Активне начало лікарського засобу для зниження смертності через застійну серцеву недостатність та спосіб лікування із застосуванням сполук карбазолу

1 Застосування сполуки, що є антагоністом як р - адренорецептора, так і антагоністом а-| -адренорецептора, узятої окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ці засоби вибрані з групи, що складається з шпбітора анпотензинперетворюючого ферменту, діуретика та серцевих ГЛІКОЗИДІВ, як активного начала для отримання лікарського засобу для зниження смертності в результаті застійної серцевої недостатності у ссавців 2 Застосування сполуки за п 1, де зазначена сполука є сполукою формули І являє собою водень, нижчий алканоїл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або ароїл, вибраний з бензоілута нафтоілу, F?2 являє собою водень, нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або арилалкіл, вибраний з бензилу та фенілетилута фенілпропілу, F?3 являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, F?4 являє собою водень або нижчий алкіл, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або, коли X є киснем, F?4 разом з R5 можуть являти собою -СНг-О, X являє собою валентний зв'язок, -СНг-, кисень або сірку, Аг вибирають з фенілу, нафтилу, інданілу та тетрапдронафтилу, кожний із RsTa RQ вибраний з водню, фтору, хлору, брому, гідроксилу, нижчого алкілу, що містить аж до 6 атомів вуглецю, -СОІЧНг-групи, нижчої алкоксигрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, бензилоксигрупи, нижчої алкілтюгрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, і нижчого алкілсульфонілу, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або Rs та F?6 разом являють собою метилендюксигрупу, і їх фармацевтично прийнятними солями 3 Застосування сполуки за п 1 або 2, де зазначена сполука є карведилолом 4 Застосування сполуки за п 3, де фармацевтичну композицію, що містить 3,125 мг чи 6,25мг карведилолу на разову дозу вводять один або два рази на день протягом 7-28 днів як початкову дозу 5 Застосування сполуки за п 3, де фармацевтичну композицію, що містить 12,5мг карведилолу на разову дозу, вводять один або два рази на день протягом 7-28 днів 6 Застосування сполуки за п 3, де фармацевтичну композицію, що містить 25,0мг або 50,0мг карведилолу на разову дозу, вводять один або два рази на день як підтримуючу дозу 7 Застосування сполуки за п 1 , де зазначений інгібітор анпотензинперетворюючого ферменту вибраний з групи, що складається з каптоприлу, лізиноприлу, фозиноприлу або еналаприлу, або будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі 8 Застосування сполуки за п 1 , де зазначений діуретик вибраний з групи, що складається з пдрохлортіазиду, торасеміду або фуросеміду, або будь-якої їх фармацевтично прийнятної солі 9 Застосування сполуки за п 1 , де зазначений О 00 со ю ю 55382 серцевий глікозид вибраний з групи, що складається з дигоксину, р - метилдигоксину або диптоксину 10 Спосіб зниження смертності в результаті застійної серцевої недостатності в ссавців, у ВІДПОВІДНОСТІ з наступною схемою (а) введення фармацевтичної композиції, що містить 3,125мг або 6,25мг карведилолу на разову дозу один або два рази на день протягом 7-28 днів, (б) введення фармацевтичної композиції, що містить 12,5 мг карведилолу на разову дозу один або два рази на день протягом додаткових 7-28 днів та (в) на закінчення, введення фармацевтичної композиції, що містить 25,0мг або 50,0мг карведилолу на разову дозу, один або два рази на день як підтримуючу дозу 11 Спосіб за п 10, де карведилол вводять у спо лученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому зазначені засоби вибрані з групи, що складається з шпбітора анпотензинперетворюючого фермента, діуретика та серцевого глікозиду 12 Застосування сполуки за п 1 для отримання лікарського засобу для лікування застійної серцевої недостатності, який потрібно вводити у вигляді добової підтримуючої дози 10-ЮОмг, причому зазначений лікарський засіб вводять згідно зі схемами у дозах, що збільшуються, що включають в себе три (постадійних) режими доз, де перший режим передбачає введення 10-30% добової підтримуючої дози сполуки протягом 7-28 днів, другий режим передбачає введення 20-70% зазначеної добової дози протягом 7-28 днів, і третій режим, що починається після закінчення другого режиму, передбачає введення 100% зазначеної добової дози Даний винахід стосується нового способу лікування із застосуванням сполук, які є подвійними неселективними антагоністами р-адренорецептору та ои-адренорецептору, наприклад, сполук карбазоліл-(4)-оксипропаноламшу формули І, переважно карведілолу, для зниження смертності пацієнтів, що потерпають на застійну серцеву недостатність (ЗСН) Винахід стосується також способу лікування з використанням сполук, які є подвійними неселективними антагоністами радренорецептору та ои-адренорецептору, наприклад, сполук карбазоліл-(4)-оксипропаноламшу формули І, переважно карведілолу, у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому такі засоби вибирають з групи, що складаються з інгібіторів ферменту, перетворюючого анпотензин (ФПА), діуретиківта серцевих ГЛІКОЗИДІВ, для зниження смертності пацієнтів, що потерпають на застійну серцеву недостатність (ЗСН) Винахід далі стосується схеми застосування з підвищенням дози для введення сполук, які є антагоністами р-адренорецептору та оиадренорецептору добре відомим серцевим порушенням, яке призводить до надлишкової смертності (див АррІ efeld, М М , (1986) Am J Med , 80, Suppl 2B, 7377) Таким чином, існує необхідність у створенні терапевтичних засобів, які можуть знижувати смертність, що є результатом ЗСН у пацієнтів, які потерпають на неї Даний винахід представляє нове застосування сполук, які є подвійними неселективними антагоністами р-адренорецептору та аі-адренорецептору, з метою отримання лікарських препаратів для лікування застійної серцевої недостатності Наприклад, переважно сполуками карбазоліл-(4)оксипропаноламшу формули І, що узяті окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому такі засоби вибирають з групи, що складається з інгібіторів ФПА, діуретиків та серцевих ГЛІКОЗИДІВ, ДЛЯ використання у якості терапевтичних засобів для зниження смертності, що є результатом застійної серцевої недостатності у ссавців, наприклад, у людей Наприклад, даний винахід переважно представляє спосіб лікування із застосуванням взятої окремо або у сполученні з одним або декількома іншими терапевтичними засобами, причому ці засоби вибирають з групи, що складаються з інгібіторів ФПА, діуретиків та серцевих ГЛІКОЗИДІВ, сполуки формули І, де Ri становить -Н, F 2 стано? вить -Н, R3 становить -Н, R4 становить -Н, X становить О, Аг становить фенил, Rs становить ортоОСНз та Rs становить -Н, причому ця сполука більш відома як карведілол, який є (1-карбозол-4ілокси-3 [[2-(2-метоксифенокси)етил]амшо](2пропанолом) або його фармацевтичне прийнятною сіллю Застійна серцева недостатність є результатом послаблення нагнітальної здатності серця та пов'язана з аномальною ретенцією води та натрію Традиційно, лікування хронічної послабленої недостатності включало обмеження фізичної ДІЯЛЬНОСТІ, обмеження споживання солі та застосування діуретиків Коли ці засоби недостатні, до схеми лікування звичайно додають серцевий глікозид, який є засобом, що підвищує силу скорочення серцевого м'язу Для хронічного лікування застійної серцевої недостатності призначають інгібітори ферменту, що перетворює анпотензин, які є сполуками, що запобігають перетворенню анпотензину І у вазопресорно-активний анпотензин II, у сполученні з діуретиком, серцевим глікозидом або тим та іншим Крім того, застійна серцева недостатність є У патенті США №4 503 067 описуються сполучення карбазоліл-(4)-оксипропаноламшу формули 55382 являє собою водень, нижчий алканоїл, що містить аж до 6 атомів, або ароїл, обраний з бензоїлу та нафтоілу, F 2 являє собою водень, нижчий алкіл, що міс? тить аж до 6 атомів вуглецю, або арілалкіл, обраний з бензилу, фенілетилута фенілпропілу, F 3 являє собою водень або нижчий алкіл, що ? містить аж до 6 атомів вуглецю, F 4 являє собою водень або нижчий алкіл, що ? містить аж до 6 атомів вуглецю, або, коли X є киснем, R4 разом з R5 можуть являти собою - СЬЬ-О, X являє собою валентний зв'язок, -СЬЬ-, кисень або сірку, Аг вибираний з фенілу, нафтилу, інданілу та тетрапдронафтилу, Rs та F 6 обрані з водню, фтору, хлору, брому, ? гідроксилу, нижчого алкілу, що містить аж до 6 атомів вуглецю, -СОКЬЬ-групи, нижчої алкоксигрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, бензилоксилу, нижчої алкілтюгрупи, що містить аж до 6 атомів вуглецю, або Rs та R6 разом становлять метилендюксигрупу, та їх фармацевтично прийнятні солі Цей патент далі стосується сполуки формули І, найбільш відомої як карведілол, який являє собою (1-карбозол-4-ілокси-3[[2-(2-метоксифенокси) етил]амшо](2-пропанол), із структурною формулою оса Сполуки формули І, серед яких карведілол є найбільш розповсюдженим, є новими та мають численні лікарські властивості, які використовують для лікування гіпертензії, від слабкої до помірної Відомо, ЩО карведілол є як конкурентним неселективним антагоністом р-адренорецептору, так і судиннорозширюючим фактором, а також антагоністом кальцієвих каналів при високих концентраціях Судиннорозширююча дія карведілолу є в основному результатом блокади ои-адренорецептора, тоді як блокуюча р-адренорецептор активність цього лікарського засобу попереджає рефлекторну тахікардію, коли його застосовують для лікування гіпертензії Ця комплексна дія карведілолу зумовлює гіпотензивну ефективність даного лікарського засобу у ссавців, наприклад, у людей Див Willette, RN Sauermeich, C F and Ruffolo, R R , Jr (1990) Eur J Pharmacol, 176, 237-240, Nichols, A J , Gellai, M and Ruffolo, R R , Ir (1991) Fundam Clm, Phemacol 5, 25-38, Ruffolo, R R , Ir, Gellai, M, Hiable, J P , Willette, R N and Nichols, A J (1990) Eur Clm Phannacol , 38, 532-588, Ruffolo, R R , Ir, Boyle D A , Venuti, RP and Lukas, MA (1991) Drugs of Today, 27,465-492 and Yue, T - L , Cheng, H , Lysko, P О , Mckenna, P J , Feuerstem, R , Gu, L, Lysko, K A , Davis, LL and Feuerstem, G, (1992) J Phannacol Exp Ther, 263,92-98 Гіпотензивна дія карведілолу проявляється головним чином у зниженні загального периферійного опору судин без викликання супутніх рефлекторних змін у частоті серцевих скорочень, звичайно пов'язаних з іншими гіпотензивними засобами Willette, R N et аі„ див вище, Nichois, A J , et al , див вище, Ruffolo, R R , Ir, Gellai, M , Hiable, J P , Willette, RN and Nichols, AJ (-1990) Eur Clm Pharmacol , 38, 582-588, Карведілол відчутно знижує також величину інфаркту у моделях гострого інфаркту міокарда на пацюках, собаках та свинях (Ruffolo, R R , l r , e t al , Drugs of Today, див вище), можливо внаслідок його антиокислювальної дм у послабленні ініційованого кисневими вільними радикалами ЛІПІДНОГО перокислення Yue, T - L, et al , див вище Нещодавно у КЛІНІЧНИХ дослідженнях було виявлено, що фармацевтичні сполуки, які є подвійними неселективними антагоністами радренорецептору та ои-адренорецептору, наприклад, сполуки карбазоліл-(4)-оксипропаноламшу формули І, переважно карведілол, узяті окремо або у поєднанні із звичайними засобами, причому такі засоби являються інгібіторами ФПА, діуретиками та серцевими глікозидами, становлять собою ефективні терапевтичні засоби для лікування ЗСН Таке застосування засобів, наприклад, карведілолу, під час лікування ЗСН неочікуване, так як, в цілому, р-блокатори протипоказані пацієнтам, що потерпають від серцевої недостатності, бо відомо, що р-блокатори мають небажану кардюпригноблюючу дію Найбільш неочікуваним спостереженням у дослідженнях, в ході яких дані сполуки застосовували для лікування ЗСН, є те, що ці сполуки, наприклад, карведілол, здатні на 67 ВІДСОТКІВ знижувати смертність, до якої ЗСН призводить у пацієнтів Крім того, цей результат спостерігали у випадках всіх видів ЗСН обох етюлопй (ішемічної та неішемічної) Цей результат є неочікуваним, оскільки обидва останніх дослідження смертності з використанням у якості р-блокаторів метопролола (Waagstem, et al , (1993) Lancet, 342, 1441-1446) та бісопролола (CIBIS investigators and committees, (1994) Circulation, 90, 1765-1773) при лікуванні ЗСН не показали різниць у смертності між пацієнтами, що отримували лікарськи препарати, та пацієнтами, що отримували плацебо У ВІДПОВІДНОСТІ до способу лікування, що заявляється, бажана терапевтична дія сполуки формули І, наприклад, карведілолу, може бути підвищена шляхом застосування любої з цих сполук або любої фармацевтично прийнятної солі цих сполук у поєднанні з інгібіторами ФПА, діуретиками та серцевими глікозидами, які є ефективними терапевтичними засобами для лікування ЗСН Зокрема, переважні інгібітори ФПА ВІДПОВІДНО ДО винаходу вибирають з групи, що складається з 55382 каптопрілу, лізинопрілу, фозинопрілу та еналапрілу або їх фармацевтично прийнятних солей, а переважними діуретиками даного винаходу є пдрохлортіазид, фуросемід або торасемід або їх фармацевтично прийнятні солі Переважними серцевими глікозидами даного винаходу є дігоксин, Р-метилдігоксин або діптоксин До бажаних терапевтичних ефектів сполук формули І, наприклад, карведілолу, додаються терапевтичні властивості інгібіторів ФПА або діуретиків, або серцевих ГЛІКОЗИДІВ, у разі введення у сполученні з ними Каптопріл комерційно постачається фірмою Е R Squibb and Sons, Inc Lismopnl, еналапріл та пдрозлортіазид - фірмою Merck and Co Фуросемід надається Hoecust-Roussel Pharmaceuticals, Inc, дігоксин Burrought Wellcome Co і Boehnnger Mannheim GmbH, діптоксин, р-мєтилдігоксин, фозинопріл та торасемід - Boehnnger Mannheim GmbH Сполуки формули І можуть бути отримані, як описується у патенті США №4503067 Карведілол надається Smithklme Beechman Corporation і Boehnnger Mannheim GmbH (Німеччина) Фармацевтичні композиції сполук формули І, включаючи карведілол, взяті окремо або у сполученні з інгібіторами ФПА або діуретиками, або серцевими глікозидами, можливо вводити пацієнтам у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом будь-яким необхідним для лікування способом, переважно перорально При парентеральному введенні фармацевтична композиція становить собою стерильну, пристосовану для ІН'ЄКЦІЙ рідину, яку зберігають у належному контейнері, наприклад, ампулі, або водну або неводну рідинну суспензію Середовище та склад фармацевтичного носія, розбавника або наповнювача, зрозуміло, буде залежати від обраного шляху введення, наприклад, від того, внутрішньовенний або внутрішньом'язовий шлях введення буде рекомендований Фармацевтичні композиції сполук формули І для застосування у ВІДПОВІДНОСТІ З даним винаходом можливо готовити у вигляді розчинів або люфілізованих порошків для парентального введення Порошки до вживання можливо розводити за допомогою додавання належного розчинника або іншого фармацевтичне прийнятного носія Рідинна готова препаративна форма звичайно являє собою ІЗОТОНІЧНИЙ водний розчин з буфером Прикладами належних розчинників є звичайний ІЗОТОНІЧНИЙ водний розчин, стандартна 5% декстроза у воді або забуферений ацетатом натрію або амонію розчин Така готова препаративна форма особливо прийнятна для парентерального введення, але її можливо також застосовувати для перорального введення, або для інсуфляцм виміреної дози через інгалятор або розсіювач Можливо додавання наповнювачів, наприклад, етанолу, полівшілпірролідону, желатину, пдроксицелюлози, аравійської камеді, поліетиленгліколю, манніту, хлоріду натрія або цитрату натрія Альтернативно, ці сполуки можливо капсулювати, таблетувати або виготовляти у вигляді емульсії або сиропу для перорального введення Для посилення дії, стабілізації композиції або для полегшення виготовлення композиції можливо додавати фармацевтичне прийнятні тверді або рідинні носи РІДИННІ НОСИ складаються з сиропу, арахісо 8 вої олії, оливкової олії, гліцерину, сольового розчину, етанолу та води Тверді носи складаються з крохмалю, лактози, д і гідрату сульфату кальція, білої глини, стеарату магнія або стеаринової кислоти, тальку, пектину, аравійської камеді, агару або желатину Носій може також містити матеріал для тривалого вивільнення активного інгредієнту, наприклад, гліцерилмоностеарат або гліцерилдістеарат, взятий окремо або з воском КІЛЬКІСТЬ твердого носія змінюється, але переважно вона знаходиться у діапазоні від приблизно 20мг до 1г на уніфіковану дозу Фармацевтичні композиції готовлять, дотримуючись звичайних спосібів фармації, що складаються з розмелювання, змішування, гранулювання та пресування, коли необхідно, для отримання таблетированих форм, або розмелювання, змішування та наповнення для отримання твердих желатинових капсульованих форм Коли застосовують рідинний носій, препарат буде у формі сиропу, еліксиру, емульсії або водної чи неводної суспензії Таку рідинну готову препаративну форму можливо вводити безпосередньо перорально або заповнювати м'які желатинові капсули Сполуки, що мають вищезгадані ПОДВІЙНІ властивості, переважно вводять утри етапи Ця схема обумовлена тим фактом, що пацієнтам протягом визначеного періоду часу вводять поступово все більші дози активного інгредієнту до переведення їх на регулярні підтримуючі дози Якщо величину цієї підтримуючої дози прийняти за 100%, то було встановлено, що перша фаза (етап) схеми застосування повинна продовжуватись протягом 7-28 днів, під час якої вводять тільки 10-30% призначеної дози Потім йде другий етап схеми застосування, під час якого пацієнту протягом періоду 7-28 днів вводять 20-70% призначеної дози Після закінчення цієї фази іде третій етап, де вводять повну призначену добову дозу (підтримуюча доза) Добова підтримуюча доза може змінюватись у межах від 10 до ЮОмг цього активного інгредієнту Під час лікування людини доза у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом не повинна перевищувати від приблизно 3,125 до близько 50мг сполуки формули І, наприклад, карведілолу, переважно при введенні два рази на день Спеціалісту даної області є очевидним те, що лікування пацієнта згідно схеми повинно починатись з низьких доз обраної сполуки формули І, наприклад, карведілолу, та повинно супроводжуватись перевіркою на реакцію до таких сполук, яка, наприклад, може призвести до непритомності Було виявлено, що утому випадку, коли пацієнт переносить таке сполуку, и необхідно вводити повільно та потроху, підвищуючи дозу до досягнення підтримуючої дози Переважний курс лікування пацієнта повинен починатись зі стадії прийому готових препаративних форм, що вміщують 3,125 або 6,25мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, переважно при введенні два рази на день протягом 7-28 днів Вибір початкової дози, найбільш оптимальної для окремого пацієнту, визначається практикуючим лікарем, що використовує добре ВІДОМІ медичні правила (принципи), що передбачають, але не обмежуються, врахуванням маси тіла У випадку, коли пацієнт проявляє терапевтичну пристосованість до сполу 55382 ки протягом двох тижнів, дозу збільшують удвічі в конці другого тижня та пацієнту вводять нову, більш високу дозу, протягом додаткового періоду, переважно до двох додаткових тижнів, та спостерігають за симптомами переносимості Цей курс продовжують до досягнення пацієнтом підтримуючої дози Переважна підтримуюча доза складається з 25,0мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, переважно при введенні два рази на день, для пацієнтів, що мають масу тіла до 85кг Для пацієнтів, що мають масу тіла понад 85кг, підтримуюча доза складається від 25,0мг до 50,0мг, при введенні два рази на день, переважно приблизно 50,0мг активної сполуки на одну уніфіковану дозу, при введенні два рази на день Даний винахід стосується способу лікування застійної серцевої недостатності у ссавців, що передбачає введення ссавцю, який це потребує, ефективної КІЛЬКОСТІ карведілолу у ВІДПОВІДНОСТІ до наступної схеми застосування (а) фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 3,125 або 6,25мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, протягом періоду 7-28 днів, один або два рази на день, (б) потім, фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 12,5мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, протягом періоду додаткових 728 днів, один або два рази на день, (в) та, нарешті, фармацевтичне готової препаративної форми, що вміщує 25,0 або 50,0мг карведілолу на одну уніфіковану дозу, один або два рази на день у якості підтримуючої дози Дозування людей під час лікування хвороби у ВІДПОВІДНОСТІ з даним винаходом складається з поєднання сполуки формули 1 із звичайними засобами Наприклад, звичайна добова доза пдрохлортшзіду для дорослих складається з 25-100мг у вигляді разової дози або розділеної дози Рекомендована початкова доза для еналапрілу становить 2,5мг, причому цю дозу вводять один або два рази на день Звичайний терапевтичний діапазон доз для еналапрілу складає 5-20мг на добу, причому цю дозу вводять у вигляді одної дози або двох розділених доз Для більшості пацієнтів звичайна початкова доза каптопрілу становить 25мг, причому цю дозу вводять три рази на день, більшість пацієнтів мають задовільну позитивну динаміку за умови введення 50 або 100 мг три рази на день Слід враховувати, що реальні переважні дози сполук, які застосовують у композиціях цього винахоДУ, будуть змінюватись у залежності від готової препаративної форми, способу введення, конкретного місця введення та пацієнту У випадку застосування сполуки формули І, включаючи сполуки формули II, ВІДПОВІДНО ДО даного винаходу не очікується ніяких токсикологічних ефектів Приклад, поданий нижче, не обмежує обсяг даного винаходу, а наведений для його ілюстрації Приклади Дослідження смертності пацієнтів з ЗСН Короткий виклад Для визначення того, чи може р-адренерпчна блокада шпбіювати руйнівну дію симпатичної нервової системи, слідкували за тривалістю життя пацієнтів з застійною серцевою недостатністю (ЗСН), з яких 1052 входили у дослі 10 дницьку програму, в ході якої пацієнтам вільно призначали (подвійний сліпий відбір) лікування протягом 6-12 МІСЯЦІВ плацебо (ПБО) або карведілолом (КРВ) Після звичайного періоду скринінгу, пацієнтів з ЗСН класу II-IV (див наступний параграф для визначення класифікації СН (серцева недостатність)) та фракцією вигнання (систолічна)