Спосіб визначення наявності швидких процесів розподілу лікарських засобів між кров’ю і тканинами організму та їх параметрів

Спосіб визначення наявності та параметрів швидких процесів розподілу лікарських засобів (ЛЗ) між кров'ю і тканинами організму шляхом визначення вмісту лікарських засобів в крові і тканинах організму, який відрізняється тим, що дослідні дані вмісту лікарських засобів в крові C1t і - від моменту введення t = 0 до t = ¥ за рівнянням: tn ò Cit dt ti (Cit 1 ét n - Cit n » K p ê ò C1t dt êti ë ) (Cit 1 ù 1 - Cit n ú + , (8) ú å ki û ) 3 42031 4 де: K p - стала рівноважна розподілу ЛЗ між (1) і ( i ); де: Ci0 - кількість ЛЗ, що надходить до одиниці об'єму å ki - сума сталих швидкості процесів масопереміщення ЛЗ з ( i ) в (1) і його елімінації; тканини ( i ) внаслідок швидкого процесу; qi - кількість ЛЗ, що надходить до тканини ( i ) внаслідок суми всіх процесів його масопереміщення в організмі, і за значенням частки від ділення кількості ЛЗ ( qi ), що поступила з крові в одиницю об'єму досліджуваного органу, на величину дози введеного ЛЗ ( d ) в організм ( F = qi / d ) судять про абсолютну доступність ліків до тканин (органів) організму. ti ti ¥ 0 0 0 а, поділивши величини ò Cit dt і ò C1t dt на ò Cit dt і ¥ ò C1t dt , виконують регресійний аналіз отриманих 0 даних за системою рівнянь (9): ì Cit C (1 - Fit ) » i0 + qi , ï Fit - F1t Fit - F1t ï ï ti ¥ ï , (9) íFit = ò Cit dt ò Cit dt, 0 0 ï ï ti ¥ ïF1t = ò C1t dt ò C1t dt, ï 0 0 î Корисна модель відноситься до області медицини, а саме фармакології і може бути використаний для визначення структури кінетичних схем і параметрів процесів розподілу лікарських засобів (ЛЗ) в організмі. Вивчення кінетики розподілу ЛЗ в організмі дослідних тварин є обов'язковим етапом їх розширеного доклінічного випробування. Актуальність досліджень у цьому напрямку визначається тим, що вони дають можливість вивчити процеси надходження ЛЗ з крові до різних органів і тканин (і зворотні їм процеси), оцінити рівні вмісту ЛЗ у різних біосубстратах, включаючи «біофазу (тканину) дії» ЛЗ). Результати цих досліджень кшталтують напрямки подальшого клінічного вивчення фармакокінетики ЛЗ, обмеженого їх визначенням у крові і екскретах людей. Відоме математичне моделювання процесів розподілу ЛЗ в організмі дослідних тварин [1], що ґрунтується на кінетичних схемах, які припускають, що біосистема складається з центрального (1) і низки, пов'язаних з (1) оборотними процесами масопереміщення ЛЗ, периферійних компартментів, що репрезентують кров, органи і тканини організì¥ ï ò C i1dt ï0 ít ï C dt ï ò i1 î0 му. Деякі з компартментів можуть бути метаболічними і (або) екскреційними. При цьому, рівняння балансу маси ЛЗ для моменту t після його введення в організм для "і-того" (одного з периферійних) компартмента може бути подане як: æ dCi1 ö Vt ç ç dt ÷ = V1 × k 1i × C1i - Vi × Ci1å k i , (1) ÷ è ø де V1 і Vі - об'єми центрального (1) і «і-того» компартментів; С1і і Сі1 - концентрації ЛЗ в них; å k i = k i1 + k10 - сума констант швидкості масопереміщення ЛЗ з (і) в (1) з ki1 і його елімінації (метаболічної і (або) екскреційної) з (i); (k10) - константа швидкості масопереміщення ЛЗ з (1) в (i). Рівняння (1) лежить в основі всіх варіантів формальних апаратів аналізу процесів розподілу ЛЗ між кров'ю і тканинами. Інтегрування цього рівняння від нуля до нескінченності і від нуля до t (початкові умові: Сi1=0 при t=0, тобто постійні інтегрування в обох випадках рівні нулю) дає: ¥ ò C1i dt = V1k 1i Vi å k i = K p 0 t ò C1i dt = V1k 1i Vi å k i - Cit 0 де Кр - константа розподілу ЛЗ між (1) і (i). Величина Кр при Σki=ki1, ki0=0 співпадає зі значенням термодинамічної константи розподілу ЛЗ між вказаними елементами біосистеми. Перше рівняння системи рівнянь (2) є основою для визначення величини Кр у сучасній фармакокінетиці [2, 3]. t ö æ ç å k i ò C1t dt ÷ » K p - C it ÷ ç 0 ø è t ö æ ç å k i ò C1t dt ÷ ÷ ç 0 ø è , (2) Найбільш близьким до технічного рішення, що заявляється, є «асимптотичний» метод визначення Кр при аналізі дослідних даних на підставі граt ö æt фіків в координатах ç ò Cit dt, ò C1t dt ÷ і ÷ ç 0 ø è0 5 42031 t ö æt ç ò Cit dt ò C1t dt, t ÷ регресійний метод визначення Кр ÷ ç 0 ø è0 і Σki (графік в координатах t t ö æ ç ò Cit dt Cit , ò C1t dt Cit ÷ ). Ці підходи ґрунтуються ÷ ç 0 0 ø è на анаморфозах другого рівняння системи рівнянь (2). Але вказані методи не пристосовані до визначення існування (чи відсутності) і оцінки параметрів швидких процесів надходження ЛЗ до периферійних компартментів організму. В основу корисної моделі поставлено задачу вдосконалення способу визначення наявності швидких процесів розподілу лікарських засобів між кров'ю і тканинами організму та їх параметрів шляхом: а) якісного визначення присутності чи відсутності швидких процесів у кінетиці розподілу ЛЗ між кров'ю і тканинами дослідних тварин (дискримінаційного методу аналізу); б) кількісного визначення параметрів цих процесів;в) оцінки їх внеску у суму всіх процесів масопереміщення ЛЗ між (1) і периферійними компартментами біосистеми. Поставлена задача вирішується тим, що, згідно корисної моделі, дослідні дані вмісту лікарських засобів в крові С1t і тканинах Сit визнають через різні проміжки часу (t) після їх введення в організм експериментальних тварин, обліковують площі під концентраційними кривими ЛЗ для різних проміжків часу в тканині, а саме: - від моменту введення (t=0), послідовно до всіх (n) проміжків часу досліду (t=tj) за рівнянням: t j = n -1 0 j =1 ( )( ò Cit dt » å Cit( j -1) + Cit j t j - t ( j -1) ) j= n 0 j =1 ( )( ò Cit dt » å Cit( j-1) + Cit j t j - t ( j -1) ) ò Cit dt ti (Cit 1 ) ti ti 0 0 0 0 на ò Cit dt і ò C1t dt , виконують регресійний аналіз отриманих даних за системою рівнянь (9): ti ti 0 0 ¥ tn ; (5) - від моменту введення t=0 до t=∞ за рівнянням: ò Cit dt = ò Citdt + Citn k e ti 0 , (6) де kе - стала швидкості зменшення концентрації ЛЗ в компартменті (i) в термінальному проміжку часу досліду, яку визначають регресійно з даних (lnСit, t); - від моменту введення t=tj до t=∞ за рівнянням: ¥ ti ¥ ò Cit dt = ò Citdt - ò Cit dt ti 0 0 ; (7), - потім виконують такі самі розрахунки за рівняннями (3)-(7) з дослідними даними в крові та, ti ti поділивши величини ò Cit dt на ò C1t dt з графіку 0 зміни добутку в 0 часі в координатах ti ö æ ti ç ò Cit dt ò C1t dt ÷ , tj, визначають тип кінетичної схе÷ ç0 0 ø è ми за наявністю чи відсутністю швидких процесів. При цьому про наявність швидких процесів свідчить те, що значення облічених величин зі збільшенням часу досліду монотонно знижуються, наближаючись до величини, що дорівнює æ ç K p + Ci0 ç è ¥ öö æ ç å k i ò Cit dt ÷ ÷ . ÷÷ ç 0 øø è tn ti ti ( ) чини Cit - C it , де Cit - концентрація ЛЗ при 1 n n t=tn, проводять регресійний аналіз за рівнянням: é tn - Citn » K p ê ò C1t dt ê ti ë наявним, то поділивши величини ò Cit dt і ò C1t dt ¥ tn ò Citdt = ò Cit dt - ò Cit dt tn де: Кp - стала рівноважна розподілу ЛЗ між (1) і (i); Σki - сума сталих швидкості процесів масопереміщення ЛЗ з (i) в (1) і його елімінації. Якщо швидкий процес надходження ЛЗ до (i) є ¥ tn Поділивши величини ò Cit dt і ò C1t dt на вели 2 ; (4) tn - від моменту введення t=tj до t=tn за рівнянням: 2 ; (3) - від моменту введення до останнього (найбільшого) проміжку часу досліду (tn) за рівнянням: t 6 (Cit 1 ù 1 (8) - Citn ú + ú åki û ) ì Cit C (1 - Fit ) » i0 + qi , ï Fit - F1t Fit - F1t ï ï ti ¥ ï (9) íFit = ò Cit dt ò Cit dt, 0 0 ï ï ti ¥ ïF1t = ò C1t dt ò C1t dt, ï 0 0 î де: Ci0 - кількість ЛЗ, що надходить до одиниці об'єму тканини (i) внаслідок швидкого процесу; qi кількість ЛЗ, що надходить до тканини (i) внаслідок суми всіх процесів його масопереміщення в орга¥ ö æ нізмі ç qi = å k i ò Cit dt ÷ . ÷ ç 0 ø è 7 42031 За значенням частки від ділення кількості ЛЗ (qi), що поступила з крові в одиницю об'єму досліджуваного органу, на величину дози введеного ЛЗ (d) в організм (F=qi/d) судять про абсолютну доступність ліків до тканин та органів. Спосіб виконується наступним чином: а) обчислюють площі під кінетичними концентраційними кривими ЛЗ у різних органах і тканинах у проміжках часу від t=0 до t=tj за рівнянням (3): Згідно з цим рівнянням, обраховують для крові ti величини ò Cit dt . 0 ti ti 0 0 Розділивши величини ò Cit dt на ò C1t dt , аналізують форму залежності - зміни цієї величини у ti æ ti ö часі в координатах ç ò Cit dt ò C1t dt, t j ÷ : ç ÷ 0 è0 ø - якщо швидкий процес надходження ЛЗ в (i) відсутній, то облічені величини монотонно зростають з часом від нуля до значення Кр; - якщо швидкий процес є превалюючим (Сit