Похідні n-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти, які проявляють ноотропну дію

Похідні N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти загальної формули: OR , 95533 1 (13) O N H R1 1 нових препаратів з подібною фармакологічною активністю є актуальним завданням. Найчастіше при порушеннях пам'яті застосовують ноотропні препарати. Одним з найбільш вживаних засобів даної групи є пірацетам [3]. Пірацетам покращує пластичний та енергетичний обмін, оптимізує гемодинаміку в головному мозку. Проте цей препарат може викликати несприятливе збудження центральної нервової системи, підвищену дратівливість, порушення сну, диспепсичні явища; він здатний також загострювати перебіг коронарної недостатності, ініціювати алергічні реакції та збільшувати масу тіла. Його (19) Винахід належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема похідних N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти з ноотропною дією. Профілактика та лікування порушень вищих психічних функцій, у тому числі пам'яті, є однією з найбільш актуальних та пріоритетних медичних і соціальних проблем. Вони зустрічаються при численних захворюваннях, зокрема при інсультах, нейротравмах, токсичних ураженнях головного мозку, хворобі Альцгеймера та ін. [1,2]. Існує значна потреба в лікарських препаратах ноотропної дії, які здатні покращувати пам'ять. Тому створення UA (11) де R = H, R = C6H5 (I) або R = C2H5, R = H (II), що проявляють ноотропну дію. 3 95533 заборонено застосовувати у хворих на гостру ниркову недостатність та у дітей до 1 року. Відомим препаратом, який також широко застосовується при порушеннях пам'яті, є мексидол [4]. Він проявляє антигіпоксичну, ноотропну та анксиолітичну дію, є інгібітором вільнорадикальних процесів та мембранопротектором. Мексидол підвищує резистентність до порушення мозкового кровообігу. Недоліком препарату є розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки роOH C тової порожнини. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. В основу винаходу поставлена задача створення нових хімічних сполук, що проявляють високу ноотропну активність при низькій токсичності і можуть використовуватись як діючі речовини у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальних хімічних сполук - похідних N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти загальної формули: O C 4 O NH CH2 CH CH2 C OR O N H де R  H, R1  C 6H5 (I) та К  C 2H5 , R1  H(II). Зазначені похідні являють собою N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-3-феніл-4-амінобутанову кислоту (сполука І), етиловий естер N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти (сполука II). Сполука І утворена взаємодією еквімолярних кількостей етилового естеру (2-оксоіндолініліден3)-2-оксіоцтової кислоти [5] і 3-феніл-4амінобутанової кислоти в середовищі ДМФА у присутності еквімолекулярної кількості триетиламіну. Сполука II отримана естерифікацією N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти етиловим спиртом. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. До 2,33 г (0,01 моль) етилового естеру (2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіоцтової кислоти додають 1,79 г (0,01 моль) 3-феніл-43 3 амінобутанової кислоти, 10 см ДМФА та 1,4 см (0,01 моль) триетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять протягом 60 хв., охолоджують, виливають у воду, підкислену кислотою хлоридною до pH 3-4. Через 12 годин жовтий осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою і перекристалізовують з етанолу. Вихід: 2,9 г (80 %). Тпл. = 216218 °C. Спектр ЯМР *Н 16,59 (1H, с, ОН-єнол), 12,08 (1Н, с, ОН-к-та), 11,87 (1Н, с, NH-індол), 9,63 (1Н, с, NH- амід), 8,09 (1H, д, Н-7), 7,27-6,85 (8Н, м, Н-4,5,6+5Н-аром.), 3,40 (3Н, м, СН2СН+СН), 2,65 (2Н, м, СНСН2). Знайдено, %: С 65,74; Н 4,78;N 7,75. C20H18N2O5. Вирахувано, %: С 65,57; Н 4,95; N7,65. Приклад 2. До 0,5 г (0,0017 моль) N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-43 амінобутанової кислоти додають 10 см абсолют3 ного етанолу та 0,2 см кислоти сульфатної концентрованої. Реакційну суміш кип'ятять протягом 90 хв., охолоджують та відфільтровують жовтий осад. Перекристалізовують з етанолу. Вихід: 0,46 г 1 (84 %). Тпл. = 199-201 °C. Спектр ЯМР Н 16,70 (1H, R1 , с, ОН-єнол), 11,83 (1H, с, NH-індол), 9,80 (1Н, с, NH-амід), 8,09 (1Н, д, Н-4), 7,20-6,90 (3Н, м, Н5,6,7), 4,01 (2Н, к, ОСН2СН3), 3,29 (2Н, д, СН2СН2СН2), 2,30 (2Н, т, СН2СН2СН2), 1,79 (2Н, м, СН2СН2СН2), 1,13 (3Н, т, ОСН2СН3). Знайдено, %: С 60,54; Н 5,79; N 8,92. C16H18N2O5. Вирахувано, %: С 60,37; Н 5,70; N8,80. Приклад 3. Вивчення ноотропної дії похідних N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти (сполуки І, II) проводили у співставленні з препаратом порівняння пірацетамом за загальновживаним тестом умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) на білих мишах самцях масою 15-20 г на моделі порушення пам'яті, що викликана внутрішньоочеревинним введенням скополаміну в дозі 1,5 мг/кг [6]. Для визначення ноотропної активності використано режим профілактичного введення досліджуваних сполук, їх вводили внутрішньошлунково протягом 3 днів у вигляді тонкодисперсної суспензії в персиковій олії, стабілізованій Твіном-80, у дозі 12 мг/кг. Препарат порівняння пірацетам вводили внутрішньошлунково у дозі 200 мг/кг протягом 3 діб. Контрольні миші отримували відповідну кількість персикової олії з Твіном-80. Лабораторних тварин розподілили на 5 груп відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози: 1. Інтактний контроль, n=7. 2. Контрольна патологія (модель амнезії) скополамін, 1,5 мг/кг внутрішньоочеревинно, n=7. 3. Сполука І +скополамін, n=7. 4. Сполука II + скополамін, n=6. 5. Пірацетам (200 мг/кг внутрішньошлунково) + скополамін, n=6. Мишей групи інтактного контролю навчали УРПУ без амнезуючого впливу скополаміну. Порушення пам'яті моделювали за допомогою скополаміну через 30 хв. після останнього введення досліджуваних субстанцій або пірацетаму. Далі тварин розміщували на освітленій платформі приладу для вивчення УРПУ та реєстрували латент 5 95533 ний період безумовного рефлексу - входу до темної камери, де у мишей викликали УРПУ шляхом впливу електричного струму 0,5-0,6 мА через електродну підлогу. Через 24 години вдруге визначали латентний період входу тварин до небезпечної темної камери. Мишей, які не відвідували її протягом 3 хв., вважали такими, що досягли критерію навченості, приймаючи латентний період за 180 сек. Як показники ноотропної дії вибрано збільшення латентного періоду входу до темної камери 6 та кількість мишей, що досягли критерію навченості через 24 години після амнезуючого впливу скополаміну. У разі обліку результатів у вигляді середня±стандартна помилка статистичну достовірність міжгрупових відмінностей розраховували за критерієм t Стьюдента, внутрішньогрупових - за парним критерієм Вілкоксона; у разі реєстрації результатів в альтернативній формі - за кутовим перетворенням Фішера. Результати дослідження наведені в таблиці. Таблиця Вплив похідних N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти у порівнянні з пірацетамом на пам'ять за тестом УРПУ № п/п Група, кількість тварин 1 Інтактний контроль, n=7 Скополамін, 1,5 мг/кг (контрольна патологія), n=7 Сполука І, 12 мг/кг + скополамін, n=7 Сполука II,12 мг/кг + скополамін, n=6 Пірацетам, 200 мг/кг + скополамін, n=6 2 3 4 5 Латентний період входу до темної Кількість мишей, що досягли крикамери, сек. терію навченості вихідний через 24 год. абсолютна % 17,2±5,0 148±21,1** 5 71,4 7,3±2,7 7,0±0,7 0 0 20,7±5,1 160,9±20,7** 6 85,7 21,5±11,5 151,8±30,8** 5 83,3 15,8±5,5 89,0±30,0* 1 16,7 Достовірні відмінності між групами p1-2