впливу на м'язовий тонус та координацію рухів вибрано кількість мишей, що за певні проміжки часу впали зі стандартного стрижня, що обертається зі швидкістю 10об./хв. 2,8-Диметил-3-диметиламінометилхінолін-4-он вводили у шлунок протягом 3 днів у вигляді водної суспензії у дозах 10 і 100мг/кг. Прототип діазепам (реланіум, Polfa, Польща) в дозі 10мг/кг вводили у тому ж режимі. Контрольні тварини отримували відповідний об'єм (0,1мл/10г) дистильованої води. Результати дослідження представлені у таблиці 1. Таблиця 1 Вплив сполуки І та діазепаму на поведінку мишей у тесті "Піднесений хрестоподібний лабіринт" та на м'язовий тонус і координацію рухів за тестом "Стрижень, що обертається" Показники Латентний період, с Час перебування в освітлених рукавах, с Діазепам, 10мг/кг Контроль, n=12 Дослід, n=13 5,8±2,5 27,5±10,1b 82,9±24,0 215,0±34,0b Контроль, n=8 8,0±5,4 Сполука І 10мг/кг, n=8 5,00±1,49 100мг/кг, n=8 3,00±1,59 93,4±13,4 158,6±15,4b 106,8±22,4 5 93014 6 Продовження таблиці 1 Час перебування у темних рукавах, с Кількість болюсів Кількість уринацій Час падіння до 30с до 1хв. до 5хв. до 10хв. 216,0±23,0 86,9±33,8b 206,6±13,4 141,4±15,4b b 1,4±0,4 0,23±0,1 1,75±0,45 1,00±0,42 0,0 0,08±0,1 0,0 0,38±0,18 Кількість мишей, які впали зі стрижня, що обертається (абс/%) n=7 n=7 п=7 n=8 1/14% 5/71%d 4/57% 7/87% 2/28% 5/71%с 5/71% 7/87% 3/43% 7/100%с 5/71% 8/100% 4/57% 7/100% 5/71% 8/100% 193,3±22,4 0,38±0,26а 0,0 n=8 6/75% 6/75% 7/87% 7/87% Примітка, а - р