Похідні n-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти, які проявляють ноотропну дію

Похідні N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти загальної формули: OH O O CH CH2 OR R1 ребіг коронарної недостатності, ініціювати алергічні реакції та збільшувати масу тіла. Його заборонено застосовувати у хворих на гостру ниркову недостатність та у дітей до 1 року. Відомим препаратом, який також широко застосовується при порушеннях пам'яті, є мексидол [4]. Він проявляє антигіпоксичну, ноотропну та анксиолітичну дію, є інгібітором вільнорадикальних процесів та мембранопротектором. Мексидол підвищує резистентність до порушення мозкового кровообігу. Недоліком препарату є розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. В основу корисної моделі поставлене завдання створення нових хімічних сполук, що проявляють високу ноотропну активність при низькій токсичності і можуть використовуватись як діючі речовини у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальних хімічних сполук - похідних N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти загальної формули: U , (13) N H де R=H, R1=С6H5 (І) та R=C2H5, R1=H(II), які проявляють ноотропну дію. Корисна модель відноситься до хімікофармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема похідних N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти з ноотропною дією. Профілактика та лікування порушень вищих психічних функцій, у тому числі пам'яті, є однією з найбільш актуальних та пріоритетних медичних і соціальних проблем. Вони зустрічаються при численних захворюваннях, зокрема при інсультах, нейротравмах, токсичних ураженнях головного мозку, хворобі Альцгеймера та ін. [1, 2]. Існує значна потреба в лікарських препаратах ноотропної дії, які здатні покращувати пам'ять. Тому створення нових препаратів з подібною фармакологічною активністю є актуальним завданням. Найчастіше при порушеннях пам'яті застосовують ноотропні препарати. Одним з найбільш вживаних засобів даної групи є пірацетам [3]. Пірацетам покращує пластичний та енергетичний обмін, оптимізує гемодинаміку в головному мозку. Проте цей препарат може викликати несприятливе збудження центральної нервової системи, підвищену дратівливість, порушення сну, диспепсичні явища; він здатний також загострювати пе C 51222 O CH2 (11) C NH UA C (19) (21) u200913536 (22) 25.12.2009 (24) 12.07.2010 (46) 12.07.2010, Бюл.№ 13, 2010 р. (72) БОЛОТОВ ВАЛЕРІЙ ВАСИЛЬОВИЧ, КОЛІСНИК СЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ, ШТРИГОЛЬ СЕРГІЙ ЮРІЙОВИЧ, ШАТІЛОВ ОЛЕКСАНДР ВОЛОДИМИРОВИЧ (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ 2 3 51222 OH O C C NH O N H O CH2 CH CH2 C OR R1 , де R=H, R1=С6H5 (І) та R=C2H5, R1=H(II). Зазначені похідні являють собою N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-3-феніл-4амінобутанову кислоту (сполука І), етиловий естер N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти (сполука II). Сполука І утворена взаємодією еквімолярних кількостей етилового естеру (2-оксоіндолініліден3)-2-оксіоцтової кислоти [5] і 3-феніл-4амінобутанової кислоти в середовищі ДМФА у присутності еквімолекулярної кількості триетиламіну. Сполука II отримана естерифікацією N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти етиловим спиртом. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. До 2,33г (0,01 моль) етилового естеру (2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіоцтової кислоти додають 1,79г (0,01 моль) 3-феніл-4амінобутанової кислоти, 10см3 ДМФА та 1,4см3 (0,01 моль) триетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять протягом 60хв, охолоджують, виливають у воду, підкислену кислотою хлоридною до рН 3-4. Через 12 годин жовтий осад, що утворився, відфільтровують, промивають водою і перекристалізовують з етанолу. Вихід: 2,9г (80%). Тпл.=216-218 С. Спектр ЯМР 1Н 16,59 (1Н, с, ОН-єнол), 12,08 (1Н, с, ОН-к-та), 11,87 (1Н, с, NH-індол), 9,63 (1H, с, NH-амід), 8,09 (1H, д, Н-7), 7,27-6,85 (8Н, м, Н4,5,6+5Н-аром.), 3,40 (3Н, м, СН2СН+СН), 2,65 (2Н, м, СНСН2). Знайдено, %: С 65,74; Н 4,78; N 7,75. C20H18N2O5. Вирахувано, %: С 65,57; Н 4,95; N7,65. Приклад 2. До 0,5г (0,0017 моль) N-[(2оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4амінобутанової кислоти додають 10см3 абсолютного етанолу та 0,2см3 кислоти сульфатної концентрованої. Реакційну суміш кип'ятять протягом 90хв, охолоджують та відфільтровують жовтий осад. Перекристалізовують з етанолу. Вихід: 0,46г (84%). Тпл.=199-201 С. Спектр ЯМР 1Н 16,70 (1Н, с, ОН-єнол), 11,83 (1Н, с, NH-індол), 9,80 (1Н, с, NHамід), 8,09 (1H, д, Н-4), 7,20-6,90 (3Н, м, Н-5,6,7), 4,01 (2Н, к, ОСН2СН3), 3,29 (2Н, д, СН2СН2СН2), 2,30 (2Н, т, СН2СН2СН2), 1,79 (2Н, м, СН2СН2СН2), 1,13 (3Н, т, ОСН2СН3). Знайдено, %: С 60,54; Н 5,79; N 8,92. C16H18N2O5. Вирахувано, %: С 60,37; Н 5,70; Nс8,80. Приклад 3. Вивчення ноотропної дії похідних N-(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4 4 амінобутанової кислоти (сполуки І, II) проводили у співставленні з препаратом порівняння пірацетамом за загальновживаним тестом умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) на білих мишах самцях масою 15-20г на моделі порушення пам'яті, що викликана внутрішньоочеревинним введенням скополаміну в дозі 1,5мг/кг [6]. Для визначення ноотропної активності використано режим профілактичного введення досліджуваних сполук. їх вводили внутрішньошлунково протягом 3 днів у вигляді тонкодисперсної суспензії в персиковій олії, стабілізованій Твіном-80, у дозі 12мг/кг. Препарат порівняння пірацетам вводили внутрішньошлунково у дозі 200мг/кг протягом 3 діб. Контрольні миші отримували відповідну кількість персикової олії з Твіном-80. Лабораторних тварин розподілили на 5 груп відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози: 1. Інтактний контроль, n=7. 2. Контрольна патологія (модель амнезії) скополамін, 1,5мг/кг внутрішньоочеревинно, n=7. 3. Сполука І +скополамін, n=7. 4. Сполука II + скополамін, n=6. 5. Пірацетам (200мг/кг внутрішньошлунково) + скополамін, n=6. Мишей групи інтактного контролю навчали УРПУ без амнезуючого впливу скополаміну. Порушення пам'яті моделювали за допомогою скополаміну через 30хв. після останнього введення досліджуваних субстанцій або пірацетаму. Далі тварин розміщували на освітленій платформі приладу для вивчення УРПУ та реєстрували латентний період безумовного рефлексу - входу до темної камери, де у мишей викликали УРПУ шляхом впливу електричного струму 0,5-0,6мА через електродну підлогу. Через 24 години вдруге визначали латентний період входу тварин до небезпечної темної камери. Мишей, які не відвідували її протягом 3хв., вважали такими, що досягли критерію навченості, приймаючи латентний період за 180сек. В якості показників ноотропної дії обрано збільшення латентного періоду входу до темної камери та кількість мишей, що досягли критерію навченості через 24 години після амнезуючого впливу скополаміну. У разі обліку результатів у вигляді середня стандартна помилка статистичну достовірність міжгрупових відмінностей розраховували за критерієм t Ст'юдента, внутрішньогрупових - за парним критерієм Вілкоксона; у разі реєстрації результатів в альтернативній формі - за кутовим перетворенням Фішера. Результати дослідження наведені в таблиці 1. 5 51222 6 Таблиця 1 Вплив похідних N-[(2-оксоіндолініліден-3)-2-оксіацетил]-4-амінобутанової кислоти у порівнянні з пірацетамом на пам'ять за тестом УРПУ. № п/п Група, кількість тварин 1 Інтактний контроль, n=7 Скополамін, 1,5 мг/кг (контрольна патологія), n=7 Сполука І, 12 мг/кг + скополамін, n=7 Сполука II, 12 мг/кг 4скополамін, n=6 Пірацетам, 200 мг/кг + скополамін, n=6 2 3 4 5 Латентний період входу до темної камери, сек вихідний через 24 год 17,2 5,0 148 21,1** Кількість мишей, що досягли критерію навченості абсолютна % 5 71,4 7,3 2,7 7,0 0,7 0 0 20,7 5,1 160,9 20,7** 6 85,7 21,5 11,5 151,8 30,8** 5 83,3 15,8 5,5 89,0 30,0* 1 16,7 Достовірні відмінності між групами р1-2