Складний комплексний гіперосмолярний інфузійний препарат

Складний комплексний гіперосмолярний інфузійний препарат, який містить натрію лактат, іони натрію, калію, кальцію, магнію, хлору, який відрізняється тим, що додатково містить п'ятиатомний спирт ксилітол в ізотонічній концентрації при наступному співвідношенні компонентів, мас. % (в межах зазначених інтервалів): ксилітол 4,0-6,0 натрію лактат 1,6-2,2 натрію хлорид 0,5-0,7 калію хлорид 0,025-0,035 кальцію хлорид (в перерахунку на суху речовину) 0,007-0,013 магнію хлорид (в перерахунку на суху речовину) 0,017-0,023 вода для ін'єкцій решта. Винахід відноситься до галузі медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості і стосується складу нового комплексного інфузійного препарату гемодинамічної, реологічної, дезінтоксикаційної, антикетогенної, протишокової, енергетичної дії та для корекції кислотно-лужної рівноваги. Відомий складний забуферований інфузійній розчин на основі натрію лактату - Лактасол [1]. Препарат містить натрію хлориду 0,62%, калію хлориду 0,03%, кальцію хлориду 0,016%, магнію хлориду 0,01%, натрію лактату 0,336%, натрію гідрокарбонату - 0,03%. Іонний склад препарату: Na+ - 140,0ммоль/л, K+ - 4,0ммоль/л, Са++ 1,5ммоль/л, Mg++ - 1,0ммоль/л, Сl- - 116ммоль/л, НСО34,0ммоль/л, СН3СН(ОН)СОО30,0ммоль/л. Осмолярність препарату 294мОсм/л. Недоліком Лактасолу є його нестабільність після стерилізації через наявність в складі натрію гідрокарбонату. Кількість натрію лактату в препараті є незначною, а тому в клініці при застосуванні Лактасолу для корекції кислотно-лужної рівноваги необхідно переливати значні об'єми препарату і перенавантажувати судинне русло організму. На даний час створені аналогічні за ефективністю з Лактосолом кристалоїдні розчини Квінтасол [2], Мафусол [3], Ацесоль [4]. Відомі також розповсюджені на Заході складні об'ємноелектролітні ізоосмолярні розчини Йоностерил лактат, Йоностерил KS, Нормофундін, Тутофузін В, Гамафузал ОПС та інші [5]. Всі перелічені вище препарати є сольовими ізоосмолярними розчинами, а отже, мають обмежену фармакологічну дію. Відомий препарат Ксилат [6], який містить п'ятиатомний спирт ксилітол в ізотонічній 5% концентрації, натрію ацетат - 0,26% та натрію хлорид 0,6%, калію хлорид - 0,03%, кальцію хлорид 0,01%, магнію хлорид - 0,01%. Іонний склад препарату: Na+ - 134,4ммоль/л, K+ - 4,0ммоль/л, Са++ 0,9ммоль/л, Mg++ - 1,1ммоль/л, СІ- - 110,6ммоль/л, СН3СОО- - 31,7ммоль/л. Осмолярність препарату 610мОсм/л. Недоліком цього препарату є те, що вміст у препараті залужнювального компоненту натрію (19) UA (11) 93139 (13) (21) a200907994 (22) 29.07.2009 (24) 10.01.2011 (46) 10.01.2011, Бюл.№ 1, 2011 р. (72) ГУМЕНЮК МИКОЛА ІВАНОВИЧ, КОНДРАЦЬКИЙ БОГДАН ОЛЕКСІЙОВИЧ, ДЕРКАЧ НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА, КОНДРАЦЬКИЙ ЯРОСЛАВ БОГДАНОВИЧ (73) ГУМЕНЮК МИКОЛА ІВАНОВИЧ, КОНДРАЦЬКИЙ БОГДАН ОЛЕКСІЙОВИЧ, ДЕРКАЧ НАТАЛІЯ МИКОЛАЇВНА, КОНДРАЦЬКИЙ ЯРОСЛАВ БОГДАНОВИЧ (56) UA 59450 C2 15.09.2003 UA 59449 C2 15.09.2003 UA 32466 c2 15.12.2000 C2 1 3 ацетату є дуже низьким, а тому він у такій концентрації не може здійснити адекватну корекцію ацидозу. Крім цього, на відміну від натрію лактату, введення натрію ацетату в судинне русло у великих кількостях може супроводжуватися такими симптомами, як гіпотонія, нудота та блювання, що пояснюється ефектом вазодилятації, яку можуть викликати як сам ацетат, так і продукти його метаболізму [7]. Крім цього, осмолярність препарату є недостатньо високою для створення потужного гемодинамічного та гемодилюційного ефекту, а тому препарат має обмежене застосування при деяких невідкладних станах. Відомий також лікарський препарат Лактоксил [8], який містить ксилітол в 7,5% концентрації, натрію лактат - 1,05%, натрію хлорид - 0,288%, калію хлориду - 0,03%, кальцію хлорид - 0,01%, магнію хлорид - 0,01%. Іонний склад препарату: Na+143,0ммоль/л, K+ - 4,0ммоль/л, Са++ - 0,9ммоль/л, Mg++ 1,1ммоль/л, Сl57,2ммоль/л, СН3СН(ОН)СОО- - 93,7ммоль/л. Осмолярність препарату - 790мОсм/л. До недоліків цього препарату слід віднести те, що у сукупній відносно високій осмолярності препарату велика частка осмолярності припадає на вуглеводневу складову (п'ятиатомний спирт ксилітол в гіпертонічній 7,5% концентрації), а не на більш мобільну іонну складову. Через це вказаний препарат має виражений акцент на енергетичну дію, що обмежує його застосовування в широкій медичній практиці в якості дезінтоксикаційногоs та протишокового засобу. Найбільш близьким за складом та фармакологічною дією до запропонованого нами препарату є інфузійний розчин Реосорбілакт [9]. Препарат містить шестиатомний спирт сорбітол в 6% концентрації, натрію лактат - 1,9%, натрію хлорид - 0,6%, калію хлорид - 0,03%, кальцію хлорид -0,01%, магнію хлорид - 0,02%. Іонний склад препарату: Na+ 278,2ммоль/л, K+ - 4,0ммоль/л, Са++ - 0,9ммоль/л, ++ Mg 2,1ммоль/л, Сl 112,7ммоль/л, СН3СН(ОН)СОО - 175,5ммоль/л. Осмолярність препарату - 900мОсм/л. Реосорбілакт застосовують для зменшення інтоксикації, покращення мікроциркуляції, корекції кислотно-лужного стану, покращення гемодинаміки при травматичному, операційному, гемолітичному та опіковому шоках, гострій крововтраті, а також при опіковій хворобі, при затяжних гнійних процесах, при різних інфекційних хворобах, при хронічних активних гепатитах, при передопераційній підготовці і в післяопераційний період; при тромбооблітеруючих захворюваннях кровоносних судин [10]. До недоліків прототипу слід віднести те, що один з компонентів Реосорбілакту - сорбітол протипоказаний для застосування при підвищеній чутливості до нього, непереносимості фруктози та дефіциті ферменту фруктозо-1,6-дифосфатази [11]. Крім цього, у хворих з цукровим діабетом застосування препаратів, які містять сорбітол необхідно здійснювати обережно під обов'язковим контролем рівня цукру в крові, що обмежує застосування Реосорбілакту в клініці. В основу запропонованого винаходу поставлене завдання створити поліфункціональний ком 93139 4 плексний препарат, який може застосовуватися для "малооб'ємної інфузійної терапії" Поставлене завдання вирішується тим, що запропонований препарат за рахунок сполучення певних компонентів та їх кількісного співвідношення має поліфункціональну дію, а саме: гемодинамічну, реологічну, дезінтоксикаційну, антикетогенну, протишокову, енергетичну та залужнювальну дію. До складу препарату входить ксилітол - 5%, натрію лактат - 1,9%, натрію хлорид - 0,6%, калію хлорид - 0,03%, кальцію хлорид - 0,01%, магнію хлорид - 0,02%. Йонний склад препарату: Na+ 278,2ммоль/л, K+ - 4,0ммоль/л, Са++ - 0,9ммоль/л, Mg++ 2,1ммоль/л, СІ112,7ммоль/л, СН3СН(ОН)СОО - 175,5ммоль/л. Осмолярність препарату - 900мОсм/л. Технологічна схема виробництва запропонованого препарату включає такі стадії: відважування інгредієнтів відповідної якості, доведення до необхідного об'єму водою для ін'єкцій, фільтрування, контроль за фізико-хімічними показниками, розлив, стерилізація, повторний контроль за фізико-хімічними показниками, маркування, упакування. Складний комплексний гіперосмолярний інфузійний препарат готують масово-об'ємним методом при середньому вмісті всіх його компонентів, мас. %: Ксилітол 5,0 Натрію лактат 1,9 Натрію хлорид 0,6 Калію хлорид 0,03 Кальцію хлорид (в перерахунку на суху речовину) 0,01 Магнію хлорид (в перерахунку на суху речовину) 0,02 Вода для ін'єкцій решта Винахід проілюстрований наступним прикладом. Приклад 1 Приготування препарату проводять в ізольованому, боксованому приміщенні, обладнаному бактерицидними лампами. В мірник-змішувач поміщають 2/3 води для ін'єкцій, розчиняють 50г/л ксилітолу, 6,0г/л натрію хлориду, 0,3г/л калію хлориду, 0,197г/л кальцію хлориду шестиводного, 0,427г/л магнію хлориду шестиводного та додають 31,7г/л 60% розчину натрію лактату, доводять водою для ін'єкцій об'єм до номінального і переміщують. Потім розчин фільтрують під тиском стовпа рідини. Для фільтрування використовують фільтри з діаметром пор 1,2мкм (грубої очистки) та 0,22мкм (тонкої очистки). Перші порції фільтрату підлягають повторному фільтруванню. Розчин контролюють на відсутність механічних включень, розливають по 100, 200 або 400мл у пляшки скляні для крові, трансфузійних та інфузійних препаратів із скла марки МТО або НС, закупорюють пробками з гумової суміші і обтискують ковпачками алюмінієвими або ковпачками алюмінієво-пластикового типу. Пляшки з розчином стерилізують в паровому стерилізаторі паром під тиском 1,1бар при температурі 121°С протягом 30 хвилин. Стерильний препарат після перегляду на механічні включення 5 етикетують та упаковують. Контроль якості препарату здійснюють відповідно до вимог аналітичнонормативного документу за всіма якісними та кількісними показниками. Отриманий препарат - це безбарвна прозора рідина без запаху. Стабільність розчину перевірена в умовах стерилізації, а також в процесі прискореного старіння. Було встановлено, що фізикохімічні властивості препарату відповідали вимогам аналітично-нормативного документу протягом 2,5 років, тобто вибір компонентів та технологія виготовлення препарату повністю відповідають поставленому у винаході завданню. Як видно з наведеного пропису, основними діючими речовинами препарату є ксилітол, натрію лактат та електроліти. Ксилітол - це п'ятиатомний спирт, який при внутрішньовенному введенні швидко включається в загальний метаболізм, 80% якого засвоюється в печінці і накопичується у вигляді глікогену. Це природній проміжний продукт вуглеводногообміну у людей, тому має низьку токсичність і добру переносимість. На відміну від фруктози та сорбітолу, ксилітол не спричинює зниження в печінці нуклеотидів (АТФ, АДФ, АМФ), а також безпечний для введення хворим, які не переносять фруктозу та сорбітол або мають дефіцит ферменту фруктозо1,6-дифосфатази. Зважаючи на те, що ксилітол є хорошим джерелом енергії з незалежним від інсуліну метаболізмом, він діє антикетогенно і ліпотропно. Тому препарати, що містять ксилітол рекомендується застосувати як засіб для парентерального харчування хворих, особливо тих, які перенесли операції на шлунковокишковому тракті [11, 12]. До складу препарату ксилітол включено в ізотонічній 5%-ій концентрації. Винахід містить також залужнювальний засіб натрію лактат в ізотонічній 1,9% концентрації (160ммоль/л), що у 5,5 рази перевищує його вміст у Лактасолі та розчині Рінгера-лактату. Така концентрація лактату дає можливість меншим об'ємом інфузійного розчину компенсувати метаболічний ацидоз. В той же час ця концентрація дещо менша, ніж у дозволених для медичного застосування препаратах Лактопротеїн і Лактосорбал (180ммоль/л), що знімає обмеження у застосуванні значних об'ємів винаходу при деяких патологічних станах. На відміну від подібних до запропонованого препарату складних розчинів, що містять натрію гідрокарбонат, залужнювальний компонент натрію лактат має нейтральну реакцію. Натрію лактат відноситься до залужнювальних засобів сповільненої дії. При введенні в судинне русло із натрію лактату вивільняється натрій, СО2 і Н2О, які утворюють бікарбонат натрію, що призводить до збільшення лужного резерву крові. Корекція метаболічного ацидозу за допомогою натрію лактату відбувається повільно (по мірі включення натрію лактату в обмін речовин), та не викликає різких коливань рН. Дія натрію лактату проявляється через 20-30 хвилин після введення [10]. Наявність у складі препарату збалансованої суміші інших основних іонів крові (K+, Са++, Mg++, 93139 6 Сl-) у відповідних для неї концентраціях робить препарат більш фізіологічним. В цілому фармакологічна дія винаходу обумовлена взаємним потенціюванням дії його компонентів, а також додатковими властивостями препарату зумовленими гіперосмолярністю, яка в 3 рази вища від осмолярності плазми крові. В межах обраних компонентів та їх кількісного співвідношення винахід належить до групи багатокомпонентних полі функціональних гіперосмолярних розчинів. Після введення препарату у вену підвищується осмотичний тиск крові, посилюється евакуація рідини із тканин в судинне русло, відновлюється порушена гемодинаміка, покращується мікроциркуляція та реологічні властивості крові, посилюється серцева діяльність, підвищуються процеси обміну речовин, покращується дезінтоксикаційна функція печінки. Таким чином винахід можна застосовувати як засіб гемодинамічної, реологічної, дезінтоксикаційної, антикетогенної, протишокової, енергетичної дії та для корекції кислотно-лужної рівноваги. Протипоказаннями для застосування винаходу є гіперосмолярна кома, анурія, гіперлактатемія (лактатний ацидоз). Препарат не слід вводити у випадках, коли протипоказано вливання рідини (набряки, крововилив у мозок, тромбоемболія, серцево-судинна декомпенсація, гіпертонічна хвороба III ст.). Результати експериментальних випробувань на гостру токсичність окремих компонентів винаходу у різних комбінаціях показали, що запропонований препарат відноситься до класу відносно безпечних речовин. Отже, заявлений винахід дозволяє значно розширити показання для застосування та зменшити ймовірність виникнення побічних реакцій у порівнянні з прототипом. Він є корисним для клінічної практики і після відповідних реєстраційних процедур може широко застосовуватись для лікування хворих різноманітного профілю. Джерела інформації: 1. Кровезаменители, консерванты крови и костного мозга / Под ред. Г.Н.Хлябича. - М.: Медицина, 1997.- С.253. 2. Патент РФ №95103741 Лекарственное средство «Квинтасоль» для нормализации нарушений кислотно-щелочного равновесия и водноэлектролитного баланса. - Опубл. 27.02.1997. 3. Патент РФ №1630043 Лекарственное средство антигипоксического действия. - Опубл. 22.01.1993. 4. Інструкція для медичного застосування препарату Ацесоль, затверджена наказом МОЗ України №643 від 24.12.2004р., реєстраційне посвідчення №П.02.02/04298. 5. Rote Liste-2007. - Arzneimittelverzeichnis fur Deutschland. - Frankfurt/Main. 6. Комплексний інфузійний препарат «Ксилат»: Патент України на винахід №59450, МКИ А61К31/047. / Кондрацький Б.О., Миндюк М.В., Новак В.Л. // Заявка №2001010162; Заявл. 09.01.2001; Опубл. 15.09.2003, Бюл. №9. 7. Горовенко Н.Г., Гуменюк Н.И., Деркач Н.Н. Использование инфузионных препаратов для кор 7 93139 рекции метаболического ацидоза // Український хіміотерапевтичний журнал. - 2008.- №1-2 (22). С.29-33. 8. Комплексний інфузійний препарат «Лактоксил»: Патент України №59449, МКИ А61К31/047 / Кондрацький Б.О., Миндюк М.В., Винарчик М.Й., Новак В.Л. - Заявка №2001010161; Заявл. 09.01.2001; Опубл. 15.09.2003, Бюл. №9. 9. Комплексний інфузійний препарат «Реосорбілакт»: Патент України на винахід №32466, МКИ А61К9/08. / Миндюк М.В., Кондрацький Б.О., Новак В.Л., Орлик В.В., Оборін О.М. // Заявка Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 8 №99074350; Заявл. 28.07.99; Опубл. 15.12.2000, Бюл. №7. 10. Інструкція для медичного застосування препарату Реосорбілакт, затверджена наказом МОЗ України №610 від 09.12.2004p., реєстраційне посвідчення №UА/2399/01/01. 11. Инфузионная терапия и клиническое питание / Под ред. Г.Н.Хлябича. - Фирма Фрезениус АГ-ФРГ, 1992. - 793с. 12. Крышень П.Ф., Рафес Ю.И. Сорбит, ксилит, глицерин и их применение в медицине. - Киев: Здоровье, 1979. - 292с. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601