Спосіб поліпшення глікемічного контролю та спосіб зниження жиру в організмі із застосуванням інгібітора sglt-2

Реферат: Винахід стосується способу поліпшення глікемічного контролю та способу зниження жиру в організмі або профілактики збільшення жиру в організмі, або прискорення зниження жиру в організмі у пацієнта, що потребує такого лікування, згідно з яким фармацевтичну композицію, яка включає в кількості від 5 до 25 мг інгібітора SGLT2, що являє собою 1-хлор-4-(β-Dглюкопіраноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)бензил]бензол, перорально вводять пацієнту раз на добу. UA 106365 C2 (12) UA 106365 C2 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь до якої належить винахід В даному винаході пропонується фармацевтична композиція, яка включає інгібітор SGLT2, описана нижче, яка призначена для лікування або профілактики одного або більше станів, вибраних із цукрового діабету типу 1, цукрового діабету типу 2, порушеної толерантності до глюкози, порушеного рівня глюкози в крові натщесерце і гіперглікемії. Крім того, в даному винаході пропонуються способи: - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування метаболічного порушення, - поліпшення глікемічного контролю та/або зниження рівня глюкози в плазмі натщесерце, рівня глюкози в плазмі після прийому їжі та/або глікозилованого гемоглобіну HbA1c, - профілактики, уповільнення, призупинення або обертання прогресування порушення, вибраного із порушеної толерантності до глюкози, порушеного рівня глюкози в крові натщесерце, резистентності до інсуліну та/або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2, - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування стану або порушення, вибраного з групи, яка включає ускладнення при цукровому діабеті, - зниження маси тіла та/або жиру в організмі або профілактики збільшення маси тіла та/або жиру в організмі або прискорення зниження маси тіла та/або жиру в організмі, - профілактики або лікування дегенерації бета-клітин підшлункової залози та / або для поліпшення та / або відновлення функціональності бета-клітин підшлункової залози та / або відновлення функціональності секреції інсуліну з підшлункової залози, - профілактики, уповільнення, припинення або лікування захворювань або станів, пов'язаних з аномальним накопиченням ектопічного жиру, - підтримання або поліпшення чутливості до інсуліну та / або лікування або профілактики гіперінсулінемії і / або резистентності до інсуліну, - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування діабету, що розвивається вперше після трансплантації (NODAT) та/або метаболічного синдрому після трансплантації (PTMS), - профілактики, призупинення або зниження інтенсивності ускладнень, асоційованих з NODAT та/або PTMS, включаючи мікро- і макросудинні захворювання та явища, відторгнення трансплантата, інфекцію і летальний наслідок, - лікування гіперурикемії і станів, асоційованих з гіперурикемією, - лікування або профілактики нирковокам'яної хвороби, - лікування гіпонатріємії, у пацієнтів, які потребують такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять фармацевтичну композицію, що включає інгібітор SGLT2, описану в даному контексті. Крім того, у даному винаході пропонується застосування інгібітору SGLT2 для отримання лікарського засобу, призначеного для застосування в способі, як описано в даному контексті. У даному винаході також пропонується застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом для одержання лікарського засобу, призначеного для застосування в способі, як описано в даному контексті. Передумови створення даного винаходу Діабет типу 2 стає все більше розповсюдженим захворюванням, яке, через високу частоту ускладнень, призводить до значного скорочення середньої тривалості життя. У зв'язку з пов'язаними з діабетом мікросудинними ускладненнями діабет типу 2 є в даний час найпоширенішою причиною розвитку втрати зору у дорослих, ниркової недостатності та ампутацій кінцівок в промислово розвинених країнах. До того ж захворювання діабетом типу 2 підвищує в 2-5 разів ризик серцево-судинних захворювань. Після тривалого періоду розвитку захворювання більшість пацієнтів з діабетом типу 2 стають несприйнятливими до пероральних курсів лікування, а також інсулінозалежними, з необхідністю щоденних ін'єкцій та вимірювань рівня глюкози кілька разів на день. В ході Британських перспективних досліджень з лікування цукрового діабету (UKPDS) було встановлено, що інтенсивне лікування метформіном, сульфонілсечовинами або інсуліном призводить тільки до обмеженого поліпшення глікемічного контролю (різниця рівнів HbA1c складає ~ 0,9 %). Крім того, навіть у пацієнтів з групи інтенсивного лікування глікемічний контроль з часом значно погіршувався, що пояснюється погіршенням функції β-клітин. Важливо зазначити, що при інтенсивному лікуванні не спостерігається істотне зниження мікросудинних ускладнень, тобто серцево-судинних явищ. У зв'язку з цим безліч пацієнтів, які страждають на цукровий діабет типу 2, практично не піддаються лікуванню, частково у зв'язку з обмеженнями 1 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тривалої ефективності, з переносимістю і складнощами при введенні доз, якими характеризуються сучасні антигіпеглікемічні курси лікування. Пероральні лікарські засоби, які зазвичай використовуються для лікування (наприклад, такі як засоби першої або другої лінії та / або засоби для моно-або комбінованої терапії (первинної або додаткової терапії)), включають, але не обмежуючись лише ними, метформін, сульфонілсечовини, тіазолідиндіони, глініди та інгібітори α-глюкозидази. Велика кількість випадків неефективного лікування є основною причиною високого рівня розвитку довгострокових ускладнень, асоційованих з гіперглікемією, або хронічних захворювань (включаючи мікро- і макросудинні захворювання, наприклад, такі як діабетична нефропатія, ретинопатія або невропатія або серцево-судинні ускладнення) у пацієнтів, які страждають від діабету типу 2. У зв'язку з цим у медицині існує нереалізована потреба в засобах, лікарських засобах та фармацевтичних композиціях з досить високою ефективністю відносно глікемічного контролю, щодо модифікуючих захворювання властивостей і зниження захворюваності та смертності у зв'язку з серцево-судинними захворюваннями, і в той же час таких, що характеризуються поліпшеним профілем безпеки. Інгібітори SGLT2 представляють собою новий клас агентів, які в даний час використовують при розробці способів лікування або поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом типу 2. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу в якості інгібіторів SGLT2 описані в публікаціях попереднього рівня техніки, наприклад, в заявках WO 01/27128, WO 03/099836, WO 2005/092877, WO 2006/034489, WO 2006/064033, WO 2006/117359, WO 2006/117360, WO 2007/025943, WO 2007/028814, WO 2007/031548, WO 2007/093610, WO 2007/128749, WO 2008/049923, WO 2008/055870, WO 2008/055940. Глюкопіранозилзаміщені похідні бензолу пропонуються в якості індукторів виведення цукру з сечею і в якості лікарських засобів, призначених для лікування діабету. Ниркова фільтрація і зворотний захват глюкози вносять вклад, поряд з іншими механізмами, в підтримку постійної концентрації глюкози в плазмі і, відповідно, можуть служити в якості антидіабетичної мішені. Зворотній захват профільтрованої через епітеліальні клітини нирок глюкози відбувається за участю натрій залежних білків-переносників глюкози (SGLT2), локалізованих в мембрані щіткової облямівки канальців по градієнту натрію. Існує принаймні 3 ізоформи SGLT, які відрізняються типом експресії, а також фізико-хімічними властивостями. SGLT2 експресується виключно в нирках, у той час таких, як SGLT1 експресується і в інших тканинах, таких як кишечник, ободова кишка, скелетні і серцеві м'язи. Встановлено, що SGLT3 є рецептором глюкози в інтерстиціальних клітинах кишечнику і не проявляє транспортну функцію. Припускається, що інші родинні, але ще не охарактеризовані гени можуть вносити додатковий вклад в зворотний захват глюкози. При нормоглікемії глюкоза повністю повторно абсорбується в нирках за участю SGLT2, причому ємність нирок по зворотному захопленню глюкози насичується при концентрації глюкози більше 10 мМ, що призводить до глюкозурії ("цукровий діабет"). Таку граничну концентрацію можна зменшити за рахунок інгібування SGLT2. В експериментах по випробуванню інгібітору SGLT флорізину, було встановлено, що при інгібуванні SGLT частково пригнічується зворотний захват глюкози з клубочкового фільтрату в кров, що призводить до зниження концентрації глюкози в крові та глюкозурії. Мета даного винаходу Мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування метаболічного порушення, насамперед цукрового діабету типу 2. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнта, що потребує такого лікування, насамперед у пацієнтів, які страждають на цукровий діабет типу 2. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу поліпшення глікемічного контролю у пацієнта, у якого спостерігається недостатній глікемічний контроль.Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу профілактики, уповільнення або призупинення прогресування порушеної толерантності до глюкози (IGT), порушеного рівня глюкози в крові натщесерце (IFG), резистентності до інсуліну та / або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2. Одна мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування стану або порушення, вибраного з групи, що включає ускладнення при цукровому діабеті. Інша мета даного винаходу полягає у розробці фармацевтичної композиції і способу 2 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зниження маси тіла або профілактики підвищення маси тіла у пацієнта, що потребує такого лікування. Ще одна мета даного винаходу полягає у розробці високоефективної фармацевтичної композиції для лікування метаболічних порушень, насамперед цукрового діабету, IGT, IFG та / або гіперглікемії, причому зазначена композиція має фармакологічні і / або фармакокінетичні параметрами та / або фізико-хімічні властивості (від задовільних до високоефективних). Інші цілі даного винаходу видаються очевидними для фахівців в даній галузі медицини на підставі опису і прикладів цієї заявки. Коротке викладення суті даного винаходу У даному винаході неочікувано було встановлено, що фармацевтичну композицію, що включає інгібітор SGLT2, описану в даному контексті, можна ефективно використовувати для профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування метаболічного порушення, перш за все для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів. Така фармацевтична композиція є перспективним агентом при розробці нових терапевтичних засобів, призначених для лікування і профілактики цукрового діабету типу 2, надлишкової маси тіла, ожиріння, ускладнень при цукровому діабеті та споріднених патологічних станів. Отже, у першому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування метаболічного порушення, вибраного з групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози в крові натщесерце (IFG), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, метаболічний синдром і гестаційний діабет, у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Згідно іншого об'єкту даного винаходу пропонується спосіб поліпшення глікемічного контролю і / або зменшення рівня глюкози в плазмі натщесерце, рівня глюкози в плазмі після прийому їжі та / або глікозилованого гемоглобіну HbA1c у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Фармацевтична композиція за даним винаходом також має цінні модифікуючі симптоми властивості відносно захворювань або станів, пов'язаних з порушеною толерантністю до глюкози (IGT), порушеному рівні глюкози в крові натщесерце (IFG), резистентністю до інсуліну і / або метаболічним синдромом. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення чи обертання прогресування порушеної толерантності до глюкози (IGT), порушеному рівні глюкози в крові натщесерце (IFG), резистентності до інсуліну та / або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2 у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Оскільки застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом призводить до поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, які потребують такого лікування, то її також можна використовувати для лікування станів і / або порушень, пов'язаних із збільшенням рівня глюкози в крові. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування станів і порушень, вибраних з групи, що включає ускладнення при цукровому діабеті, наприклад, катаракта і мікро- і макросудинні захворювання, такі як нефропатія, ретинопатія, нейропатія, ішемія тканин, діабетична стопа, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, оклюзійні захворювання периферичної артерії, кардіоміопатія, серцева недостатність, порушення серцевого ритму і судинний рестеноз, у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Перш за все, можна лікувати, уповільнювати прогресування або запобігати розвитку одного або більше проявів діабетичної нефропатії, такого як гіперперфузія, протеїнурія і альбумінурія. Термін "ішемія тканин" насамперед означає діабетичну макроангіопатію, діабетичну мікроангіопатію, порушене ранозагоєння і діабетичну виразку. У цьому описі терміни "мікро- і макросудинні захворювання" і "мікро- і макросудинні ускладнення" використовуються як взаємозамінні. У результаті введення фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка інгібує активність SGLT2, надмірна кількість глюкози не перетворюється в нерозчинну форму запасання, таку як жири, а виводиться з сечею пацієнта. В експериментах на моделях тварин встановлено, що більшість випадків спостережуваного зниження маси тіла пов'язане зі 3 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зниженням кількості жиру в організмі, і при цьому не спостерігається значної зміни вмісту води і білків в організмі. Тому в результаті цього не спостерігається збільшення маси тіла або відбувається навіть зниження маси тіла. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб зниження маси тіла і / або жиру в організмі або профілактики збільшення маси тіла і / або жиру в організмі або прискорення зниження маси тіла і / або жиру в організмі у пацієнта, що потребує такого лікування, який полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Фармакологічна дія інгібітору SGLT2 у складі фармацевтичної композиції за даним винаходом не залежить від інсуліну. Отже, можна поліпшити глікемічний контроль без додаткового навантаження на бета-клітини підшлункової залози. Після введення фармацевтичної композиції за даним винаходом спостерігається уповільнення або запобігання дегенерації бета-клітин і зниження функціональності бета-клітин, такий як, наприклад апоптоз або некроз. Більш того, можна поліпшити або відновити функціональність бета-клітин підшлункової залози, а також збільшити їх розмір і число. Було встановлено, що при лікуванні фармакологічною композицією за даним винаходом можна нормалізувати порушені гіперглікемією статус диференціації та гіперплазію бета-клітин підшлункової залози. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення або лікування дегенерації бета-клітин підшлункової залози і / або зниження функціональності бета-клітин підшлункової залози і / або поліпшення та / або відновлення функціональності бета-клітин підшлункової залози і / або відновлення функціональності секреції інсуліну підшлунковою залозою у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. У результаті введення фармацевтичної композиції за даним винаходом можна знизити або придушити аномальне накопичення ектопічного жиру, насамперед у печінці. Отже, в іншому об'єкті даного винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення, припинення або лікування захворювань або порушень, пов'язаних з аномальним накопиченням ектопічного жиру, насамперед жиру в печінці, у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. Захворювання або порушення, пов'язані з аномальним накопиченням жиру в печінці, перш за все, вибрані з групи, що включає неспецифічний жировий гепатоз, неалкогольний гепатоз печінки, неалкогольний стеатогепатит, індукований гіпераліментацєю жировий гепатоз, діабетичний жировий гепатоз, алкогольний жировий гепатоз або токсичний жировий гепатоз. У зв'язку з цим у ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб підтримки та / або поліпшення чутливості до інсуліну та / або лікування або профілактики гіперінсулінемії і / або резистентності до інсуліну у пацієнта, що потребує такого лікування, який полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, описаний в даному контексті. В іншому об'єкті винаходу пропонується спосіб профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування діабету, що вперше розвивається після трансплантації (NODAT) та / або метаболічного синдрому після трансплантації (PTMS). У ще одному об'єкті винаходу пропонується спосіб профілактики, припинення чи зниження інтенсивності ускладнень, асоційованих з NODAT та / або PTMS, включаючи мікро- і макросудинні захворювання таявища, відторгнення трансплантата, інфекцію і летальний наслідок. Фармацевтична композиція за винаходом сприяє зниженню загального рівня уратів в сироватці крові пацієнта. У зв'язку з цим в іншому об'єкті винаходу пропонується спосіб лікування гіперурикемії і станів, асоційованих з гіперурикемією, наприклад, таких як подагра, гіпертензія і ниркова недостатність, у пацієнта, що потребує такого лікування. При цьому можна лікувати як пацієнта, який страждає так і такого, який не страждає на діабет. При введенні фармацевтичної композиції спостерігається підвищення ступеня виведення глюкози із сечею, що сприяє підвищенню осмотичного виведення різних сполук та вивільнення води, а також зниження рівнів уратів, що є сприятливим аспектом в плані лікування або профілактики утворення каменів у нирках. У зв'язку з цим у ще одному об'єкті винаходу пропонується спосіб лікування або профілактики сечокам'яної хвороби. В одному об'єкті винаходу пропонується спосіб лікування гіпонатріємії, утримування води в організмі і водної інтоксикації. При введенні фармацевтичної композиції за даним винаходом можна обернути ефекти гіпонатріємії, утримування води в організмі і водної інтоксикації за рахунок впливу на нирки, в результаті якого усуваються утримування води в організмі і електролітний дисбаланс, асоційовані з вказаними захворюваннями і порушеннями. В іншому об'єкті даного винаходу пропонується застосування інгібітору SGLT2 для отримання лікарського засобу, призначеного для 4 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування метаболічного порушення, вибраного з групи, що включає цукровий діабет типу 1, цукровий діабет типу 2, порушену толерантність до глюкози (IGT), порушений рівень глюкози в крові натщесерце (IFG), гіперглікемію, гіперглікемію після прийому їжі, надлишкову масу тіла, ожиріння, метаболічний синдром і гестаційний діабет, або - поліпшення глікемічного контролю та / або для зниження рівня глюкози в плазмі натщесерце, рівня глюкози в плазмі після прийому їжі та / або глікозилованого гемоглобіну HbA1c, або - профілактики, уповільнення, припинення чи обернення прогресування порушеної толерантності до глюкози (IGT), порушеного рівня глюкози в крові натщесерце (IFG), резистентності до інсуліну та / або метаболічного синдрому при цукровому діабеті типу 2, або - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування стану або порушення, вибраного з групи, що включає ускладнення при цукровому діабеті, наприклад, катаракту і мікро- і макросудинні захворювання, такі як нефропатія, ретинопатія, нейропатія, ішемія тканин, діабетична стопа, артеріосклероз, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, оклюзійні захворювання периферичних артерій, кардіоміопатія, серцева недостатність, порушення серцевого ритму і судинний рестеноз, або - зниження маси тіла і / або жиру в організмі або профілактики підвищення маси тіла і / або жиру в організмі або прискорення зниження маси тіла і / або жиру в організмі, або - профілактики, уповільнення, припинення або лікування дегенерації бета-клітин підшлункової залози і / або зниження функціональності бета-клітин підшлункової залози і / або для поліпшення та / або відновлення функціональності бета-клітин підшлункової залози і / або відновлення функціональності секреції інсуліну підшлунковою залозою, або - профілактики, уповільнення, припинення або лікування захворювань або станів, пов'язаних з аномальним накопиченням ектопічного жиру, або - підтримки та / або поліпшення чутливості до інсуліну та / або лікування або профілактики гіперінсулінемії і / або резистентності до інсуліну, - профілактики, уповільнення прогресування, призупинення або лікування діабету, що вперше розвивається після трансплантації (NODAT) та / або метаболічного синдрому після трансплантації (PTMS), - профілактики, припинення чи зниження інтенсивності ускладнень, асоційованих з NODAT та / або PTMS, включаючи мікро- і макросудинні захворювання та явища, відторгнення трансплантата, інфекцію і летальний наслідок, - лікування гіперурикемії і станів, асоційованих з гіперурикемією, - лікування або профілактики нирковокам'яної хвороби, - лікування гіпонатріємії, у пацієнта, що потребує такого лікування, і зазначений спосіб полягає в тому, що пацієнтові вводять інгібітор SGLT2, як описано в даному контексті. У ще одному об'єкті даного винаходу пропонується застосування фармацевтичної композиції за даним винаходом для одержання лікарського засобу, який призначений для лікування і профілактики, як описано в даному контексті. Визначення Термін "активний інгредієнт" фармацевтичної композиції за даним винаходом означає інгібітор SGLT2 за даним винаходом. У даному контексті іноді замість терміну "активний інгредієнт" використовується також термін "активна сполука". Термін "індекс маси тіла" або "ІМТ" людини позначає масу в кілограмах, поділену на ріст в 2 метрах в квадраті, і в одиницях виміру ІМТ кг/м . Термін "надлишкова маса тіла" означає стан, при якому ІМТ у пацієнта становить більше 25 2 2 кг/м , але менше 30 кг/м . Терміни "надлишкова маса" і "предожиріння" використовуються як взаємозамінні. 2 Термін "ожиріння" означає стан, в якому ІМТ у пацієнта дорівнює 30 кг/м або більше. Відповідно до визначення ВООЗ термін ожиріння класифікують наступним чином: термін 2 "ожиріння першого класу" позначає стан, в якому ІМТ дорівнює 30 кг/м або більше, але менше 2 2 35 кг/м , термін "ожиріння другого класу" позначає стан, в якому ІМТ дорівнює 35 кг/м або 2 більше, але менше 40 кг/м , термін "ожиріння третього класу" позначає стан, в якому ІМТ 2 дорівнює 40 кг/м або більше. Термін "вісцеральне ожиріння" означає стан, в якому співвідношення об'єму талії і об'єму стегон дорівнює 1,0 або більше у чоловіків і 0,8 або більше у жінок. Такий показник означає ризик розвитку резистентності до інсуліну та переддіабету. 5 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "центральне ожиріння" зазвичай означає стан, в якому окружність талії становить> 40 дюймів або 102 см у чоловіків і> 35 дюймів або 94 см у жінок. У японській етнічній групі або у японських пацієнтів центральне ожиріння означає окружність талії ≥ 85 см у чоловіків і ≥ 90 см у жінок (див., наприклад, дані комітету з дослідження метаболічного синдрому в Японії). Термін "еуглікемія" означає стан, в якому у пацієнта концентрація глюкози в крові натщесерце знаходиться в межах нормального діапазону, більше 70 мг/дл (3,89 моль/л) і менше 100 мг/дл (5,6 моль/л). Термін "натщесерце" має звичайне медичне значення. Термін "гіперглікемія" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози в крові натщесерце складає значення вище межі нормального діапазону, більше 100 мг/дл (5,6 моль/л). Термін "натщесерце" має звичайне медичне значення. Термін "гіпоглікемія" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози в крові натщесерце складає значення нижче межі нормального діапазону, перш за все нижче 70 мг/дл (3,89 моль/л). Термін "гіперглікемія після прийому їжі" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози в крові чи сироватці через 2 години після прийому їжі становить більше 200 мг/дл (11,11 моля / л). Термін "порушений рівень глюкози натщесерце (IFG)" означає стан, при якому у пацієнта концентрація глюкози в крові натщесерце або концентрація глюкози в сироватці натщесерце знаходиться в діапазоні від 100 до 125 мг/дл (тобто від 5,6 до 6, 9 моль/л), насамперед більше 110 мг/дл і менше 126 мг/дл (7,00 моль/л). "Нормальний рівень глюкози натщесерце" в крові у пацієнта означає концентрацію глюкози натщесерце менше 100 мг/дл, тобто менше 5,6 моль/л. Термін "порушена толерантність до глюкози (IGT)" означає стан, при якому концентрація глюкози в крові чи сироватці у пацієнта через 2 години після прийому їжі становить більше 140 мг/дл (7,78 моль/л) і менше 200 мг/дл (11,11 моля / л). Аномальну толерантність до глюкози, тобто концентрацію глюкози в крові чи сироватці через 2 години після прийому їжі, вимірюють за рівнем цукру в крові в мг глюкози на дл плазми через 2 год. після прийому 75 г глюкози натщесерце. "Нормальна толерантність до глюкози" у пацієнта відповідає концентрації глюкози в крові чи сироватці через 2 години після прийому їжі менше 140 мг/дл (7,78 моль/л). Термін "гіперінсулінемія" означає стан, при якому у пацієнта з резистентністю до інсуліну, за наявності еуглікемії або за її відсутності, концентрація інсуліну натщесерце або після прийому їжі в сироватці або плазмі складає більш високе значення в порівнянні з нормальними худими пацієнтами без резистентності до інсуліну, у яких співвідношення об'єму талії і об'єму стегон складає 199 мг /дл (за даними ПТТГ). Значне зниження числа пацієнтів з симптомами діабету типу 2 після лікування фармацевтичною композицією за даним винаходом в порівнянні з іншим курсом лікування свідчить про ефективність профілактичних заходів щодо запобігання переходу розвитку переддіабету на стадію діабету. Приклад 5 - Лікування діабету типу 2 Лікування пацієнтів, що страждають на діабет типу 2, фармацевтичною композицією за даним винаходом, крім короткочасного поліпшення метаболізму глюкози, дозволяє запобігти переходу метаболічного стану в хронічне захворювання. Таку дію можна спостерігати при лікуванні пацієнтів протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом від 3 місяців до 1 року або навіть від 1 до 6 років, із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом, і результати випробувань порівнювали з результатами випробувань, в яких пацієнтів лікували іншими антидіабетичними препаратами. В ході зазначених випробувань була встановлена терапевтична ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом в порівнянні з пацієнтами, яких лікували іншими антидіабетичними лікарськими засобами, якщо спостерігалася відсутність змін або незначне збільшення рівня глюкози натщесерце і / або рівня HbA1c. Крім того ефективність лікування була встановлена, якщо при лікуванні фармацевтичної композицією за даним винаходом спостерігалося значне зниження відсотка пацієнтів з погіршенням метаболізму глюкози (наприклад, збільшення рівня HbA1c до >6,5 % або >7 %) в порівнянні з пацієнтами, яких лікували іншими лікарськими засобами, коли рекомендується лікування додатковим пероральним антидіабетичним лікарським засобом у комбінації з інсуліном або з його аналогом. Приклад 6 - Лікування резистентності до інсуліну У клінічних випробуваннях з різною тривалістю (наприклад, від 2 тижнів до 12 місяців) ефективність лікування оцінювали за даними еуглікемічного гіперінсулінемічного глюкозного клемп-тесту. Значне підвищення швидкості інфузії глюкози при завершенні випробувань в порівнянні з даними, отриманими до початку випробувань або в порівнянні з результатами групи плацебо або групи пацієнтів, яких лікували іншими препаратами, свідчить про ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом при лікуванні резистентності до інсуліну. Приклад 7 - Лікування гіперглікемії У клінічних випробуваннях з різною тривалістю (наприклад, від 1 доби до 24 місяців) ефективність лікування пацієнтів, які страждають від гіперглікемії, оцінювали, визначаючи рівень глюкози натщесерце або рівень глюкози незалежно від прийому їжі (наприклад, після прийому їжі або за даними провокуючого тесту ПТТГ або під час прийому їжі). Значне зниження рівня глюкози в ході або при завершенні випробувань в порівнянні з даними, отриманими до початку випробувань, або в порівнянні з результатами групи плацебо або групи пацієнтів, яких лікували іншими препаратами, свідчить про ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом при лікуванні гіперглікемії. Приклад 8 - Профілактика мікро- або макросудинних ускладнень Лікування пацієнтів, що страждають на діабет типу 2 або від переддіабету, фармацевтичною композицією за даним винаходом може запобігти або уповільнити, або знизити ризик розвитку мікросудинних ускладнень (наприклад, таких як діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, діабетична стопа, діабетична виразка) або макросудинних ускладнень (наприклад, інфаркт міокарда, гострий коронарний синдром, нестабільна стенокардія, стабільна стенокардія, інсульт, оклюзійні захворювання периферичної артерії, кардіоміопатія, серцева недостатність, порушення ритму серця, судинний рестеноз). Результати тривалого лікування, наприклад, протягом 1-6 років, пацієнтів, які страждають на діабет типу 2, або пацієнтів, які страждають від переддіабету, фармацевтичною композицією за даним винаходом, порівнювали з результатами лікування груп пацієнтів, яких лікували іншими антидіабетичними препаратами або плацебо. В ході зазначених випробувань встановлена терапевтична ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом, так як у пацієнтів при цьому спостерігається зниження числа симптомів одного або більше ускладнень в порівнянні з іншими антидіабетичними препаратами або плацебо. Число симптомів макросудинних явищ, діабетичної стопи і / або діабетичної виразки визначали за анамнезом і за допомогою різних методів випробувань. У разі діабетичної ретинопатії ефективність лікування визначали методами комп'ютерної діагностики, дослідженням очного дна або іншими офтальмологічними способами діагностики. У разі діабетичної невропатії, крім анамнезу і клінічних методів випробувань, визначали швидкість провідності нервового сигналу, наприклад, за допомогою каліброваного камертону. У 26 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 разі діабетичної нефропатії перед початком випробувань, під час і при завершенні випробувань визначали наступні параметри: секрецію альбуміну, кліренс креатиніну, рівень креатиніну в сироватці крові, час, за який рівень сироваткового креатиніну підвищується в два рази, час до початку діалізної терапії. Приклад 9 - Лікування метаболічного синдрому Ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом оцінювали в ході клінічних випробувань з різною тривалістю (наприклад, від 12 тижнів до 6 років), при цьому визначали рівень глюкози натщесерце або незалежно від прийому їжі (наприклад, після прийому їжі або за результатами провокуючого тесту ПТТГ або під час прийому їжі) або оцінювали рівень HbA1c. Значне зниження рівня глюкози або рівня HbA1c в ході або при завершенні випробувань в порівнянні зі значеннями, отриманими перед початком випробувань або в порівнянні з групою плацебо або групою пацієнтів, яких лікували іншими лікарськими засобами, свідчить про ефективність активної речовини при лікуванні метаболічного синдрому, що підтверджується зниженням систолічного та / або діастолічного артеріального тиску, зниженням рівня тригліцеридів у плазмі крові, зниженням рівня загального холестерину або ЛПНП, збільшенням ЛПВЩ або зниженням маси тіла в порівнянні зі значеннями, отриманими перед початком випробувань або в порівнянні з результатами групи плацебо або групи пацієнтів, яких лікували іншими лікарськими засобами. Приклад 10a - Профілактика NODAT та/або PTMS і ускладнень, асоційованих з NODAT/PTMS Лікування пацієнтів після трансплантації органів з використанням фармацевтичної композиції за даним винаходом запобігає розвитку NODAT та/або PTMS, а також ускладнень, асоційованих з ними. Ефективність лікування оцінювали за результатами порівняльних клінічних випробувань, в ході яких пацієнтів до або безпосередньо після трансплантації лікували протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом 1-5 років) фармацевтичною композицією за даним винаходом або плацебо, або пацієнти проходили курс не медикаментозного лікування або яких лікували іншими лікарськими засобами. У ході і після завершення курсу лікування оцінювали частоту NODAT, PTMS, мікро- і макросудинних ускладнень, фіксували випадки відторгнення трансплантата, інфекцій і оцінювали рівень летальних наслідків. Значне зниження кількості пацієнтів, у яких під час випробувань розвивалися зазначені ускладнення, свідчить про те, що композиція за даним винаходом ефективно запобігає розвитку NODAT, PTMS та ускладнень, асоційованих з ними. Приклад 10б - Лікування NODAT та/або PTMS, профілактика, призупинення або зниження інтенсивності ускладнень, асоційованих з ними Лікування пацієнтів, що страждають від NODAT та / або PTMS, з використанням фармацевтичної композиції за даним винаходом запобігає розвитку, призупиняє чи знижує інтенсивність ускладнень, асоційованих з NODAT / PTMS. Ефективність лікування оцінювали за результатами порівняльних клінічних випробувань, в ході яких пацієнтів, що страждають від NODAT та / або PTMS, лікували протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом 1-5 років) із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом або плацебо, або пацієнти проходили курс не медикаментозного лікування або пацієнтів лікували іншими лікарськими засобами. У ході і після завершення курсу лікування оцінювали частоту мікро- і макросудинних ускладнень, фіксували випадки відторгнення трансплантата, інфекцій і оцінювали рівень летальних наслідків. Значне зниження кількості пацієнтів, у яких спостерігаються зазначені ускладнення, свідчить про те, що композиція за даним винаходом ефективно запобігає розвитку, призупиняє чи знижує інтенсивність ускладнень, асоційованих з NODAT та / або PTMS. Приклад 11а - Лікування гестаційного діабету Ефективність лікування оцінювали в ході короткочасних клінічних випробувань (наприклад, з тривалістю 2-4 тижнів), визначаючи рівень глюкози натщесерце і / або рівень глюкози після прийому їжі або після провокуючого тесту (тест на толерантність до глюкози або тест на харчову переносимість після прийому їжі) після завершення курсу лікування і отримані результати порівнювали зі значеннями, отриманими до початку випробувань та / або значеннями групи плацебо. Крім того, визначали рівень фруктозаміну до і після лікування, і результати дослідження порівнювали зі значеннями, отриманими до початку випробувань та / або значеннями групи плацебо. Значне зниження рівня глюкози натщесерце або після прийому їжі свідчить про ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом. У довгострокових клінічних випробуваннях (тривалість 12 тижнів або більше) ефективність лікування оцінювали визначаючи рівень HbA1c і порівнювали зі значеннями, отриманими до початку випробувань і значеннями групи плацебо. Значна зміна рівня HbA1c в порівнянні з 27 UA 106365 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 початковими значеннями і / або значеннями групи плацебо свідчить про ефективність фармацевтичної композиції за даним винаходом при лікуванні гестаційного діабету. Приклад 11б - Лікування жінок, які страждають на гестаційний діабет Пацієнти, що страждають на гестаційний діабет, входять в групу підвищеного ризику розвитку цукрового діабету типу 2 після вагітності. Лікування зазначених пацієнтів призначене для запобігання переходу стану таких пацієнтів на стадію діабет типу 2. З цією метою жінок, які страждають на гестаційний діабет, лікували протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом 1-4 років) із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом або плацебо, або пацієнти проходили курс не медикаментозного лікування або пацієнтів лікували іншими лікарськими засобами. У ході або після завершення курсу лікування визначали рівень глюкози натщесерце і / або значення провокуючого тесту (наприклад, пероральний тест на толерантність до глюкози, ПТТГ) з метою визначення числа пацієнтів з симптомами діабету типу 2 (тобто пацієнтів, у яких рівень глюкози натщесерце становив > 125 мг/дл, та / або за даними ПТТГ рівень глюкози через 2 г >199 мг /дл). Значне зниження числа пацієнтів з симптомами діабету типу 2 після лікування фармацевтичної композицією за даним винаходом в порівнянні з іншими лікарськими засобами свідчить про ефективність фармацевтичної композиції при профілактиці діабету у жінок, що страждали на гестаційний діабет. Приклад 12 - Лікування гіперурикемії Пацієнти, у яких рівень сечової кислоти вище нормального діапазону значень (більше 8,3 мг/дл або 494 мкмоль/л), або пацієнти, у яких в анамнезі встановлено діагноз подагри або подагричного артриту, у яких рівень сечової кислоти більше 6,0 мг/дл або 357 мкмоль/л, входять в групу підвищеного ризику повторних епізодів подагри або подагричного артриту, а також у групу підвищеного ризику розвитку серцево-судинного захворювання. Лікування, спрямоване на зниження рівня сечової кислоти, є способом профілактики рецидиву симптомів або епізодів подагри або подагричного артриту. Крім того, зниження рівня сечової кислоти знижує ризик розвитку серцево-судинного захворювання. З цією метою пацієнтів з підвищеним рівнем сечової кислоти або пацієнтів з діагнозом подагри або подагричного артриту в анамнезі лікували протягом тривалого періоду часу (наприклад, протягом від 6 місяців до 4 років) із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом або плацебо, або пацієнти проходили курс не медикаментозного лікування або пацієнтів лікували іншими лікарськими засобами. У ході і після завершення курсу лікування визначали рівень сечової кислоти в сироватці крові і число пацієнтів з симптомами подагри або подагричного артриту. Зниження концентрації сечової кислоти нижче 6,0 мг/дл і / або числа епізодів подагри або подагричного артриту після лікування фармацевтичною композицією за даним винаходом в порівнянні з іншими типами лікування свідчить про ефективність фармацевтичної композиції при профілактиці епізодів подагри або подагричного артриту або при лікуванні гіперурикемії. У ході 12-ти тижневих випробувань у пацієнтів, які страждають на діабет типу 2, на початку лікування (вихідний рівень) і через кожні 4 тижні визначали рівень сечової кислоти, при цьому пацієнтів рандомізували в групи, в яких пацієнтам щодня протягом 12 тижнів вводили сполуку (I.9) в дозі 5 мг, 10 мг або 25 мг або плацебо або метформін у дозі 2000 мг. У порівнянні з вихідним рівнем при введенні будь-якої дози сполуки (I.9) у пацієнтів спостерігається зниження рівня сечової кислоти в сироватці крові на 0,5-0,7 мг/дл, у той час як у пацієнтів, яким вводили метформін або плацебо зазначалося підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові. Вихідний рівень 12 тижнів Спол. (I.9) 5 мг 5,5 мг/дл 5,0 мг/дл Спол. (I.9) 10 мг 5,3 мг/дл 4,7 мг/дл Спол. (I.9) 25 мг 5,4 мг/дл 4,7 мг/дл Метформін 2000 мг 5,6 мг/дл 6,2 мг/дл Плацебо 5,4 мг/дл 5,6 мг/дл 45 50 55 Приклад 13 - Лікування гіпонатріємії Пацієнти, що страждають на гіпонатріємію і водну інтоксикацію, внаслідок посилення всмоктування води або підвищеного споживання води, входять в групу ризику розвитку порушень функцій центральної нервової системи, а також летального наслідку. Лікування зазначених пацієнтів спрямоване на підвищення кількості вільної води, яка виводиться з організму нирками (за рахунок ниркової фільтрації), не порушуючи балансу натрію, при цьому підвищується загальна концентрація натрію в інтерстиціальній рідині. З цією метою пацієнтів, у яких в анамнезі було встановлено діагноз гіпонатріємії, лікували протягом нетривалого періоду часу (наприклад, протягом від 3 до 6 місяців) із застосуванням фармацевтичної композиції за даним винаходом або плацебо, або пацієнти проходили курс не медикаментозного лікування або пацієнтам вводили інші лікарські засоби, при цьому періодично визначали рівень натрію в 28