Застосування солі, сполуки приєднання або комплексної сполуки гуанідиноцтової кислоти як кормової домішки або домішки до харчового раціону

1. Застосування фізіологічно активної композиції, яка містить щонайменше одну сіль та/або C2 2 (19) 1 3 креатин, який перебуває у прямій рівновазі з АТР При роботі м'яза вирішальне значення має якомога швидше поповнення резервів АТР. Для цієї мети у перші секунди максимального навантаження м'яза придатний фосфокреатин. Фермент креатинкінази може переносити фосфатну групу із фосфокреатину до аденозиндифосфату шляхом дуже швидкої реакції і, таким чином, знов утворюється АТР. Ця реакція зветься реакцією Ломана (Lohmann). У 90-х роках моногідрат креатиніну набув популярності як домішка до харчових раціонів завдяки своїй своєрідній функції у енергетичному обміні речовин. У спортивній індустрії моногідрат креатиніну застосовується для збільшення резерву збагачених енергією фосфатних сполук під час тренувань та для підвищення індексу маси тіла. Сучасні дослідження креатину дали позитивні терапевтичні результати при різноманітних клінічних застосуваннях (Перскі та Бразо, «Клінічна фармакологія харчової домішки моногідрату креатину» — А.М. Persky, G.A. Brazeau: Clinical Pharmacology of the Dietary Supplement Creatine Monohydrate. In: Pharmacol. Rev., 2001, 53, 161-176). Поряд із самим креатином, а саме моногідратом креатину, виявлено придатність численних солей креатину, наприклад, аскорбату, цитрату, пірувату креатину тощо як придатних домішок до раціонів або терапевтичних засобів. Як типові приклади в цьому зв'язку можна згадати Європейський патент ЕР 894,083 та викладену заявку на патент Німеччини DE 197,07,694 А1. У низці наукових праць було показано, що креатин та його солі спричиняють збільшення вільної від жиру м'язової маси та підвищення потужності м'язів. Відомо також, що підшлункова залоза під впливом гуанідинових сполук, наприклад, креатину та гуанідиноцтової кислоти, вивільнює збільшену кількість інсуліну, причому гуанідиноцтова кислота впливає на секрецію інсуліну ще значно краще, ніж сам креатин. Інсулін посилює споживання глюкози та амінокислот у м'язових клітинах і, таким чином, сприяє синтезу протеїнів. Позитивною ознакою є також каталіз споживання креатину у м'язах під впливом інсуліну. Крім того, інсулін знижує швидкість деградації мускулатури. Позитивні ефекти виявлено також на тваринах, і тому моногідрат креатину рекомендовано для застосування як кормової домішки кормову домішку та замінника замінник м'ясного борошна у харчових продуктах для тварин. Від часу заборони застосування тваринних білків у кормових продуктах у Європейському союзі з 2000 р. численні раціони для плідників тварин, призначених для розведення, та тварин, призначених для відгодовування, замінено на чисто вегетаріанські раціони, причому уникається також застосування рибного борошна, на яке згадана заборона не поширюється. Цей перехід на чисто вегетаріанські раціони спричинив зниження продуктивності, і навіть майже через п'ять років чисто вегетаріанські раціони гірші, ніж раціони із включенням тваринних білків. Однією з причин такої низької якості є нестача креатину. Попередні дослідження чітко показали, що додавання моногідрату креатину до кор 97090 4 мів при застосуванні чисто вегетаріанських раціонів може підвищити продуктивність (Валліман та Пфіртер, «Застосування креатину як харчової домішки» -Т. Wallimann, Н.Р. Pfirter: Use of Creatine as a Feed Additive. EP 1051914). Поряд із безсумнівними позитивними ефектами, моногідрат креатину має кілька вад. Стабільність цієї сполуки у водних розчинах дуже обмежена, і при пероральному застосуванні моногідрат креатину має низьку біодоступність. Крім того, моногідрат креатину є дуже дорогою речовиною, і підвищення продуктивності, яке досягається при його цілеспрямованому застосуванні для відгодовування тварин, майже повністю компенсується необхідними витратами. Останнім часом з цієї причини як домішка до харчових раціонів та кормова домішка застосовується також гуанідиноцтова кислота, яка має несподівано високу стабільність у водних розчинах у порівнянні з креатином, а також значно підвищену біодоступність. Гуанідиноцтова кислота в організмі дуже ефективно та швидко перетворюється у креатин. Тому гуанідиноцтова кислота може застосовуватися у значно менших кількостях, ніж креатин, для досягнення такого самого ефекту. В одному з досліджень пацюків годували раціоном, який включав гуанідиноцтову кислоту в кількості приблизно 0,36 г/кг, при цьому вміст креатину у м'язах підвищувався на 39% у порівнянні з контрольною групою (Стед, Ау, Джейкобе та ін., «Потреба у метилюванні та метаболізм гомоцистеїну: вплив постачання креатину та гуанідинацетату з харчуванням» - L.M. Stead, К.Р. Au, R.L. Jacobs, M.E. Brosnan, J.T. Brosnan: Methylation demand and homocysteine metabolism: Effects of Dietary Provision of Creatine and Guanidinoacetate. In: Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2001 Nov, 281(5), 1095-1100). Підвищення вмісту креатину у м'язах слід пояснити високим ступенем перетворення засвоєної гуанідиноцтової кислоти у креатин. Така думка узгоджується зі спостереженням, згідно з яким у печінці знайдено дуже високі концентрації ферменту трансметилази. Окрім застосування як домішки до харчових раціонів або кормової домішки для тварин, гуанідиноцтова кислота придатна для використання в косметичних препаратах. Наприклад, у WO 2001/000203 А1 описано гуанідиноцтову кислоту як енергопостачальну систему та антиоксидант для верхніх шарів шкіри, причому гуанідиноцтова кислота застосовується переважно у формі крему, який захищає шкіру від впливу небажаних чинників, наприклад, сонячного опромінення та стресу. Поряд із перевагами гуанідиноцтової кислоти у порівнянні з креатином, ця сполука має також ваду, яка полягає у дуже низькій водорозчинності (1 г у 278 мл води при 15°С). З урахуванням вказаних вад сучасного рівня техніки стосовно гуанідиноцтової кислоти, в основу цього винаходу покладено завдання покращення розчинності гуанідиноцтової кислоти у воді та додаткового підвищення її біодоступності при збереженні позитивних фізіологічних властивостей гуанідиноцтової кислоти. 5 Для вирішення цього завдання пропонуються нові стабільні солі та/або сполуки приєднання (адукти) та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти з яблучною кислотою, аспарагіновою кислотою, аскорбіновою кислотою, бурштиновою кислотою, піровиноградною кислотою, фумаровою кислотою, глюконовою кислотою, кетоглутаровою кислотою, щавлевою кислотою, піроглутаміновою кислотою, 3-нікотиновою кислотою, молочною кислотою, лимонною кислотою, малеїновою кислотою, сірчаною кислотою, оцтовою кислотою, мурашиною кислотою, 2гідроксибензойною кислотою, L-карнітином, ацетил-b-карнітином, таурином, бетаїном, холіном, метіоніном та ліпоєвою кислотою, а також у формах гуанідиноацетату натрію, калію або кальцію. Несподівано виявлено, що таке рішення не тільки забезпечує вирішення поставленого завдання, оскільки заявлені солі та/або адукти та/або комплексні сполуки мають помітно вищу водорозчинність у порівнянні з гуанідиноцтовою кислотою, але нові сполуки є принаймні рівноцінними гуанідиноцтовій кислоті стосовно стабільності та біодоступності. Окрім нових сполук гуанідиноцтової кислоти, цей винахід стосується композиції, що є фізіологічно ефективною, яка містить щонайменше одну із солей та/або адуктів та/або комплексних сполук гуанідиноцтової кислоти за цим винаходом як активний інгредієнт. Цей винахід охоплює також застосування згаданої композиції як кормової домішки, домішки до харчових раціонів або в галузі медицини, зокрема, у формах порошків, гранулятів, пастилок, капсул, таблеток, розчинів, сиропів або желейних продуктів. При цьому, залежно від відповідного конкретного застосування, може виявитися доцільним вживання солей та/або адуктів та/або комплексних сполук гуанідиноцтової кислоти у комбінаціях з іншими фізіологічно активними речовинами; для цієї мети придатними є, у першу чергу, вуглеводи, жири, амінокислоти, протеши, вітаміни, мінеральні речовини, мікроелементи та їхні похідні та будь-які суміші. Предметом цього винаходу є також кормові продукти, домішки до харчових раціонів та лікарські засоби, які містять солі, адукти або комплексні сполуки за цим винаходом. Додатковою перевагою у цьому зв'язку виявилося те, що солі та/або адукти та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти можна . . застосовувати у відносно широкому діапазоні доз, причому як разові дози, так і добові дози не підлягають серйозним обмеженням. Згідно із цим винаходом, заявлене застосування можна здійснювати в разових дозах від 0,001 г/кг маси тіла до 1 г/кг маси тіла та/або у добових дозах від 0,001 г до 50 г. У випадках (яким віддається перевага) застосування сполук за цим винаходом як домішок до харчових раціонів для людей, мається на увазі в першу чергу застосування в галузях шкільного, спортивного харчування, раціонах для видужуючих хворих та/або у галузі геріатрії. 97090 6 Застосування солей та/або адуктів та/або комплексних сполук гуанідиноцтової кислоти як кормових домішок стосується, зокрема, раціонів тварин, призначених для спортивних змагань. Крім того, солі та/або адукти та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти можуть застосовуватися як кормові домішки до вологих та сухих кормівдля собак та котів, при цьому слід особливо зазначити позитивний вплив на імунну систему та загальний стан тварин. Крім того, заявлені солі та/або адукти та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти придатні як кормові домішки для тварин, призначених для розведення, та тварин, призначених для відгодовування, зокрема, для свиней, коней, птиці та риби, причому особливі переваги має застосування згаданих сполук як замінників м'ясного або рибного борошна, а також продуктів, виготовлених на їх основі. Згадана заміна може бути частковою або повною. В межах обсягу цього винаходу солі та/або адукти та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти можуть застосовуватися також у складі косметичних або дерматологічних препаратів у галузях, що стосуються, наприклад, відомого застосування креатину. У таких випадках висока стабільність та розчинність згаданих сполук забезпечують істотні переваги одержуваних композицій, причому спостерігаються також ефекти синергізму між гуанідиноцтовою кислотою та іншими реагентами стосовно ефективності. Перевага віддається препаратам, які виготовляються у формі кремів, лосьйонів, спреїв, мусів, водних або водноетанольних розчинів, просочувальних засобів для серветок, безводних або водовмісних олівців або мікроемульсій. Особлива перевага віддається галузі застосування у . препаратах для місцевого вживання. У загальному значенні цей винахід пропонує нові стабільні солі та/або адукти та/або комплексні сполуки гуанідиноцтової кислоти не тільки як нові альтернативи відомим сполукам креатину та вільній гуанідиноцтовій кислоті, оскільки властивості нових солей та/або адуктів та/або комплексних сполук обумовлюють, у першу чергу в галузях застосування, яким віддається перевага, подолання вад відомих сполук і, таким чином, значні вдосконалення. Подані нижче приклади ілюструють широту обсягу цього винаходу. Приклади 1. Домішки до харчових раціонів Нижче подано типові характеристики складу композицій приємного смаку, компоненти яких можна без утруднень змішувати при кімнатній температурі у сухому вигляді. Рекомендується перед вживанням розчиняти порошкоподібні композиції у 200 мл фруктового соку та/або води. 1.1 1500 мг глюкозаміну 750 мг -кетоглутарату гуанідиноцтової кислоти 720 мг L-гідрогенаспартату магнію 2000 мг глюкози 500 мг аскорбінової кислоти 1.2 400 мг хондроїтинсульфату 500 мг пірувату гуанідиноцтової кислоти 7 2000 мг дикальційфосфату 400 мг (MgCO3)4  Mg(OH)2 · Н2О=приблизно 100 мг 500 мг вітаміну С 1.3 1000 мг глюкозаміну 300 мг хондроїтинсульфату 2800 мг аспартату гуанідиноцтової кислоти 3100 мг креатинол-О-фосфату 2. Кормові домішки 2.1. Композицію, яка складася з 5000 мг малату гуанідиноцтової кислоти та 5000 мг інуліну, вводили до складу типової композиції кормових гранул як кормову домішку для коней. 2.2. Композицію, яка складалася з 7000 мг лактату гуанідиноцтової кислоти, 750 мг карнітинтартрату, 100 мг стеарату сахарози, 160 мг тальку та 1090 мг фруктози, вводили в основну масу для собачих галет. 2.3. У суміш для наявного на ринку консервованого корму для котів рівномірно вводили у формі маточної суміші композицію, яка складалася з 3000 мг цитрату гуанідиноцтової кислоти, 3000 мг креатину, 40 мг стеарату магнію, 25 мг карбоксиметилцелюлози та 135 мг лактози. Комп’ютерна верстка І. Скворцова 97090 8 2.4. Корм для відгодовуваних курей Виявлено, що додання 0,2% (мас.) ліпоату гуанідиноцтової кислоти (0,2 г/кг) до висушеного на повітрі корму для 42-добового періоду відгодовування обумовило збільшення кінцевої маси тіла курей на 5% у порівнянні з попередніми способами відгодовування без застосування гуанідиноцтової кислоти. Збільшення маси було досягнуто тільки за рахунок збільшення маси м'яса без збільшення вмісту жиру або води (збільшення індекса нежирової маси тіла), причому м'ясо також мало підвищену якість. Крім того, споживання корму знижувалося приблизно на 6% у порівнянні з попередніми способами відгодовування. 3. Композиції для косметичних кремів У наявний на ринку крем на основі емульсії масла у воді вводили 1,2% цитрату гуанідиноцтової кислоти з доведенням до однорідної маси. Крем придатний для застосування, разом з іншими випадками, при лікуванні чутливих, дефіцитних та гіпоактивних станів шкіри. Крім того, крем протидіє передчасному старінню шкіри та негативним змінам шкіри під впливом чинників довкілля. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601