N-r,r1 аміди (2z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)оцтової кислоти, що мають ноотропну активність
Номер патенту: 58213
Опубліковано: 11.04.2011
Автори: Штриголь Сергій Юрійович, Болотов Валерій Васильович, Шатілов Олександр Володимирович, Алтухов Олександр Олександрович, Колісник Сергій Вікторович
Формула / Реферат
N-R,R1 аміди (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3-іліден) оцтової кислоти загальної формули
що або
aбo
,
мають ноотропну активність.
Текст
N-R,R1 аміди (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2дигідро-3H-індол-3-іліден)оцтової кислоти загальної формули або R N N R1 , aбo H R N N H2C COOC2H5 , U R (13) R1 , де Корисна модель відноситься до хімікофармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема N-R,R1 амідів (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо1,2-дигідро-3H-індол-3-іліден) оцтової кислоти з ноотропною дією. Церебральний інсульт є однією з частих причин інвалідності та смертності. За даними ВООЗ кожного року реєструється 100-300 випадків захворювань на кожні 100 тисяч населення. Часто після перенесеного інсульту залишається стійкий неврологічний дефіцит, що знижує якість життя не тільки хворих, а також і членів їх родин, що лягає важким тягарем на суспільство в цілому. За даними досліджень на кожні 100 тис. населення є 600 хворих з наслідками інсульту, з яких 60 % залишаються інвалідами. Разом з тим активна реабілітація в постінсультному періоді дозволяє поверну ти до праці і знизити ступінь інвалідності хворих, які перенесли церебральний інсульт. З'ясовано, що у гострому періоді ішемічного інсульту необхідно використовувати ноотропи. Сьогодні існують ноотропні препарати, які активно використовують і у постінсультному періоді. Одним з найбільш вживаних засобів даної групи є пірацетам [1]. Пірацетам покращує пластичний та енергетичний обмін, оптимізує гемодинаміку в головному мозку. Проте цей препарат може викликати несприятливе збудження центральної нервової системи, підвищену дратівливість, порушення сну, диспепсичні явища; він здатний також загострювати перебіг коронарної недостатності, ініціювати алергічні реакції та збільшувати масу тіла. Його заборонено застосовувати для хворих на гостру ниркову недостатність та для дітей до 1 року. 58213 N (11) O UA C O N H R1 що мають ноотропну активність. NH C N R1 C H R N (19) O 2 3 58213 Відомим препаратом, який також широко застосовується при порушеннях пам'яті, є мексидол [2]. Він проявляє антигіпоксичну, ноотропну та анксиолітичну дію, є інгібітором вільнорадикальних процесів та мембранопротектором. Мексидол підвищує резистентність до порушення мозкового кровообігу. Недоліком препарату є розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. Крім того, номенклатура вітчизняних ноотропних препаратів значно менша, ніж номенклатура цієї групи лікарських засобів на закордонному ринку медикаментів і часто недостатня для задоволення потреб медичної практики. Тому пошук нових ноотропних засобів є актуальним завданням. В основу корисної моделі поставлене завдання створення нових хімічних сполук, що проявляють високу ноотропну активність при низькій токсичності і можуть використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм. Завдання вирішується шляхом синтезу індивідуальних хімічних сполук N-R,R1 амідів (2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) оцтової кислоти загальної формули: O C NH C C O N R R1 O N H , де H R N N R1 або R N N R1 , aбo H R N N R1 H2C COOC2H5 , які проявляють ноотропну активність. Сполуки, які заявляються, утворені взаємодією 2-феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону і відповідних амінів в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі етанолу при нагріванні. Одержують N-(1-нафтил) амід (2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) оцтової кислоти (сполука І), піперидид (2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) оцтової кислоти (сполука II), етил N-(2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) ацетил] гліцинат (сполука III) - кристалічні 4 речовини жовтого кольору з високими температурами плавлення, розчинні в 1,4-діоксані, ДМФА та нерозчинні у воді. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 15мл етанолу додають 0,72 г (0,005 моль) 1нафтіламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім охолоджують. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. Одержують N-(1нафтил) амід (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2дигідро-3H-індол-3-іліден) оцтової кислоти (сполука І). Вихід 2,01 г (92 %). Тпл.=284-286 °С. Спектр ЯМР 1Н 13,08 (1Н, с, NH-індол), 11,21 (1Н, с, NHCO), 11,03 (1Н, с, CONH), 8,21-6,58 (16Н, м, Наром.). Знайдено, %: С 74,76; Н 4,58; N 9,75. C27H19N3O3. Вирахувано, %: С 74,81; Н 4,42; N 9,69. Приклад 2. До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 15мл етанолу додають 0,49 мл (0,005 моль) піперидину. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім охолоджують. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. Одержують піперидид (2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) оцтової кислоти (сполука II). Вихід 1,65 г (88,2 %). Тпл.=272-274 °С. Спектр ЯМР 1Н 12,95 (1Н, с, NH-індол), 11,12 (1Н, с, NHCO), 8,07-6,86 (9Н, м, Н-аром.), 3,41 (4Н, м, 2СН2), 1,58 (6Н, м, 3СН2). Знайдено, %: С 70,46; Н 5,54; N 11,27. C22H21N3O3. Вирахувано, %: С 70,38; Н 5,64; N11,19. Приклад 3. До розчину 1,45 г (0,005 моль) 2феніл-4-(2-оксоіндолініліден-3)-5-оксазолону в 15мл етанолу додають 0,7 г (0,005 моль) гідрохлориду етилового ефіру амінооцтової кислоти та 0,7мл (0,005 моль) триетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, охолоджують і переносять у воду, підкислену хлористоводневою кислотою до рН 3-4. Осад, який утворився, відфільтровують, промивають водою до рН 7 та кристалізують із діоксану. Одержують етил N-[(2Z)-(бeнзoїлaмiнo)(2-окco-1,2дигідро-3H-індол-3-іліден)ацетил]гліцинат (сполука III). Вихід 1,8 г (91,6 %). Тпл.=248-250 °С. Спектр ЯМР 1Н 12,91 (1H, с, NH-індол), 11,11 (1Н, с, NHCO), 9,31 (1Н, т, CONH), 8,01-6,79 (9Н, м, Наром.), 4,15 (4Н, м, NHCH2+OCH2CH3), 1,21 (3Н, т, СН3). Знайдено, %: С 64,22; Н 4,78; N 10,75. C21H19O5. Вирахувано, %: С 64,12; Н 4,87; N10,68. Приклад 4. Вивчення ноотропної дії N-R,R1 амідів (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3Hіндол-3-іліден) оцтової кислоти (сполук І, II, III) проводили у зіставності з препаратом порівняння пірацетамом за загальновживаним тестом умовної реакції пасивного уникнення (УРПУ) на білих мишах самцях масою 15-20 г на моделі антероградної амнезії, що викликана скополаміном (1,5 мг/кг внутрішньоочеревинно [3]). Для вивчення ноотропної дії використано режим профілактичного введення N-R,R1 амідів (2Z)(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3іліден) оцтової кислоти. Їх вводили внутрішньош 5 58213 лунково протягом 3 діб у вигляді тонкодисперсної суспензії у персиковій олії, стабілізованої Твіном80, у дозі 12 мг/кг. Подібні дози, за даними літератури, забезпечують антиоксидантну та антигіпоксичну дію [4-6]. Препарат порівняння пірацетам вводили внутрішньошлунково у дозі 200 мг/кг протягом 3 діб. Контрольна група отримувала відповідну кількість персикової олії з Твіном-80. Лабораторних тварин розподілили на 6 груп відповідно до препарату, що вони одержували, та його дози: 1. Інтактний контроль, n=7. 2. Контрольна патологія (модель амнезії) скополамін, 1,5 мг/кг внутрішньоочеревинно, n=7. 3. Сполука І + скополамін, n=7. 4. Сполука II + скополамін, n=7. 5. Сполука III + скополамін, n=6. 6. Пірацетам (200 мг/кг внутрішньошлунково) + скополамін, n=6. У мишей групи інтактного контролю виробляли УРПУ без амнезуючого впливу скополаміну. Порушення пам'яті моделювали за допомогою скополаміну через 30 хв. після останнього введення досліджуваних субстанцій або пірацетаму. Тварин розміщували на освітленій платформі приладу та реєстрували латентний період безумовного реф 6 лексу - входу до темної камери, де мишей піддавали впливу електричного струму 0,5-0,6 мА через електродну підлогу. Через 24 години вдруге визначали латентний період входу до темної камери. Мишей, які не відвідували її протягом 3 хв. (латентний період 180 с), вважали такими, що досягли критерію навченості. В якості показників ноотропної дії обрано збільшення латентного періоду входу до темної камери, антиамнестична активність та кількість мишей, що досягли критерію навченості через 24 години після амнезуючого впливу скополаміну. У разі обліку результатів у вигляді середня±стандартна помилка статистичну достовірність міжгрупових відмінностей розраховували за критерієм t Ст'юдента, результатів зареєстрованих в альтернативній формі - за кутовим перетворенням Фішера. Антиамнестичну активність сполук оцінювали за модифікованою формулою Butler: АА=(ЛПд-ЛПск/ЛПік-ЛПск)х100 %, де АА - антиамнестична активність, ЛПск і ЛПд - середній латентний період тварин, яким уводили відповідно тільки скополамін і скополамін на тлі досліджуваної сполуки, ЛПік - латентний період інтактного контролю. Результати дослідження наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Вплив N-R,R1 амідів (2Z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3H-індол-3-іліден) оцтової кислоти у порівнянні з пірацетамом на пам'ять за тестом УРПУ № Група, кількість тварин п/п 1 2 3 4 5 6 Інтактний контроль n=7 Модельна патологія (контроль амнезії), n=7 Сполука І, 12мг/кг + скополамін, n=7 Сполука II,12 мг/кг + скополамін, n=7 Сполука III, 12 мг/кг + скополамін, n=6 Пірацетам, 200 мг/кг + скополамін, n=6 Достовірні відмінності між групами Латентний період входу до темної камери, сек Кількість мишей, що Антиамнестична акти- досягли критерію навченості вність, % Абс. % 5 71,4 Вихідний 17,2±5,0 Через 24 год 148±21,1*** 20,7±7,19 30,8±15,1 0 0 29,7±9,6 111,9±26,6* 69 3 42,9 30,3±13,4 120,3±27 * 76 4 57,1 15±3,1 153±29,6** 93 5 83,3 15,8±5,5 89,0±30,0 * 58,2 1 16,7 немає р1-2
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюN-r,r1 amides of (2z)-(benzoylamino)(2-oxo-1,2dihydro-3h-indole-3-ilyden) acetic acid having nootropic activity
Автори англійськоюBolotov Valerii Vasyliovych, Kolisnyk Serhii Viktorovych, Shtryhol Serhii Yuriovych, Shatilov Oleksandr Volodymyrovych, Altukhov Oleksandr Oleksandrovych
Назва патенту російськоюN-r,r1 амиды (2z)-(бензоиламино)(2-оксо-1,2-дигидро-3н-индол-3-илиден) уксусной кислоты, имеющие ноотропную активность
Автори російськоюБолотов Валерий Васильевич, Колесник Сергей Викторович, Штриголь Сергей Юрьевич, Шатилов Александр Владимирович, Алтухов Александр Александрович
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/16, A61P 25/28
Мітки: кислоти, n-r,r1, мають, активність, ноотропну, 2z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)оцтової, аміди
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/4-58213-n-rr1-amidi-2z-benzolamino2-okso-12-digidro-3n-indol-3-ilidenoctovo-kisloti-shho-mayut-nootropnu-aktivnist.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">N-r,r1 аміди (2z)-(бензоїламіно)(2-оксо-1,2-дигідро-3н-індол-3-іліден)оцтової кислоти, що мають ноотропну активність</a>
Попередній патент: Секційний економайзер
Наступний патент: Пристрій для іридодіагностики
Випадковий патент: Спосіб регулювання подачі відцентрового насоса в гідравлічному контурі