Спосіб визначення переносимості лікарських засобів при проведенні першої фази клінічних досліджень

1. Спосіб визначення переносимості лікарських засобів при проведенні першої фази клінічних досліджень на здорових добровольцях шляхом дослідження основних показників стану здоров'я людини та оцінки їх змін під впливом прийому лікарських засобів, який відрізняється тим, що за основними показниками стану здоров'я людини визначають принаймні п'ять критеріїв переносимо 2 (19) 1 3 Винахід відноситься до медицини, а саме до способів визначення впливу на людський організм лікарських засобів і може бути використаний при проведенні першої фази клінічних досліджень лікарських засобів. Особливістю першої фази клінічних досліджень є те, що вплив нового препарату випробовується на здорових добровольцях. При цьому важливо не пропустити небажані реакції та можливі клінічні ускладнення, які можуть бути спровоковані цим лікарським засобом. Враховуючи це, необхідно ретельно визначити медичні критерії за якими буде проводитися оцінка переносимості лікарського засобу, а також розробити адекватну математичну методику оцінки показників переносимості. Планування проведення першої фази клінічних досліджень з дотриманням вимог Належної клінічної практики (GCP) не має чітких регуляторних засад та методичних рекомендацій щодо вибору методів обробки результатів [Чубенко А.В., Бабич П.Н., Лапач С.Н., Ефимцева Т.К., Мальцев В.И. и др. - Принципы применения статистических методов при проведении клинических испытаний лекарственных средств: Методические рекомендации. - К.: Издательский дом «Авиценна», 2003. 60 с]. Відомі матеріали закордонних клінічних досліджень І фази лікарських засобів [A phase І clinical trial to study the safety and tolerability of a new compound RBx 10017690 in health volunteers// http://www.ctri.in: 8080/Clmicaltrials/ViewTrial.jsp?trialno=401]. В цих матеріалах рекомендовано в якості оцінки переносимості визначити основні вітальні показники (артеріальний тиск, частоту серцевих скорочень, температуру тіла), клінічні показники (ЕКГ) та результати лабораторних досліджень. До недоліків відомого способу слід віднести відсутність чітких рекомендацій щодо вибору критеріїв переносимості, не обґрунтовується вплив кожного з них на загальний показник, відсутня кількісна оцінка переносимості як комплексного показника. Завдання винаходу полягає у створенні способу визначення переносимості лікарських засобів при проведенні першої фази клінічних досліджень, в якому шляхом визначення критеріїв переносимості, використання запропонованого кількісного коефіцієнту переносимості, розрахованого за емпіричною формулою, та шкали переносимості одержують кількісну та якісну оцінку переносимості досліджуваного лікарського засобу. Поставлене завдання вирішується таким чином, що у способі визначення переносимості лікарських засобів при проведенні першої фази клінічних досліджень на здорових добровольцях шляхом дослідження основних показників стану здоров'я людини та оцінки їх змін під впливом прийому лікарських засобів, винаходом передбачено, що за основними показниками стану здоров'я людини визначають принаймні п'ять критеріїв переносимості лікарських засобів, здійснюють кількісну оцінку кожного з критеріїв за рівнем статистичної значимості розбіжностей результатів дос 94156 4 ліджень за двоїчною системою, а саме оцінка дорівнює «1» при несуттєвості таких розбіжностей або «0» у протилежному випадку, оцінюють ступінь впливу кожного з критеріїв на загальну оцінку переносимості лікарських засобів від 1 при максимальній значимості до 0 при мінімальній значимості та можливості вилучення критерію з дослідження, визначають коефіцієнт переносимості Кпр у балах за емпіричною формулою: 5  пр   ai  ki , i 1 де аі - ваговий коефіцієнт, який характеризує значимість і-го критерію переносимості та визначається у кожному клінічному дослідженні (аі=0...1); kі - оцінка статистичної значимості розбіжностей результатів досліджень і-го критерію переносимості (kі=1 або 0), а переносимість лікарських засобів оцінюють як відмінну при Кпр=5 або добру при Кпр= 3 - 4 або задовільну при Кпр= 2 або незадовільну при Кпр=01. У відповідності з винаходом в якості критеріїв переносимості лікарських засобів заявленого способу визначають: 1 - скарги добровольців, зокрема головний біль, запаморочення, слабкість, нездужання, алергічна реакція, нудота, блювота, діарея, запор, прискорене сечовипускання, сухість у роті, підвищення температури тіла тощо, 2 - фізікальний огляд, 3 - клінічний стан, зокрема артеріальний тиск (AT), частота серцевих скорочень (ЧСС), електрокардіограма (ЕКГ), термометрія тощо, 4 загальний аналіз сечі, 5 - лабораторні дослідження крові, зокрема загальний аналіз крові, біохімічний аналіз крові, коагулограма. Авторами вперше визначена група з п'яти критеріїв переносимості лікарських засобів, яка максимально охоплює практично всі основні показники стану здоров'я людини і забезпечує об'єктивність дослідження. Авторами також вперше запропоновано використання коефіцієнту переносимості Кпр розрахованого за наведеною вище емпіричною формулою, для оцінки ступеню переносимості досліджуваного лікарського засобу при проведенні першої фази клінічних досліджень. Запропоновано також бальну шкалу, за якою одержують кількісну оцінку переносимості лікарських засобів: Коефіцієнт переносимості (Кпр) 5 балів 4-3 бала 2 бала 1 - 0 балів Переносимість Відмінна Добра Задовільна Незадовільна Заявлений спосіб забезпечує кількісно обґрунтоване визначення впливу препарату на життєво важливі показники здорової людини і дозволяє об'єктивно оцінювати переносимість лікарських засобів. Заявлений спосіб здійснюють наступним чином. 5 94156 6 Визначають критерії переносимості, за якими Ступінь впливу окремого критерію на загальну буде оцінюватися стан здоров'я добровольців, що оцінку переносимості визначається ваговим коеприймають участь у клінічних дослідженнях (перфіцієнтом (ai). При максимальній значимості вплиша фаза): ву ai=1, при необхідності вилучити відповідний 1) Скарги добровольців (головний біль, запакритерій з дослідження аi=0. Якщо дослідник вваморочення, слабкість, нездужання, алергічна реажає, що вплив деяких критеріїв на загальну оцінку кція, нудота, блювота, діарея, запор, прискорене коефіцієнту переносимості є більш важливими, а сечовипускання, сухість у роті, підвищення темпедеяких менш важливим, тоді вагові коефіцієнти ратури тіла, інше); визначаються диференційовано (ai=0,...,1). 2) Фізікальний огляд; Проводиться розрахунок коефіцієнта перено3) Клінічний стан: артеріальний тиск (AT), чассимості (Кпр) за емпіричною формулою: тота серцевих скорочень (ЧСС), електрокардіог5 рама (ЕКГ), термометрія.  пр   ai  ki , 4) Загальний аналіз сечі; i 1 5) Лабораторні дослідження крові: загальний де аналіз крові, біохімічний аналіз крові, коагулограаі - ваговий коефіцієнт, який характеризує знама. чимість кожного з критеріїв переносимості та виДля визначення медичних показників за кожзначається у кожному клінічному дослідженні ним з цих критеріїв проводяться відповідні медичні (а,=0...1); процедури. kі - оцінка і-го критерію переносимості. Оцінка критеріїв переносимості: скарги доброЯкщо потрібно провести порівняння преносивольця, фізікальний огляд, клінічний стан та загамості між групами, які можуть відрізнятися дозою льний аналіз сечі, для яких можна визначити віддосліджуваного лікарського засобу, тоді для кожповідність або невідповідність нормі, проводиться ної з груп визначають запропонованим чином коза допомогою дихотомічних змінних. ефіцієнт переносимості та порівнюють їх. Показники лабораторних досліджень крові оціЗаявлений спосіб дозволяє здійснити перехід нюються як числові змінні. від якісних суб'єктивних оцінок стану здорових За кожним критерієм окремо проводиться стадобровольців, які приймають участь у першій фазі тистична обробка результатів досліджень та виклінічних досліджень, до чітко виважених кількісзначається статистична значимість виявлених роних оцінок переносимості досліджуваних засобів. збіжностей. Винахід ілюструється прикладом. Оцінка кожного з визначених критеріїв переноПриклад 1. Дослідження переносимості односимості здійснюється за допомогою відповідної разової дози препарату «Альтабор» на першій змінної: фазі клінічних досліджень при участі здорових до1) змінна «скарги добровольця» (k1 ); бровольців. 2) змінна «фізікальний огляд» (k2); Для дослідження переносимості однократної 3) змінна «клінічний стан» (k3); дози препарату «Альтабор»: по 40, 80 та 240 мг 4) змінна «результати загального аналізу сечі» було сформовано три групи здорових доброволь(k4); ців (j=1, 2, 3). 5) змінна «результати лабораторних досліВраховуючи те, що досліджуваний препарат джень крові» (k5). «Альтабор» передбачається для широкого кола Змінним «скарги добровольця» (k1), «фізікальпацієнтів як антивірусний засіб, всі п'ять критеріїв ний огляд» (k2), «клінічний стан» (k3), «результати переносимосимості вважаються рівнозначно важзагального аналізу сечі» (k4) привласнюється зналивими, тому ваговий коефіцієнт а=1, де і=1,...5. чення «1» або «0». Якщо статистична значимість Для змінних «скарги добровольця» (k1), «фізівиявлених розбіжностей при оцінці і-тої змінної кальний огляд» (k2), «клінічний стан» (k3), «резульвважається несуттєвою, тоді відповідний коефіцітати загального аналізу сечі» (k4) які оцінювалися єнт (ki) приймає значення «1». У протилежному як дихотомічні, формулювалася статистична гіповипадку «0». теза про те, що у кожній групі частки невідповідноЗмінній «результати лабораторних дослістей, які виникли до прийому препарату, дорівнюджень» (k5) привласнюється значення «1» якщо: ють часткам невідповідностей, які з'явилися у 1) статистична значимість виявлених розбіждобровольців після прийому препарату. Досліностей при оцінці кожного параметра, отриманого дження цих гіпотез проводилося за допомогою в результаті загального аналізу крові вважається критерію МакНемара або за допомогою методу несуттєвою; порівняння часток і визначалася статистична зна2) статистична значимість виявлених розбіжчущість їх відмінностей. ностей при оцінці кожного параметра, отриманого Перевірка гіпотез для всіх цих змінних дала в результаті біохімічного аналізу крові вважається негативну відповідь про статистичну значущість несуттєвою; відхилень відповідної змінної, тому 3) статистична значимість виявлених розбіжk 1j  k 2 j  k 3 j  k 4 j  1 де j=1, 2, 3 - номер відповіностей при оцінці кожного параметра коагулограми дної групи добровольців. вважається несуттєвою. Для результатів загального та біохімічного У протилежному випадку змінній «результати аналізів крові, а також параметрів коагулограми лабораторних досліджень» (k5) привласнюється розраховувалися показники описової статистики, значення «0». проводилася оцінка статистичних гіпотез щодо 7 94156 8 рівності середніх оцінок параметрів, виміряних при За запропонованою шкалою переносимість скринінгу та у відповідний день за схемою випроодноразових доз препарату «Альтабор» по 40, 80, бувань у кожній групі. У кожній групі спостерігали240 мг можна визначити як «добру». ся статистично значущі відмінності за наслідками Таким чином заявлено спосіб визначення пелабораторних досліджень, тому змінній «резульреносимості лікарських засобів при проведенні тати лабораторних досліджень» (k5) привласнюпершої фази клінічних досліджень. Спосіб дозвоється значення «0»: k5j=0, де j=1, 2, 3. ляє одержувати кількісно обґрунтоване визначенКоефіцієнт переносимості, розрахований за ня впливу препарату на життєво важливі показнизаявленою емпіричною формулою, для кожної ки здорової людини і обґрунтовано оцінювати групи добровольців, які приймали одноразову дозу переносимість лікарських засобів. Заявлений спопрепарату «Альтабор» по 40, 80, 240 мг дорівнює сіб може бути використаний також при проведенні К1=К2=К3=1+1+1+1+0=4. доклінічних досліджень нових лікарських засобів та біологічно активних речовин. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601