Склад для лікування болю в глибоких тканинах, пов’язаного з остеоартритом

Реферат: У даній заявці запропоновані склади у вигляді везикул, які містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективні при лікуванні болю в глибоких тканинах, наприклад, остеоартриту й іншого суглобного або м'язового болю. UA 109636 C2 (12) UA 109636 C2 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0001] Дана заявка претендує на пріоритет на підставі попередньої заявки США 61/183956, поданої 3 червня 2009 року, попередньої заявки США 61/314478, поданої 16 березня 2010 року, і попередньої заявки США 61/320148, поданої 1 квітня 2010 року, повний зміст кожної з яких включений у даний опис за допомогою посилання. 1. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ [0002] Даний винахід відноситься до складів фосфоліпідів і поверхнево-активних речовин, при цьому зазначені склади мають властивості деформуватися і також називаються «деформасомами» («deformasomes»), і до застосування зазначених складів для лікування болю або запалення, або остеоартриту, зокрема, для лікування болю в глибоких тканинах, наприклад, при остеоартриті та іншому суглобному або м'язовому болю. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] У патенті США 6,165,500 (Cevc) описаний «препарат для застосування агентів ... оснащений мембраноподібними структурами, які складаються з одного або кількох шарів амфіфільних молекул або амфіфільної речовини-носія, зокрема, для переносу агента в і через природні бар'єри, такі як шкіра й схожі тканини». Реферат. Дані трансферсоми (transfersomes) «складаються з одного або кількох компонентів, зазвичай суміші з основних речовин, однієї або кількох речовин, активних відносно межі, й агентів». Стовп. 5, рядки 28-30. Згідно з патентом США 6,165,500, «ліпіди та інші амфіфільні речовини являють собою найбільш підходящі основні речовини; поверхнево-активні речовини або підходящі розчинники являють собою кращий вибір з точки зору активних відносно межі речовин, і всі вони можуть бути змішані з агентами в певних пропорціях, які залежать як від вибору початкових речовин, так і від їхньої абсолютної концентрації». Стовп. 5, рядки 30-35. [0004] У публікації заявки на патент США US 2004/0071767 (Cevc et al.) описані «склади нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAIDs) на основі складних агрегатів щонайменше з трьома амфіпатичними компонентами, суспендованими в... фармацевтично прийнятному ... середовищі». Реферат. «Один із даних компонентів сам по собі здатний утворювати стабільні великі двошарові мембрани. Інші щонайменше два амфіпатичні компоненти, включаючи NSAID, схильні до дестабілізації зазначених мембран». Абзац [0002]. [0005] У публікації заявки на патент США US 2004/0105881 Cevc et al. описані агрегати з розвиненою поверхнею, «які суспендуються в підходящому рідкому середовищі та містять щонайменше три амфіпати (амфіпатичні компоненти) і здатні покращувати перенесення активних речовин через напівпроникні бар'єри, такі як шкіра, особливо для неінвазивного застосування лікарського засобу in vivo шляхом проникнення через бар'єр зазначеними агрегатами». Абзац [0002]. «Зазначені три амфіпати включають щонайменше одну сполуку, яка утворює мембрану (MFC) і яка може утворювати мембрану агрегатів, і щонайменше дві сполуки, які дестабілізують мембрану (MDC1 і MDC2) і які відрізняються здатністю утворювати більш дрібні агрегати (без розвинених поверхонь) або самостійно, або інакше в комбінації одна з одною, і/або характеризуються відносно високою розчинністю в підходящому рідкому середовищі. Абзац [0002]. У US 2004/0105881 конкретно описано, що «включення поверхневоактивної речовини в двошарову мембрану, сформовану з іншого менш розчинного амфіпату, такого як фосфоліпід, може збільшувати гнучкість отриманої складної мембрани ... що підвищує здатність складних агрегатів ... проходити через пори в напівпроникній мембрані, яка в іншому випадку перешкоджала б проходженню порівняно великих агрегатів». Абзац [0015]. Посилання на будь-яке джерело в даному розділі даної заявки не є визнанням того, що зазначене джерело відноситься до відомого рівня техніки відносно даної заявки. Повний зміст вищевказаних публікацій тим самим включений у даний опис за допомогою посилання. 3. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0006] Заявники несподівано виявили, що склади у вигляді везикул, везикул, що містять один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективні при лікуванні болю або запалення, або остеоартриту, зокрема, при лікуванні болю в глибоких тканинах, наприклад, при остеоартриті та іншому суглобному або м'язовому болю. Дані склади у вигляді везикул підходять для будь-якого способу введення, наприклад, підшкірного, і переважно для місцевого введення. У деяких варіантах реалізації дані склади приготовані таким чином, що везикули можуть проникати в глибоку тканину без відтоку в кровоносні судини. Тобто зазначені склади можуть переміщатися до ділянки болю в кількості, достатній для полегшення даного болю в деякій мірі. Згідно з даним винаходом доставка в глибоку тканину включає доставку складу під шкіру в м'язову тканину й у сам суглоб, при обмеженні системної доставки та впливу зазначеного складу. [0007] Склади згідно з даним винаходом готують при відсутності якого-небудь фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхнево-активного 1 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично активного агента, на який отриманий дозвіл контролюючого органу, для лікування болю або запалення, або остеоартриту. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять NSAIDs. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять опіоїди. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять інгібітори циклооксигенази-2 (ЦОГ-2). У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять якого-небудь анальгетика, наприклад, вони не містять хлорбутанолу, кетаміну (ketamine), оксетакаїну (oxetacaine), пропанідиду (propanidide) і тіамілалу (thiamylal), похідних амінофенолу, похідних амінофеназолу, похідних антранілової кислоти й похідних арилпропіонової кислоти, азапропазону (azapropazone), бумадизону (bumadizone), похідних хлорокіну й кодеїну, диклофенаку (diclophenac), фентанілу (fentanil), ібупрофену (ibuprofen), індометацину (indometacine), кетопрофену (ketoprofen), метадонових речовин, моразону (morazone), морфіну та його похідних, ніфеназону (nifenazone), ніфлумінової кислоти (niflumin acid), пентазозіну (pentazozine), петидину (pethidine), феназопіридину (phenazopyridine), похідних фенілбутазону (таких як 3,5 піразолідиндіон), феразону (pherazone), піроксикаму (piroxicam), пропоксифену (propoxyphene), пропіфеназону (propyphenazon), похідних піразолу й феназону (амінофеназон (aminophenazone), метамізол (metamizole), монофенілбутазон (monophenylbutazone), оксифенбутазон (oxyphenebutazone), фенілбутазон (phenylbutazone) або феназон саліцилат (phenazonesalyzilate)), похідних саліцилової кислоти, сульфасалазину (sulfasalazine), тилідину (tilidine); ацетилсаліцилової кислоти, етилморфіну, алклофенаку (alclofenac), альфапродину (alphaprodine), амінофеназону (aminophenazone), анілеридину (anileridine), азапропазону (azapropazone), бенфотіаміну (benfotiamine), бенорилату (benorilate), бензидаміну (benzydamine), кетобемідону (cetobemidone), хлорфенезину карбамату (chlorophenesincarbamate), хлортеноксазину (chlorothenoxazine), кодеїну, декстромораміду (dextromoramide), декстропропоксифену (dextro-propoxyphene), етогептазину (ethoheptazine), фентанілу (fentanyl), фенірамідолу (fenyramidol), фурсултіаміну (fursultiamine), флупіртину малеату (flupirtinmaleate), глафеніну (glafenine), гідроморфону (hydromorphone), лактилфенетидину (lactylphenetidine), леворфанолу (levorphanol), мефенамової кислоти (mefenamic acid), мептазонолу (meptazonol), метадону (methadone), мофебутазону (mofebutazone), налбуфіну (nalbufine), Na-солі норамідопірину метансульфонату (noramidopyrinium-methanesulfonate), нефопаму (nefopam), норметадону (normethadone), оксикодону (oxycodone), парацетамолу (paracetamol), пентазоцину (pentazocine), петидину (pethidine), фенацетину (phenacetine), феназоцину (phenazocine), феноперидину (phenoperidine), фолкодину (pholcodine), піперилону (piperylone), піритраміду (piritramide), прокаїну (procaine), пропіфеназону (propyphenazone), саліциламіду (salicylamide), тебакону (thebacone), тіємонію йодиду (tiemonium-odide) або трамадону (tramadone). [0008] У даному описі термін «склад» не означає, що інгредієнти або компоненти перебувають у комбінації з фармацевтично активним агентом, тобто будь-яким неліпідним не поверхнево-активним активним агентом, який отримав дозвіл контролюючого органу, для лікування болю або запалення, або остеоартриту. [0009] У одному з варіантів реалізації згідно з даним винаходом запропонований спосіб лікування болю або запалення, або остеоартриту, який включає введення пацієнту, що страждає від болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного або м'язового болю, складу у вигляді везикул, який містить один або більше фосфоліпідів і одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин, ефективних при лікуванні болю або запалення, або остеоартриту, зокрема при лікуванні остеоартриту та іншого суглобного або м'язового болю можливо в фармацевтично прийнятному носії. У одному з варіантів реалізації даного винаходу запропонований спосіб лікування остеоартриту колінного суглоба. У одному з варіантів реалізації згідно з даним винаходом запропонований склад, який містить лізофосфоліпід, другий фосфоліпід, такий як фосфатидилхолін, і неіонну поверхнево-активну речовину. У переважному варіанті реалізації зазначений склад містить лізофосфоліпід у кількості від приблизно 4 мас. % до приблизно 15 мас. % від загальної кількості ліпіду в складі. У одному з варіантів реалізації згідно з даним винаходом запропонований склад, який складається з одного або більше фосфоліпідів і однієї або більше неіонних поверхнево-активних речовин у фармацевтично прийнятному носії. У одному з варіантів реалізації згідно з даним винаходом запропонований склад, який по суті складається з одного або більше фосфоліпідів і однієї або більше неіонних поверхнево-активних речовин у фармацевтично прийнятному носії. [0010] Незважаючи на відсутність загальноприйнятого активного агента, везикули викликають терапевтичний ефект, а саме полегшення або пом'якшення болю, наприклад, у локальній області глибоких тканин. Не являючись обмеженим рамками якої-небудь конкретної теорії, заявник вважає, що самі компоненти везикул відповідальні за даний ефект. 2 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0011] У одному з варіантів реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична упаковка або набір, який містить одну або більше ємностей, заповнених складом згідно з даним винаходом, та інструкції з введення зазначеного складу пацієнту або суб'єкту, який цього потребує, для лікування болю, такого як біль у глибоких тканинах, для лікування запалення, для лікування остеоартриту або для лікування іншого суглобного болю. У деяких варіантах реалізації склад містить один або більше фосфоліпідів і одну або більше поверхнево-активних речовин. У деяких варіантах реалізації склад містить лізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації склад не містить фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхнево-активного фармацевтично активного агента, дозволеного для лікування болю або запалення, або остеоартриту. У різних варіантах реалізації ємність містить склад, виготовлений у вигляді суспензії, емульсії, гелю, крему, лосьйону, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. Згідно з даним винаходом запропоновані упаковки або набори, які можна застосовувати в будь-якому з вищеописаних способів. [0012] В одному з варіантів реалізації даний винахід включає спосіб лікування болю або запалення, включаючи суглобний біль і остеоартрит, у якому склади у вигляді везикул згідно з даним винаходом вводять протягом періоду, що становить один або більше тижнів, наприклад, протягом щонайменше п'яти тижнів, шести тижнів, семи тижнів, восьми тижнів, дев'яти тижнів, десяти тижнів, одинадцяти тижнів або дванадцяти тижнів, шістнадцяти тижнів, двадцять чотирьох тижнів, чотирьох місяців, шести місяців, восьми місяців, десяти місяців, одного року, двох або більше років, або невизначеного періоду часу. [0013] В одному з варіантів реалізації склади згідно з даним винаходом містять один або більше фосфоліпідів, одну або більше неіонних поверхнево-активних речовин при відсутності якого-небудь фармацевтично активного агента, тобто будь-якого неліпідного не поверхневоактивного фармацевтично активного агента, який отримав дозвіл контролюючого органу, для лікування болю або запалення, або остеоартриту. [0014] В одному з варіантів реалізації дозу складу згідно з даним винаходом від 0,1 до 10 грамів уводять пацієнту для лікування болю або запалення, або остеоартриту; дозу складу від 1 до 10 грамів уводять пацієнту для лікування болю або запалення, або остеоартриту; дозу складу від 1 до 5 грамів уводять пацієнту для лікування болю або запалення, або остеоартриту; або дозу складу 1 грам, 2 грами, 3 грами, 4 грами, 5 грамів, 6 грамів, 7 грамів, 8 грамів, 9 грамів або 10 грамів вводять пацієнту для лікування болю або запалення, або остеоартриту. У деяких варіантах реалізації дозу вимірюють як загальну масу деформасоми. У деяких варіантах реалізації дозу вимірюють як загальну масу ліпіду (ліпідів) і поверхнево-активної речовини (речовин) у деформасомі. Доза може бути введена один раз або двічі на добу для лікування болю або запалення, або остеоартриту. Доза може бути введена один, два, три, чотири, п'ять, шість або сім разів на тиждень згідно з даним винаходом. Дозу можна вводити щодня, через день або два-три рази на тиждень згідно з даним винаходом. [0015] У деяких варіантах реалізації ліпід у фармацевтичній композиції являє собою фосфоліпід. У деяких варіантах реалізації другий ліпід являє собою лізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації поверхнево-активна речовина являє собою неіонну поверхнево-активну речовину. [0016] У деяких варіантах реалізації композиції згідно з даним винаходом утворюють везикули або інші агрегати з розвиненою поверхнею (ESAs), при цьому препарати у вигляді везикул мають підвищену здатність проникати через напівпроникні бар'єри, такі як шкіра. Адаптованість і деформованість везикул дозволяють зазначеним везикулам проникати під шкіру в м'яз і сам суглоб, однак розмір везикули перешкоджає проникненню в судинну мережу і внаслідок цього перешкоджає системній доставці. Не являючись обмеженими яким-небудь механізмом дії, склади згідно з даним винаходом можуть утворювати везикули, які характеризуються деформованістю і/або адаптованістю. Зазначена адаптованість або деформованість везикул може бути визначена за здатністю везикул проникати через бар'єр із порами, які мають середній діаметр пор щонайменше на 50 % менше середнього діаметра везикул до проникнення. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0017] У цілому, номенклатура, використовувана в даному описі, і лабораторні методики органічної хімії, медичної хімії й фармакології, зазначені в даному описі, добре відомі й широко використовуються в даній області техніки. Якщо не визначено інше, всі технічні й наукові терміни, вживані в даному описі, як правило, мають те ж значення, зазвичай зрозуміле фахівцеві в даній області техніки, до якої відноситься даний винахід. [0018] Термін «суб'єкт» відноситься до тварини, яка включає, але не обмежується ними, примата (наприклад, людину), корову, вівцю, козу, свиню, коня, собаку, кішку, кролика, пацюка 3 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або мишу. У даному описі терміни «суб'єкт» і «пацієнт» є взаємозамінними стосовно, наприклад, суб'єкта, який являє собою ссавця, такого як суб'єкт, який являє собою людину. [0019] У даному описі термін «достатня кількість», «кількість, ефективна для» або «кількість, достатня для» досягнення конкретного результату, відноситься до кількості складу згідно з даним винаходом, ефективної для надання необхідного ефекту, який можливо являє собою терапевтичний ефект (тобто шляхом введення терапевтично ефективної кількості). Альтернативно вживана «терапевтично ефективна» кількість являє собою кількість, яка забезпечує деяке полегшення, пом'якшення і/або зменшення щонайменше одного клінічного симптому. Клінічні симптоми, пов'язані з розладом, який можна лікувати способами згідно з даним винаходом, добре відомі фахівцеві в даній області техніки. Крім того, для фахівця в даній області техніки очевидно, що терапевтичні ефекти не обов'язково повинні бути повними або лікувальними за умови, що суб'єкту надається деякий корисний ефект. Наприклад, «достатня кількість» або «кількість, достатня для» може являти собою кількість, ефективну для лікування симптомів болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного чи м'язового болю. [0020] У даному описі терміни «лікувати», «здійснення лікування» або «лікування» означають, що тяжкість стану суб'єкта зменшують або щонайменше частково покращують чи полегшують і/або що досягають деякого полегшення, пом'якшення або зменшення щонайменше одного клінічного симптому, і/або відбувається придушення або вповільнення прогресування зазначеного стану, і/або вповільнення прогресування початку захворювання або хвороби. Терміни «лікувати», «здійснення лікування» або «лікування» також означають керування станом захворювання. [0021] У даному описі термін «фармацевтично прийнятний» при вживанні стосовно складів згідно з даним винаходом означає, що склад не викликає неприпустимий рівень подразнення у суб'єкта, якому вводять зазначений склад. Переважно, зазначений рівень буде досить низьким для того, щоб склад міг отримати дозвіл регуляторних органів. [0022] У даному описі термін «приблизно» стосовно числових значень означає діапазон навколо конкретного числового значення, який включає те значення, яке, як очікується, буде результатом звичайної експериментальної помилки при проведенні вимірювання. Наприклад, у деяких варіантах реалізації термін «приблизно» при вживанні стосовно конкретного числового значення означає ± 20 %, якщо спеціально не зазначено ± 1 %, ± 2 %, ± 3 %, ± 4 %, ± 5 %, ± 10 %, ± 15 % або ± 20 % від зазначеного числового значення. [0023] Термін «алкіл» відноситься до лінійного або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, при цьому зазначений алкіл може містити один або більше замісників Q, зазначених у даному описі. Термін «алкіл» також включає як лінійний, так і розгалужений алкіл, якщо не зазначено інше. У деяких варіантах реалізації алкіл являє собою лінійний насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 1 до 20 (C 1-20), від 1 до 15 (C1-15), від 1 до 12 (C1-12), від 1 до 10 (C1-10) або від 1 до 6 (C1-6) атомів вуглецю, або розгалужений насичений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 3 до 20 (C 320), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. У даному описі лінійні C1-6 і розгалужені C3-6 алкільні групи також називаються «нижчий алкіл». Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, етил, пропіл (включаючи всі ізомерні форми), н-пропіл, ізопропіл, бутил (включаючи всі ізомерні форми), нбутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил (включаючи всі ізомерні форми) та гексил (включаючи всі ізомерні форми). Наприклад, термін «C1-6 алкіл» відноситься до лінійного насиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, який містить від 1 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого насиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, який містить від 3 до 6 атомів вуглецю. У області хімії відомо, що використання більш довгих ланцюгів, зазначених у даному описі, може бути підходящим або підходящим тільки в обмежених кількостях, у молекулі так, що властивості отриманої молекули (такі як розчинність) підходять для застосування. Таким чином, тоді як у даній області техніки можна використовувати вищевказані більш довгі алкільні замісники, їх будуть використовувати тільки якщо буде потреба для забезпечення необхідної функції. [0024] Термін «арил» відноситься до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної одновалентної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне вуглеводневе кільце. У деяких варіантах реалізації арил містить від 6 до 20 (C 6-20), від 6 до 15 (C6-15) або від 6 до 10 (C6-10) атомів кільця. Приклади арильних груп включають, але не обмежуються ними, феніл, нафтил, флуореніл, азуленіл, антрил, фенантрил, піреніл, біфеніл і терфеніл. Термін «арил» також відноситься до біциклічних або трициклічних вуглецевих кілець, у яких одне з кілець є ароматичним, а інші з яких можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ароматичними, наприклад, дигідронафтил, інденіл, інданіл або тетрагідронафтил (тетралініл). У 4 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 деяких варіантах реалізації арил також може містити один або більше замісників Q, зазначених у даному описі. [0025] Термін «гетероарил» відноситься до моноциклічної ароматичної групи і/або поліциклічної ароматичної групи, яка містить щонайменше одне ароматичне кільце, в якій щонайменше одне ароматичне кільце містить один або більше гетероатомів, незалежно обраних із O, S і N. Кожне кільце гетероарильної групи може містити один або два атоми О, один або два атоми S і/або від одного до чотирьох атомів N, за умови, що загальне число гетероатомів у кожному кільці дорівнює чотирьом або менше й кожне кільце містить щонайменше один атом вуглецю. Гетероарил може бути приєднаний до основної структури будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, який призводить до утворення стабільної сполуки. У деяких варіантах реалізації гетероарил містить від 5 до 20, від 5 до 15 або від 5 до 10 атомів кільця. Приклади моноциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, піроліл, піразоліл, піразолініл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, фураніл, тієніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл і триазиніл. Приклади біциклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, індоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл, хінолініл, тетрагідроізохінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, індолізиніл, бензофураніл, ізобензофураніл, хромоніл, кумариніл, цинолініл, хіноксалініл, індазоліл, пуриніл, піролопіридиніл, фуропіридиніл, тієнопіридиніл, дигідроізоіндоліл і тетрагідрохінолініл. Приклади трициклічних гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, карбазоліл, бензіндоліл, фенантролініл, акридиніл, фенантридиніл і ксантеніл. У деяких варіантах реалізації гетероарил також може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. [0026] У даному описі термін «алкеноїл» відноситься до -C(O)-алкенілу. Термін «алкеніл» відноситься до лінійного або розгалуженого одновалентного вуглеводневого радикала, який містить один або більше, в одному з варіантів реалізації від одного до п'яти, подвійних зв'язків вуглець-вуглець. Алкеніл може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. Термін «алкеніл» також включає радикали, які мають «цис» і «транс» конфігурації або, як альтернатива, «Z» і «E» конфігурації, як очевидно для фахівця в даній області техніки. У даному описі термін «алкеніл» включає як лінійний, так і розгалужений алкеніл, якщо не зазначене інше. Наприклад, термін «C2-6 алкеніл» відноситься до лінійного ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, який містить від 2 до 6 атомів вуглецю, або розгалуженого ненасиченого одновалентного вуглеводневого радикалу, який містить від 3 до 6 атомів вуглецю. У деяких варіантах реалізації алкеніл являє собою лінійний одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 2 до 30 (C2-30), від 2 до 24 (C2-24), від 2 до 20 (C2-20), від 2 до 15 (C2-15), від 2 до 12 (C2-12), від 2 до 10 (C2-10) або від 2 до 6 (C2-6) атомів вуглецю, або розгалужений одновалентний вуглеводневий радикал, який містить від 3 до 30 (C 3-30), від 3 до 24 (C3-24), від 3 до 20 (C3-20), від 3 до 15 (C3-15), від 3 до 12 (C3-12), від 3 до 10 (C3-10) або від 3 до 6 (C3-6) атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають, але не обмежуються ними, етеніл, пропен-1-іл, пропен-2-іл, аліл, бутеніл і 4-метилбутеніл. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою моно-алкеноїл, який містить один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою ди-алкеноїл, який містить два подвійні зв'язки вуглець-вуглець. У деяких варіантах реалізації алкеноїл являє собою полі-алкеноїл, який містить більше двох подвійних зв'язків вуглець-вуглець. [0027] Термін «гетероцикліл» або «гетероциклічний» відноситься до моноциклічної неароматичної кільцевої системи і/або поліциклічної кільцевої системи, яка містить щонайменше одне неароматичне кільце, при цьому один або більше атомів зазначеного неароматичного кільця являють собою гетероатоми, незалежно обрані з O, S і N; а інші атоми кільця являють собою атоми вуглецю. У деяких варіантах реалізації гетероцикліл або гетероциклічна група містить від 3 до 20, від 3 до 15, від 3 до 10, від 3 до 8, від 4 до 7 або від 5 до 6 атомів кільця. У деяких варіантах реалізації гетероцикліл являє собою моноциклічну, біциклічну, трициклічну або тетрациклічну кільцеву систему, яка може містити конденсовану або мостикову кільцеву систему, і в якій атоми азоту або сірки можуть бути окислені, атоми азоту можуть бути кватернізовані, й деякі кільця можуть бути частково чи повністю насиченими або ароматичними. Гетероцикліл може бути приєднаний до основної структури будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, який призводить до утворення стабільної сполуки. Приклади зазначених гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються ними, акридиніл, азепініл, бензімідазоліл, бензіндоліл, бензоізоксазоліл, бензізоксазиніл, бензодіоксаніл, бензодіоксоліл, бензофураноніл, бензофураніл, бензонафтофураніл, бензопіраноніл, бензопіраніл, бензотетрагідрофураніл, бензотетрагідротієніл, бензотіадіазоліл, бензотіазоліл, бензотіофеніл, бензотриазоліл, бензотіопіраніл, бензоксазиніл, бензоксазоліл, 5 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 бензотіазоліл, β-карболініл, карбазоліл, хроманіл, хромоніл, цинолініл, кумариніл, декагідроізохінолініл, дибензофураніл, дигідробензізотіазиніл, дигідробензізоксазиніл, дигідрофурил, дигідропіраніл, диоксоланіл, дигідропіразиніл, дигідропіридиніл, дигідропіразоліл, дигідропіримідиніл, дигідропіроліл, диоксоланіл, 1,4-дитіаніл, фураноніл, фураніл, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, імідазопіридиніл, імідазотіазоліл, індазоліл, індолініл, індолізиніл, індоліл, ізобензотетрагідрофураніл, ізобензотетрагідротієніл, ізобензотієніл, ізохроманіл, ізокумариніл, ізоіндолініл, ізоіндоліл, ізохінолініл, ізотіазолідиніл, ізотіазоліл, ізоксазолідиніл, ізоксазоліл, морфолініл, нафтиридиніл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, оксадіазоліл, оксазолідиноніл, оксазолідиніл, оксазолопіридиніл, оксазоліл, оксираніл, перимідиніл, фенатридиніл, фенатролініл, фенарсазиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, 4-піперидоніл, птеридиніл, пуриніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піридопіридиніл, піримідиніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, хінуклідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідрофураніл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тетразоліл, тіадіазолопіримідиніл, тіадіазоліл, тіаморфолініл, тіазолідиніл, тіазоліл, тієніл, триазиніл, триазоліл і 1,3,5-тритіаніл. У деяких варіантах реалізації гетероциклічна група також може містити один або більше замісників Z, зазначених у даному описі. [0028] Термін «галоген», «галід» або «галогено» відноситься до фтору, хлору, брому і/або йоду. [0029] Термін «який можливо містить замісники» означає, що група, яка включає алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероарил і гетероцикліл, може містити один або більше замісників Z, в одному з варіантів реалізації один, два, три або чотири замісники Z, при цьому кожний Z незалежно обраний із групи, яка складається з ціано, галогено, оксо, нітро, C 1-6 алкілу, галоген-C1-6 алкілу, C2-6 алкенілу, C2-6 алкінілу, C3-7 циклоалкілу, C6-14 арилу, C7-14 e e f g e f g e аралкілу, гетероарилу, гетероциклілу, –C(O)R , –C(O)OR , –C(O)NR R , –C(NR )NR R , –OR , – e e f g e f g e e f g OC(O)R , –OC(O)OR , –OC(O)NR R , –OC(=NR )NR R , –OS(O)R , –OS(O)2R , –OS(O)NR R , – f g f g e f e f e f g e h f g OS(O)2NR R , –NR R , –NR C(O)R , –NR C(O)OR , –NR C(O)NR R , –NR C(=NR )NR R , – e f e f e f g e f g e e e NR S(O)R , –NR S(O)2R , –NR S(O)NR R , –NR S(O)2NR R , –SR , –S(O)R , –S(O)2R і – f g e f g h S(O)2NR R , де кожний R , R , R та R незалежно являє собою водень, C1-6 алкіл, C2-6 алкеніл, f g C2-6 алкініл, C3-7 циклоалкіл, C6-14 арил, C7-14 аралкіл, гетероарил або гетероцикліл; або R і R разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикліл. [0030] Термін «сольват» відноситься до сполуки, запропонованої в даному описі, або її солі, яка додатково містить стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. У випадку, коли розчинник являє собою воду, сольват являє собою гідрат. [0031] Згідно з даним винаходом термін «який містить» є включним або необмеженим, і не виключає додаткові, незазначені елементи або етапи способу; термін «який складається з» виключає будь-який незазначений елемент, етап або компонент; і термін «по суті складається з» виключає будь-який елемент, етап або компонент, що значно змінює основну характеристику даного винаходу. [0032] У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом, запропонований у даному описі, містить щонайменше один ліпід, переважно фосфоліпід, щонайменше одну поверхнево-активну речовину, переважно неіонну поверхнево-активну речовину, можливо суспендовану в фармацевтично прийнятному середовищі, переважно водному розчині, який переважно має рН у діапазоні від 3,5 до 9,0, переважно від 4 до 7,5. Склад згідно з даним винаходом може містити буфери, антиоксиданти, консерванти, бактерицидні речовини, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники і/або загущувачі. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом містить суміш більше одного ліпіду, переважно більше одного фосфоліпіду. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом по суті складається зі щонайменше одного ліпіду, переважно фосфоліпіду, щонайменше однієї поверхнево-активної речовини, переважно неіонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія й можливо буферів, антиоксидантів, консервантів, бактерицидних речовин, протимікробних речовин, пом'якшуючих речовин, співрозчинників і/або загущувачів. У деяких варіантах реалізації склад згідно з даним винаходом складається зі щонайменше одного ліпіду, переважно фосфоліпіду, щонайменше однієї поверхнево-активної речовини, переважно неіонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія й одного або більше з наступних речовин: буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, протимікробні речовини, пом'якшуючі речовини, співрозчинники і/або загущувачі. 4.1. ЛІПІД 6 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 [0033] Згідно з даним винаходом «ліпід» являє собою будь-яку речовину із властивостями, подібними до або схожими на властивості жиру. Як правило, ліпід містить розширену неполярну групу («ланцюг», X) і, як правило, також водорозчинну полярну гідрофільну частину, «голівку» (Y), і має основну Формулу I: X—Yn (I), де n дорівнює або більше нуля. [0034] Ліпіди з n = 0 називаються неполярними ліпідами, і ліпіди з n ≥ 1 називаються полярними ліпідами. У цьому значенні всі амфіфільні речовини, включаючи, але не обмежуючись ними, гліцериди, гліцерофосфоліпіди, гліцерофосфіноліпіди, гліцерофосфоноліпіди, сульфоліпіди, сфінголіпіди, ізопреноїдні ліпіди, стероїди або стероли й вуглевод-вмісні ліпіди, у цілому, можуть називатися ліпідами й у такій якості включені в даний винахід. Перелік відповідних ліпідів і пов'язаних з ліпідами визначень наведений у EP 0475160 А1 (див., наприклад, стор. 4,1. 8 - стор. 6,1. 3) і патенті США 6165500 (див., наприклад, стовп. 6,1.10 - стовп. 7,1.58), кожний із яких повністю включений у даний опис за допомогою посилання. [0035] Фосфоліпід, наприклад, являє собою сполуку Формули II: 1 2 3 4 R —CH2—CHR —CR H—O—PHO2—O—R (II), 1 2 де R і R одночасно не можуть являти собою водень, OH або C1-C3 алкільну групу і, як правило, незалежно являють собою аліфатичний ланцюг, найбільш часто отримуваний із 3 жирної кислоти або жирного спирту; R , як правило, являє собою водень. [0036] OH-група фосфату являє собою форму гідроксильного радикала або гідроксильного 4 аніону (тобто гідроксиду), яка залежить від ступеня іонізації групи. Крім того, R може являти собою протон або коротколанцюжкову алкільну групу, яка містить як замісники алкіламонієву групу з трьома короткими ланцюгами, таку як триметиламонієва група, або аміно-заміщену коротколанцюжкову алкільну групу, таку як 2-триметиламонійетильна група (холініл) або 2диметиламонієва коротка алкільна група. [0037] Сфінгофосфоліпід, наприклад, являє собою сполуку Формули IIВ: 1 4 R —Сфінгозин—O—PHO2—O—R (IIB), 1 де R являє собою жирну кислоту, приєднану за допомогою амідного зв'язку до азоту 4 сфінгозину, і R має значення, наведені під Формулою II. 1 2 [0038] Ліпід переважно являє собою речовину формули II або IIB, де R і/або R являють собою ацил або алкіл, н-гідроксиацил або н-гідроксиалкіл, а також можуть бути розгалуженими, з однією або більше метильними групами, приєднаними майже в будь-якій точці ланцюга; як правило, метильна група розташована поруч із кінцем ланцюга (ізо або антеізо). Більше того, 1 2 радикали R і R можуть бути або насиченими, або ненасиченими (моно-, ди- або 3 4 поліненасичені). R являє собою водень, і R являє собою 2-триметиламонійетил (останній відповідає фосфатидилхоліновій голівці), 2-диметиламонійетил, 2-метиламонійетил або 2аміноетил (який відповідає фосфатидилетаноламіновій голівці). R4 також може являти собою протон (який утворює фосфатидну кислоту), серин (який утворює фосфатидилсерин), гліцерин (який утворює фосфатидилгліцерин), інозит (який утворює фосфатидилінозит) або алкіламіногрупу (яка утворює фосфатидилетаноламін у випадку етиламіну), якщо для застосування вибирають гліцерофосфоліпід, який зустрічається в природі. У іншому випадку будь-який інший досить полярний фосфатний ефір, такий що буде утворювати ліпідний бішар, може вважатися підходящим для отримання складів згідно з даним винаходом. У Таблиці 1 наведений перелік переважних фосфоліпідів згідно з одним із варіантів реалізації даного винаходу. 7 UA 109636 C2 Таблиця 1 Переважні (фосфо)ліпіди Жирний ланцюг Фосфоліпід: тип і заряд Довжина: Фосфати- Фосфатичисло СфінгоНазва (назви) дилхолін / дилетанолподвійних мієлін / + ± амін / ± зв'язків Основний Основний Основний ліпід, L1 ліпід, L1 ліпід, L1 C24 Беген(о)іл C22 C22: 1Ерука(o)іл 13цис Арахін(о)іл C20 C20: 1Гадолен(о)іл 11цис C20: 4Арахідон(о)іл 5,8,11, 14цис C18: Оле(о)їл DOPC DOPE SM-олеїл 1-9цис Стеар(о)іл C18 SM C18: 2головЛінол(о)іл (PC-сої / (PE-сої / 9,12цис ного мозку C18: 3Ліноле(н/о)іл 9,12, PC-яйця) PE-яйця) 15цис ПальміC18: 1толе(о)їл 9цис Пальміт(о)іл C16 SMМіріст(о)іл C14 DMPC DMPE мірістіл SMЛаур(о)іл C12 DLPC DLPE лаурил Капр(о)іл C10 Діапазон відносн. концентрацій L1/L2 1/0 1/0 (M/M) Діапазон концентрацій «загального 0, 5-45 0, 5-45 ліпіду»* (мас. %) Фосфати- ФосфатиФосфадилгліцерин дилінозит тидна кислота ///Допом. ліпід, L2 Допом. ліпід, L2 Допом. ліпід, L2 DOPG DOPI DOPA (PC-сої / (PI-сої / (PA-сої / PC-яйця) PIпечінки) PA-яйця) DMPG DMPI DLPA 10/1-1/1 10/1-3/1 10/1-5/1 0, 5-40 0, 5-40 0, 5-40 *Загальний ліпід включає фосфоліпід(фосфоліпіди),поверхнево-активну речовину (речовини) і всі ліпофільні наповнювачі . 5 [0039] Переважні ліпіди в контексті даного винаходу є незарядженими й утворюють стабільні добре гідратовані бішари; фосфатидилхоліни, фосфатидилетаноламін і сфінгомієліни є найбільш відомими представниками зазначених ліпідів. Будь-які з них можуть містити ланцюги, перераховані в Таблиці 1; ті, які утворюють бішари з рідкою фазою, в яких ланцюги ліпідів перебувають у невпорядкованому стані, є переважними. 8 UA 109636 C2 5 10 15 [0040] Різні негативно заряджені, тобто аніонні, ліпіди також можуть бути включені у везикулярні ліпідні бішари. Привабливими прикладами зазначених заряджених ліпідів є фосфатидилгліцерини, фосфатидилінозити й ненабагато менш переважні – фосфатидинова кислота (та її алкілефір) або фосфатидилсерин. Фахівцеві в даній області техніки буде зрозуміло, що менш складно отримувати везикули тільки з заряджених ліпідів, ніж застосовувати їх у комбінації з електронейтральним компонентом (компонентами) бішару. У випадку застосування заряджених ліпідів буферна композиція і/або рН повинні бути обрані таким чином, щоб забезпечувати необхідний ступінь іонізації голівки ліпідів і/або необхідний ступінь електростатичної взаємодії між протилежно зарядженими молекулами лікарського засобу й ліпіду. Більше того, як і у випадку нейтральних ліпідів, заряджені компоненти ліпідного бішару по суті можуть містити будь-який із ланцюгів, перерахованих у Таблиці 1. Однак ланцюги, які утворюють ліпідні бішари з рідкою фазою, є явно переважними як внаслідок підвищуючої адаптованість везикул ролі зростаючої текучості жирних ланцюгів, так і внаслідок більшої здатності ліпідів у рідкій фазі змішуватися один із одним. [0041] Ланцюг ліпіду, отримуваний із жирної кислоти або жирного спирту, як правило, обраний із основних типів аліфатичних ланцюгів у наступних таблицях: Таблиця 2 (Найбільш) переважні залишки основних лінійних насичених жирних ланцюгів Умовне позначення 12:0 13:0 14:0 15:0 16:0 17:0 18:0 19:0 20:0 21:0 22:0 23:0 24:0 Систематична назва Додекановий Тридекановий Тетрадекановий Пентадекановий Гексадекановий Гептадекановий Октадекановий Нонадекановий Ейкозановий Генейкозановий Докозановий Трикозановий Тетракозановий Тривіальна назва Лауриновий Мірістиновий Пальмітиновий Маргариновий Стеариновий Арахідиновий Бегеновий Лігноцериновий Таблиця 3 (Найбільш) переважні залишки моноенових жирних ланцюгів Умовне позначення 9-14:1 / 14:1(n-5) 7-16:1 / 16:1(n-9) 9-16:1 / 16:1(n-7) 9-18:1 / 18:1(n-9) 11-18:1 / 18:1(n-7) 11-20:1/20:1(n-9) 14-20:1/20:1(n-6) 13-22:1 /22:1(n-9) 15-24:1 /24:1(n-9) 3t-18:1 9t-18:1 11t-18:1 Систематична назва цис-9-тетрадеценовий цис-7-гексадеценовий цис-9-гексадеценовий цис-9-октадеценовий цис-11-октадеценовий цис-11-ейкозеновий цис-14-ейкозаеновий цис-13-докозеновий цис-15-тетракозеновий транс-3-гексадеценовий транс-9-октадеценовий транс-11-октадеценовий 20 9 Тривіальна назва Мірістоленовий Пальмітолеїновий Олеїновий цис-вакценовий Гондоїнова Еруковий Нервоновий Елаїдиновий Вакценовий UA 109636 C2 Таблиця 4 (Найбільш) переважні залишки дієнових і полієнових жирних ланцюгів Умовне позначення 10,13c-16:2 / 16:2(n-3) 7,10с-16:2 / 16:3(n-6) 7,10,13с-16:3 / 16:3(n-3) 12,15с-18:2/18:2(n-3) 10,12t-18:2/18:2(n-6) 9,12с-18:2 / 18:2(n-6) 9,12,15с-18:3 / 18:3(n-3) 6,9,12с-18:3 / 18:3(n-6) 9с,11с,13t-18:3 8t,10t,12c-18:3 9,12,15c-18:4 / 18:4(n-3) 3,6,9,12c-18:4 / 18:4(n-6) 3,6,9,12,15c-18:5 / 18:5(n-3) 14,17c-20:2 / 20:2(n-3) 11,14с-20:2/20:2(n-6) 11,14,17c-20:3 / 20:3(n-3) 15 20 8-цис,11-цис,14-цис-ейкозатрієновий 5,8,11с-20:3 20:3(n-9) 5,8,11,14с-20:4/20:4(n-6) 8,11,14,17с-20:4 / 20:4(n-3) 5,8,11,14,17с-20:5 або 20:5(n-3) 13,16с-22:2 13,16,19с-22:3/22:3(n-3) 10,13,16с-22:3 / 22:3(n-6) 7,10,13,16с-22:4 / 22:4(n-6) 4,7,10,13,16с-22:5 або 22:5(n-6) 4,7,10,13,16,19с-22:5 або 22:6(n-3) 10 8-транс,10-транс,12-цис-октадекатрієновий 6,9,12,15-октадекатетраєновий 3,6,9,12-октадекатетраєновий 3,6,9,12,15-октадекапентаєновий 14-цис,17-цис-ейкозадієновий 11-цис,14-цис-ейкозадієновий 8-цис,11-цис,14-цис-ейкозатрієновий 8,11,14с-20:3/20:3(n-6) 5 Систематична назва 10-цис,13-цис-гексадекадієновий 7-цис,10-цис-гексадекадієновий 7-цис,10-цис,13-цис-гексадекатрієновий 12-цис,15-цис-октадекадієновий транс-10,транс-12-октадекадієновий 9-цис,12-цис-октадекадієновий 9-цис,12-цис,15-цис-октадекатрієновий 6-цис,9-цис,12-цис-октадекатрієновий 9-цис,11-транс,13-транс-октадекатрієновий 5,8,11-повністю-цис-ейкозатрієновий 5,8,11;14-повністю-цис-ейкозатетраєновий 8,11,14,17-повністю-цис-ейкозатетраєновий 5,8,11,14,17-повністю-цис-ейкозапентаєновий 13,16-докозадієновий 13,16,19-докозатрієновий 10,13,16-докозатрієновий 7,10,13,16-докозатетраєновий 4,7,10,13,16-докозапентаєновий Тривіальна назва α-лінолевий γ-лінолевий α-ліноленовий γ-ліноленовий αелеостеариновий Календовий Стеаридоновий Дигомо-αліноленовий Дигомо-γліноленовий 'Mead's' Арахідоновий Адреновий 4,7,10,13,16,19-докозагексаєновий [0042] Також можливі інші комбінації подвійних зв'язків або положень. [0043] Крім того, підходящі жирні залишки можуть бути розгалуженими, наприклад, можуть містити метильну групу в ізо- або антеізо-положенні ланцюга жирних кислот, або ж ближче до середини ланцюга як у 10-R-метилоктадекановій кислоті або туберкулостеариновому ланцюзі. Відносно важливими серед розгалужених жирних кислот також є ізопреноїди, багато з яких отримані з 3,7,11,15-тетраметилгексадек-транс-2-ен-1-олу, аліфатичного спирту хлорофілу. Приклади включають 5,9,13,17-тетраметилоктадеканову кислоту й особливо 3,7,11,15тетраметилгексадеканову (фітанову) й 2,6,10,14-тетраметилпентадеканову (пристанову) кислоти. Хорошим джерелом 4,8,12-триметилтридеканової кислоти є морські організми. Також можлива комбінація подвійних зв'язків і бічних ланцюгів у жирному залишку. [0044] Як альтернатива, підходящі жирні залишки можуть містити одну або кілька окси- або циклічних груп, особливо в середині або до кінця ланцюга. Найбільш відомими серед останніх, аліциклічних жирних кислот, є ті, які містять циклопропанове (й іноді циклопропенове) кільце, а також можуть зустрічатися циклогексильні та циклогептильні кільця й можуть підходити для цілей даного винаходу. 2-(D)-гідрокси-жирні кислоти більш поширені, ніж аліциклічні жирні кислоти, й також являють собою важливі складові сфінголіпідів. Також становлять інтерес 15гідроксигексадеканова і 17-гідроксиоктадеканова кислоти й можливо 9-гідроксиоктадека-транс10,транс-12-дієнова (диморфеколева) і 13-гідроксидека-цис-9,транс-11-дієнова коріолева (coriolic) кислота. Можливо, найбільш відомою гідроксил-жирною кислотою в сучасному 10 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосуванні в фармацевтиці є рицинолева кислота, D-(-)12-гідроксиоктадек-цис-9-енова кислота, яка становить до 90 % касторової олії, яку також дуже часто застосовують у гідрогенізованій формі. Епокси-, метокси- та фураноїд-жирні кислоти являють собою лише обмежений практичний інтерес у контексті даного винаходу. [0045] Загалом, ненасиченість, розгалуження або будь-який інший вид отримання похідних жирної кислоти найбільш сумісний із наміром даного винаходу розташування ділянки зазначеної модифікації в середній або кінцевій частині ланцюга жирних кислот. Цис-ненасичені жирні кислоти також більш переважні, ніж транс-ненасичені жирні кислоти, і жирні радикали з меншим числом подвійних зв'язків переважні в порівнянні з радикалами з численними подвійними зв'язками внаслідок чутливості останніх до окислення. Більше того, ліпіди з симетричними ланцюгами, як правило, більше підходять, ніж ліпіди з асиметричними ланцюгами. [0046] Переважний ліпід Формули II являє собою, наприклад, природний фосфатидилхолін, який зазвичай називають лецитином. Він може бути отриманий із яйця (багате на радикали пальмітинової, C16:0, і олеїнової, C18:0, кислоти, а також містить радикали стеаринової, C18:0, пальмітолеїнової, C16:1, ліноленової, C18:2, і арахідонової, C20:4, кислоти), соєвих бобів (багаті на ненасичені ланцюги C18, а також містять деякі радикали пальмітинової кислоти серед декількох інших), кокоса (багатий на насичені ланцюги), оливок (багаті на мононенасичені ланцюги), шафрану (сафлору) і соняшників (багаті на n-6 лінолеву кислоту), лляного насіння (багате на n3 ліноленову кислоту), з жиру кита (багатий на n-3 мононенасичені ланцюги), з первоцвіту або примули (багата на n-3 ланцюги). Часто джерелом переважних природних фосфатидилетаноламінів (які зазвичай називають кефалінами) є яйце або соєві боби. Переважні сфінгомієліни біологічного походження, як правило, отримують із яєць або тканини головного мозку. Джерелом переважних фосфатидилсеринів також, як правило, є речовина головного мозку, тоді як фосфатидилгліцерин переважно екстрагують із бактерій, таких як E. Coli, або ж отримують за допомогою трансфосфатидилювання з використанням фосфоліпази D, використовуючи як початкові речовини природний фосфатидилхолін. Переважно застосовувані фосфатидилінозити виділяють із комерційних фосфоліпідів соєвих бобів або екстрактів бичачої печінки. Переважну фосфатидну кислоту або екстрагують із будь-якого з зазначених джерел, або отримують із використанням фосфоліпази D з підходящого фосфатидилхоліну. 4 [0047] Крім того, синтетичні фосфатидилхоліни (R в Формулі II відповідає 21 2 триметиламонійетилу) і R та R являють собою аліфатичні ланцюги, визначені в попередньому абзаці, з 12-30 атомами вуглецю, переважно з 14-22 атомами вуглецю й ще більш переважно з 16-20 атомами вуглецю, за умови, що зазначені ланцюги повинні бути обрані так, щоб отримані ESA містили рідкі ліпідні бішари. Це, як правило, означає використання відносно коротких 4 насичених і відносно більш довгих ненасичених ланцюгів. Синтетичні сфінгомієліни (R в 1 Формулі IIB відповідає 2-триметиламонійетилу) і R являє собою аліфатичний ланцюг, визначений у попередньому абзаці, з 10-20 атомами вуглецю, переважно з 10-14 атомами вуглецю на повністю насичений ланцюг і з 16-20 атомами вуглецю на ненасичений ланцюг. 4 [0048] Синтетичні фосфатидилетаноламіни (R являє собою 2-аміноетил), синтетичні 4 4 фосфатидні кислоти (R являє собою протон) або їх ефір (R відповідає, наприклад, 4 коротколанцюжковому алкілу, такому як метил або етил), синтетичні фосфатидилсерини (R являє собою L- або D-серин) або синтетичні фосфатидил(полі)спирти, такі як 4 фосфатидилінозит, фосфатидилгліцерин (R являє собою L- або D-гліцерин), переважні як 1 2 ліпіди, де R і R являють собою жирні залишки ідентичного або незначно відмінного типу і довжини, особливо такі, як наведені у відповідних таблицях, представлених раніше в тексті. 1 2 Більше того, R може являти собою алкеніл та ідентичні R гідроксиалкільні групи, такі як тетрадецилгідрокси або гексадецилгідрокси, наприклад, у дитетрадецилабо 1 2 дигексадецилфосфатидилхоліні, або етаноламіні, R може являти собою алкеніл і R 4 1 гідроксиацил, наприклад, плазмалоген (R 2-триметиламонійетил), або R може являти собою 2 ацил, такий як лаурил, мірістоіл або пальмітоїл, і R може являти собою гідрокси, як, наприклад, у природних або синтетичних лізофосфатидилхолінах або лізофосфатидилгліцеринах, або лізофосфатидилетаноламінах, таких як 1-мірістоіл або 1-пальмітоїллізофосфатидилхолін, або 3 фосфатидилетаноламін; часто R являє собою водень. [0049] Ліпід Формули IIB також являє собою підходящий ліпід згідно з даним винаходом. У 1 2 3 Формулі IIB n = 1, R являє собою алкенільну групу, R являє собою ациламідогрупу, R являє 4 собою водень, і R являє собою 2-триметиламонійетил (холінова група). Зазначений ліпід відомий під назвою сфінгомієлін. [0050] Крім того, підходящі ліпіди являють собою аналог лізофосфатидилхоліну, такий як лауроїл-1,3-дигідроксипропан-3-фосфорилхолін, моногліцерид, такий як моноолеїн або мономірістин, цереброзід, церамід полігексозид, сульфатид, сфінгоплазмалоген, гангліозид або 11 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гліцерид, який не містить вільну або етерифіковану фосфорильну або фосфоно-, або фосфіногрупу в 3 положенні. Прикладом зазначеного гліцериду є диацилгліцерид або 1-алкеніл1-гідрокси-2-ацилгліцерид із будь-якими ацильними або алкенільними групами, у якому 3гідроксигрупа є етерифікованою однією з зазначених вуглеводних груп, наприклад, галактозильною групою, як, наприклад, моногалактозилгліцерин. [0051] Ліпіди з необхідними властивостями голівок або груп ланцюгів також можуть бути утворені біохімічними способами, наприклад, за допомогою фосфоліпаз (таких як фосфоліпаза A1, A2, В, С і, зокрема, D), десатураз, елонгаз, ацилтрансфераз тощо з природних або синтетичних попередників. [0052] Крім того, підходящий ліпід являє собою будь-який ліпід, який міститься в біологічних мембранах і може бути екстрагований за допомогою неполярних органічних розчинників, таких як хлороформ. Крім уже зазначених ліпідів, такі ліпіди також включають, наприклад, стероїди, такі як естрадіол, або стероли, такі як холестерин, бета-ситостерол, десмостерол, 7кетохолестерин або бета-холестанол, жиророзчинні вітаміни, такі як ретиноїди, вітаміни, такі як вітамін A1 або A2, вітамін Е, вітамін K, такий як вітамін K1 або K2, або вітамін D1 чи D3 тощо. [0053] Менш розчинні амфіфільні компоненти містять або переважно містять синтетичний ліпід, такий як мірістолеоїл, пальмітолеоїл, петроселініл, петроселаїдил, олеоїл, елаїдил, цисабо транс-вакценоїл, ліноліл, ліноленіл, лінолаїдил, октадекатетраеноїл, гондоїл, ейкозеноїл, ейкозадієноїл, ейкозатрієноїл, арахідоїл, цис- або транс-докозеноїл, докозадієноїл, докозатрієноїл, докозатетраеноїл, лауроїл, тридеканоїл, мірістоіл, пентадеканоїл, пальмітоїл, гептадеканоїл, стеароїл або нонадеканоїл, гліцерофосфоліпід або відповідні похідні з розгалуженими ланцюгами, або відповідна диалкільна похідна, або похідна сфінгозину, гліколіпід, або інший диацил- або диалкілліпід. [0054] Більш розчинний амфіфільний компонент (компоненти) часто отримують із менш розчинних компонентів, перерахованих вище, і для підвищення розчинності містить замісники і/або утворює комплекси, і/або пов'язаний із бутаноїльним, пентаноїльним, гексаноїльним, гептаноїльним, октаноїльним, нонаноїльним, деканоїльним або ундеканоїльним замісником або кількома взаємно незалежними обраними замісниками, або з іншою речовиною для покращення розчинності. [0055] Додатковий підходящий ліпід являє собою похідну диацил- або диалкілгліцерофосфоетаноламіназополіетоксилену, дидеканоїлфосфатидилхолін або диацилфосфоолігомальтобіонамід. [0056] У деяких варіантах реалізації кількість ліпіду в складі становить від приблизно 1 мас. % до приблизно 12 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 10 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 4 мас. %, від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % або від приблизно 7 мас. % до приблизно 10 мас. %. У конкретному варіанті реалізації ліпід являє собою фосфоліпід. У іншому конкретному варіанті реалізації зазначений фосфоліпід являє собою фосфатидилхолін. [0057] У деяких варіантах реалізації ліпід у складі не включає алкіллізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації ліпід у складі не включає поліенілфосфатидилхолін. 4.2. ПОВЕРХНЕВО-АКТИВНА РЕЧОВИНА [0058] Термін «поверхнево-активна речовина» має своє звичайне значення. Перелік відповідних поверхнево-активних речовин і пов'язаних із поверхнево-активними речовинами визначень наведений у EP 0475160 А1 (див., наприклад, стор. 6,1.5 – стор. 14.1.17) і патенті США 6165500 (див., наприклад, стовп. 7,1.60 - стовп. 19,1.64), кожний із яких повністю включений у даний опис за допомогою посилання, та у відповідних довідниках з поверхневоактивних речовин або фармацевтичних довідниках, таких як Handbook of Industrial Surfactants або Фармакопея США, Європейська Фармакопея. У деяких варіантах реалізації поверхневоактивні речовини являють собою поверхнево-активні речовини, описані в Таблицях 1-18 публікації заявки на патент США 2002/0012680 Al, опублікованої 31 січня 2002 року, повний опис якої включений у даний опис за допомогою посилання. Отже, наступний перелік тільки пропонує вибір, який у жодному разі не є повним або виключним, кількох класів поверхнево-активних речовин, найбільш типових або підходящих відповідно до даної заявки на патент. Переважні поверхнево-активні речовини для застосування згідно з даним винаходом включають поверхнево-активні речовини з гідрофільно-ліпофільним балансом (ГЛБ) більше 12. Зазначений перелік включає іонізовані довголанцюжкові жирні кислоти або довголанцюжкові жирні спирти, солі амонію та довголанцюжкових жирних кислот, такі як алкіл- або алкеноїл-триметил-, диметил- і метил-амонієві солі, алкіл- або алкеноїл-сульфатні солі, довгий жирний ланцюг диметиламіноксидів, таких як алкіл- або алкеноїл-диметиламіноксиди, довгий жирний ланцюг, наприклад, алканоїл, диметиламіноксиди й, зокрема, додецилдиметиламіноксид, довгий жирний 12 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ланцюг, наприклад, алкіл-N-метилглюкаміди й алканоїл-N-метилглюкаміди, такі як MEGA-8, MEGA-9 і MEGA-10, N-довгий жирний ланцюг-N,N-диметилгліцини, наприклад, N-алкіл-N,Nдиметилгліцини, 3-(довгий жирний ланцюг-диметиламоній)-алкансульфонати, наприклад, 3(ацилдиметиламоній)-алкансульфонати, похідні сульфосукцинатних солей з довгими жирними ланцюгами, такі як біс(2-етилалкіл)сульфосукцинатні солі, довгий жирний ланцюгсульфобетаїни, наприклад, ацилсульфобетаїни, бетаїни з довгими жирними ланцюгами, такі як EMPIGEN BB або ZWITTERGENT-3-16, -3-14, -3-12, -3-10 або -3-8, або поліетиленглікольацилфенільні ефіри, зокрема, нонаетиленглікольоктилфенільний ефір, поліетилен-довгий жирний ланцюг-ефіри, зокрема, поліетиленацилові ефіри, такі як нонаетилендециловий ефір, нонаетилендодециловий ефір або октаетилендодециловий ефір, поліетиленглікольізоацилові ефіри, такі як октаетиленглікольізотридециловий ефір, ефіри поліетиленглікольсорбітан-довгий жирний ланцюг, наприклад, поліетиленглікольсорбітанацилові ефіри й, зокрема, поліоксиетиленмонолаурат (наприклад, полісорбат 20 або Tween 20), поліоксиетиленсорбітанмоноолеат (наприклад, полісорбат 80 або Tween 80), поліоксиетиленсорбітанмонолауролейлат, поліоксиетиленсорбітанмонопетроселінат, поліоксиетиленсорбітанмоноелаїдат, поліоксиетиленсорбітанмірістолеїлат, поліоксиетиленсорбітанпальмітолеїнілат, поліоксиетиленсорбітан-п-етроселінілат, ефіри полігідроксиетилен-довгий жирний ланцюг, наприклад, полігідроксиетиленацилові ефіри, такі як полігідроксиетиленлаурилові ефіри, полігідроксиетиленмірістоїлові ефіри, полігідроксиетиленцетилстеарилові ефіри, полігідроксиетиленпальмітилові ефіри, полігідроксиетиленолеоїлові ефіри, полігідроксиетиленпальмітолеоїлові ефіри, полігідроксиетиленлінолеїлові ефіри, полігідроксиетилен-4 або 6, або 8, або 10, або 12-лаурилові, мірістоілові, пальмітоїлові, пальмітолеїлові, олеоїлові або ліноїлові ефіри (серії Brij) або у відповідних складних ефірах, полігідроксиетилен-лаурат, -мірістат, -пальмітат, -стеарат або -олеат, зокрема, полігідроксиетилен-8-стеарат (Myrj 45) і полігідроксиетилен-8-олеат, поліетоксильована касторова олія 40 (Кремофор EL), сорбітан-моно-довгий жирний ланцюг, наприклад, алкілат (серії Arlacel або Span), зокрема, у вигляді сорбітанмонолаурату (Arlacel 20, Span 20), довгий жирний ланцюг-, наприклад, ацил-N-метилглюкаміди, алканоїл-N-метилглюкаміди, зокрема, деканоїл-N-метилглюкамід, додеканоїл-N-метилглюкамід, сульфати з довгими жирними ланцюгами, наприклад, алкілсульфати, алкілсульфатні солі, такі як лаурилсульфат (SDS), олеоїлсульфат; тіоглюкозиди з довгими жирними ланцюгами, такі як алкілтіоглюкозиди й, зокрема, гептил-, октил- і ноніл-бета-D-тіоглюкопіранозид; похідні різних вуглеводів з довгими жирними ланцюгами, такі як пентози, гексози й дисахариди, зокрема, алкілглюкозиди й мальтозиди, такі як гексил-, гептил-, октил-, ноніл- і децил-бета-D-глюкопіранозид або Dмальтопіранозид; також сіль, зокрема, натрієву сіль, холат, дезоксихолат, глікохолат, глікодезоксихолат, тауродезоксихолат, таурохолат, сіль жирної кислоти, зокрема, олеат, елаїдат, лінолеат, лаурат або мірістат, найбільш часто в натрієвій формі, лізофосфоліпіди, ноктадециленгліцерофосфатидну кислоту, октадециленфосфорилгліцерин, октадециленфосфорилсерин, н-довгий жирний ланцюг-гліцерофосфатидні кислоти, такі як нацилгліцерофосфатидні кислоти, зокрема, лаурилгліцерофосфатидні кислоти, олеоїлгліцерофосфатидну кислоту, н-довгий жирний ланцюг-фосфорилгліцерин, такий як нацилфосфорилгліцерин, зокрема, лаурил-, мірістоіл, олеоїлабо пальмітоелоїлфосфорилгліцерин, н-довгий жирний ланцюг-фосфорилсерин, такий як н-ацилфосфорилсерин, зокрема, лаурил-, мірістоіл-, олеоїлабо пальмітоелоїл-фосфорилсерин, нтетрадецилгліцерофосфатидну кислоту, н-тетрадецилфосфорилгліцерин, нтетрадецилфосфорилсерин, відповідні елаідоїл-, вакценіл-лізофосфоліпіди, відповідні коротколанцюжкові фосфоліпіди, а також всі поверхнево-активні й, таким чином, дестабілізуючі мембрану поліпептиди. Ланцюги поверхнево-активних речовин, як правило, вибирають так, щоб вони перебували в рідкому стані або щонайменше щоб вони були сумісні зі збереженням рідкого стану ланцюгів у агрегатах-носіях. [0059] У Таблиці 5 наведений перелік переважних поверхнево-активних речовин відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу. 13 UA 109636 C2 Таблиця 5 Переважні поверхнево-активні речовини Неіонні поверхнево-активні речовини (S) Голівка/Тип/TM Довжина: POEPOEчисло сорбітаНазва (назви) POE- ефір POE- ефір феніксиподвійних новий ефір зв'язків ефір Brij, Myrj, Tween Triton Обрані товарні знаки Macrogol Nonex C24 Беген(о)іл C22 C22: 1Ерука(o)їл 13 цис Жирний ланцюг Арахін(о)іл C20 C20: 1Гадолен(о)іл 11 цис C20: 4Арахідон(о)іл 5,8,11,14 цис C18: 1-9 Tween Оле(о)їл цис 80 Tween Стеар(о)іл C18 60 C18: 2Лінол(о)іл 9,12 цис C18: 3Ліноле(н/о)іл 9,12,15 цис C18: 1-9 Пальмітоле(о)їл цис Tween Пальміт(о)іл C16 40 Міріст(о)іл C12 Triton100** Myrj-52 NN C14 Лаур(о)іл Simulsol2599 Brij 98 Tween 20 Капр(о)іл C10 Діапазон відносних концентрацій L/S (M/M) Brij 35 NN 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 5/1 - 1/1 4/1 - 3/2 NN: не легко доступне на ринку, але по суті підходяще **Triton являє собою не олеат, а похідну октилфеноксиPOE Myrj-45: Stearoyl-EO8; Myrj-49: Stearoyl-EO20 (не на ринку); Myrj-59: Stearoyl-EO100; Myrj-52: Stearoyl-EO40; Simulsol-2599 = Макрогол-10-олеат Brij-98: Oleoyl-EO20 Brij-35: Lauryl-EO23 14 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 [0060] У деяких варіантах реалізації поверхнево-активна речовина являє собою неіонну поверхнево-активну речовину. Зазначена поверхнево-активна речовина може бути присутньою в складі в кількості, яка становить від приблизно 1 мас. % до приблизно 10 мас. %, від приблизно 1 мас. % до приблизно 4 мас. %, від приблизно 4 мас. % до приблизно 7 мас. % або від приблизно 7 мас. % до приблизно 10 мас. %. У деяких варіантах реалізації кількість поверхнево-активних речовин у складі становить від приблизно 0,2 % до приблизно 0,5 %. У деяких варіантах реалізації неіонна поверхнево-активна речовина обрана з групи, яка складається з: поліоксиетиленсорбітанів (полісорбатні поверхнево-активні речовини), полігідроксиетиленстеаратів або полігідроксиетиленлаурилефірів (поверхнево-активні речовини Brij). У конкретному варіанті реалізації поверхнево-активна речовина являє собою поліоксиетиленсорбітанмоноолеат (наприклад, полісорбат 80 або Tween 80). У деяких варіантах реалізації полісорбат може містити будь-який ланцюг із 12-20 атомами вуглецю. У деяких варіантах реалізації полісорбат є рідким у складі, який може містити один або більше подвійних зв'язків, розгалуження або циклогрупи. 4.3. СКЛАДИ [0061] У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять тільки один ліпід і тільки одну поверхнево-активну речовину. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять більше одного ліпіду й тільки одну поверхнево-активну речовину, наприклад, два, три, чотири або більше ліпіди й одну поверхнево-активну речовину. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять тільки один ліпід і більше однієї поверхнево-активної речовини, наприклад, два, три, чотири або більше поверхнево-активні речовини й один ліпід. У інших варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом містять більше одного ліпіду й більше однієї поверхнево-активної речовини, наприклад, два, три, чотири або більше ліпідів і два, три, чотири або більше поверхнево-активних речовин. [0062] Склади згідно з даним винаходом можуть мати діапазон співвідношень ліпідів і поверхнево-активних речовин. Зазначені співвідношення можуть бути виражені у вигляді молярних відношень (моль ліпіду/моль поверхнево-активної речовини). Молярне відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини в складах може становити від приблизно 1:3 до приблизно 30:1, від приблизно 1:2 до приблизно 30:1, від приблизно 1:1 до приблизно 30:1, від приблизно 5:1 до приблизно 30:1, від приблизно 10:1 до приблизно 30:1, від приблизно 15:1 до приблизно 30:1 або від приблизно 20:1 до приблизно 30:1. У деяких варіантах реалізації молярне відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини в складах згідно з даним винаходом може становити від приблизно 1:2 до приблизно 10:1. У деяких варіантах реалізації відношення становить від приблизно 1:1 до приблизно 2:1, від приблизно 2:1 до приблизно 3:1, від приблизно 3:1 до приблизно 4:1, від приблизно 4:1 до приблизно 5:1 або від приблизно 5:1 до приблизно 10:1. У деяких варіантах реалізації молярне відношення становить від приблизно 10:1 до приблизно 30:1, від приблизно 10:1 до приблизно 20:1, від приблизно 10:1 до приблизно 25:1 і від приблизно 20:1 до приблизно 25:1. У конкретних варіантах реалізації відношення ліпіду до поверхнево-активної речовини становить приблизно 1,0:1,0, приблизно 1,25:1,0, приблизно 1,5/1,0, приблизно 1,75/1,0, приблизно 2,0/1,0, приблизно 2,5/1,0, приблизно 3,0/1,0 або приблизно 4,0/1,0. [0063] Склади згідно з даним винаходом також можуть містити варіюючі кількості загальної кількості наступних компонентів: ліпід і поверхнево-активна речовина разом (ТА). Кількість ТА може бути зазначена у вигляді масового відсотка від загальної маси композиції. У одному з варіантів реалізації ТА становить від приблизно 1 % до приблизно 40 %, від приблизно 5 % до приблизно 30 %, від приблизно 7,5 % до приблизно 15 %, від приблизно 5 % до приблизно 10 %, від приблизно 10 % до приблизно 20 % або від приблизно 20 % до приблизно 30 %. У конкретних варіантах реалізації ТА становить 8 %, 9 %, 10 %, 15 % або 20 %. [0064] Обрані діапазони загальних кількостей ліпідів і співвідношення ліпід/ поверхневоактивна речовина (моль/моль) для складів згідно з даним винаходом описані в Таблиці 6 нижче: 15 UA 109636 C2 Таблиця 6 Загальна кількість і співвідношення ліпіду й поверхнево-активної речовини TA (і поверхнево-активна речовина) (%) від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 5 до 10 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 від 10 до 20 5 10 15 20 25 30 Ліпід/поверхнево-активна речовина (моль/моль) 1,0 до 1,25 1,25 до 1,75 1,75 до 2,25 2,25 до 3,00 3,00 до 4,00 4,00 до 8,00 10,00 до 13,00 15,00 до 20,00 20,00 до 22,00 22,00 до 25,00 1,0 до 1,25 1,25 до 1,75 1,25 до 1,75 2,25 до 3,00 3,00 до 4,00 4,00 до 8,00 10,00 до 13,00 15,00 до 20,00 20,00 до 22,00 22,00 до 25,00 [0065] Склади згідно з даним винаходом не містять фармацевтично активного агента, дозволеного для лікування болю або запалення, або остеоартриту, зокрема, болю в глибоких тканинах, наприклад, при остеоартриті, або суглобного чи м'язового болю. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять NSAIDs. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять опіоїдів. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять інгібіторів ЦОГ-2. У деяких варіантах реалізації склади згідно з даним винаходом не містять якого-небудь анальгетика, наприклад, вони не містять хлорбутанолу, кетаміну, оксетакаїну, пропанідиду і тіамілалу, похідних амінофенолу, похідних амінофеназолу, похідних антранілової кислоти й арилпропіонової кислоти, азапропазону, бумадізону, похідних хлорокіну й кодеїну, диклофенаку, фентанілу, ібупрофену, індометацину, кетопрофену, метадонових речовин, моразону, морфіну та його похідних, ніфеназону, ніфлумінової кислоти, пентазозіну, петидину, феназопіридину, похідних фенілбутазону (таких як 3,5-піразолідиндіон), феразону, піроксикаму, пропоксифену, пропіфеназону, похідних піразолу й феназону (амінофеназон, метамізол, монофенілбутазон, оксифенбутазон, фенілбутазон або феназон саліцилат), похідних саліцилової кислоти, сульфасалазину, тилідину; ацетилсаліцилової кислоти, етилморфіну, алклофенаку, альфапродину, амінофеназону, анілеридину, азапропазону, бенфотіамін, бенорилату, бензидаміну, кетобемідону, хлорфенезину карбамату, хлортеноксазину, кодеїну, декстромораміду, декстропропоксифену, етогептазину, фентанілу, фенірамідолу, фурсултіаміну, флупіртину малеату, глафеніну, гідроморфону, лактилфенетидину, леворфанолу, мефенамової кислоти, мептазонолу, метадону, мофебутазону, налбуфіну, Na-солі норамідопірину метансульфонату, нефопаму, норметадону, оксикодону, парацетамолу, пентазоцину, петидину, фенацетину, феназоцину, феноперидину, фолкодину, піперилону, піритраміду, прокаїну, пропіфеназону, саліциламіду, тебакону, тіємонію йодиду або трамадону. [0066] Склади згідно з даним винаходом можуть містити один або більше з наступних компонентів: співрозчинники, хелатуючі агенти, буфери, антиоксиданти, консерванти, мікробіоциди, пом’якшуючі речовини, зволожувачі, змащуючі речовини й загущувачі. Переважні кількості можливих компонентів описані в Таблиці 7. [0067] Склади згідно з даним винаходом можуть містити буфер для доведення pН водного розчину до діапазону від pН 3,5 до pН 9, від pН 4 до pН 7,5 або від pН 4 до pН 6,5. Приклади буферів включають, але не обмежуються ними, ацетатні буфери, лактатні буфери, фосфатні буфери й пропіонатні буфери. 16 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0068] Склади згідно з даним винаходом, як правило, отримують у водних середовищах. Склади можуть бути отримані зі співрозчинниками, такими як нижчі спирти, або без них. [0069] «Мікробіоцидну» або «протимікробну» речовину зазвичай додають для зменшення кількості бактерій у фармацевтичних складах. Деякими прикладами бактерицидних речовин є коротколанцюжкові спирти, включаючи етиловий та ізопропіловий спирт, хлорбутанол, бензиловий спирт, хлорбензиловий спирт, дихлорбензиловий спирт, гексахлорофен; фенольні сполуки, такі як крезол, п-хлор-м-крезол, п-хлор-м-ксиленол, дихлорофен, гексахлорофен, повідон-йод; парабени, зокрема, алкілпарабени, такі як метил-, етил-, пропіл- або бутилпарабен, бензилпарабен; кислоти, такі як сорбінова кислота, бензойна кислота і їх солі; сполуки четвертинного амонію, такі як солі алконію, наприклад бромід, солі бензалконію, такі як хлорид або бромід, солі цетримонію, наприклад, бромід, феноалкецинієві солі, такі як фенододецинію бромід, цетилпіридинію хлорид та інші солі; крім того, сполуки ртуті, такі як ацетат, борат або нітрат фенілртуті, тіомерсал, хлоргексидин або його глюконат, або будь-які сполуки з антибіотичною активністю біологічного походження, або їх будь-яка підходяща суміш. [0070] Прикладами «антиоксидантів» є бутильований гідроксианізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ) і ди-трет-бутилфенол (LY178002, LY256548, HWA-131, BF-389, CI-986, PD127443, E-5119, BI-L-239XX і т.д.), трет-бутилгідрохінон (TBHQ), пропілгалат (PG), 1-О-гексил2,3,5-триметилгідрохінон (HTHQ); ароматичні аміни (дифеніламін, п-алкілтіо-о-анізидин, похідні етилендіаміну, карбазол, тетрагідроінденоіндол); феноли й фенольні кислоти (гваякол, гідрохінон, ванілін, галові кислоти та їх ефіри, протокатехова кислота, хінна кислота, бузкова кислота, елагова кислота, саліцилова кислота, нордигідрогваяретова кислота (NDGA), евгенол); токофероли (включаючи токофероли (альфа, бета, гамма, дельта) і їх похідні, такі як токоферилацилат (наприклад -ацетат, -лаурат, -мірістат, -пальмітат, -олеат, -лінолеат тощо або будь-який інший підходящий токоферилліпоат), токоферил-РОЕ-сукцинат; тролокс і відповідні амідні й тіокарбоксамідні аналоги; аскорбінова кислота і її солі, ізоаскорбат, (2 або 3, або 6)-оалкіласкорбінові кислоти, аскорбілові складні ефіри (наприклад, 6-о-лауроїл, мірістоїл, пальмітоїл-, олеоїл- або лінолеоїл-L-аскорбінова кислота тощо). Також підходящими є сполуки, які переважно окисляються, такі як бісульфіт натрію, метабісульфіт натрію, тіосечовина; хелатуючі агенти, такі як EDTA, GDTA, десферал; різні ендогенні захисні системи, такі як трансферин, лактоферин, феритин, церулоплазмін, гаптоглобін, гемопексин, альбумін, глюкоза, убіхінол-10; ферментативні антиоксиданти, такі як супероксиддисмутаза, і металеві комплекси зі схожою активністю, включаючи каталазу, глутатіонпероксидазу й менш складні молекули, такі як бета-каротин, білірубін, сечова кислота; флавоноїди (флавони, флавоноли, флавонони, флаванонали, хакони, антоціаніни), N-ацетилцистеїн, месна, глутатіон, похідні тіогістидину, триазоли; таніни, корична кислота, гідроксикоричні кислоти та їх ефіри (кумарові кислоти й ефіри, кофеїнова кислота і її ефіри, ферулова кислота, (ізо-)хлорогенова кислота, синапова кислота); екстракти з прянощів (наприклад, гвоздики, кориці, шавлії, розмарину, мускатного горіха, орегано, гвоздикового перцю, мускату); карнозна кислота, карнозол, карболова кислота; розмаринова кислота, розмаридифенол, гентизинова кислота, ферулова кислота; екстракти з вівсяного борошна, такі як авенантрамід 1 і 2; тіоефіри, дитіоефіри, сульфоксиди, тетраалкілтіурам дисульфіди; фітинова кислота, похідні стероїдів (наприклад, U74006F); метаболіти триптофану (наприклад, 3-гідроксикінуренін, 3-гідроксиантранілова кислота) і органохалькогеніди. [0071] «Загущувачі» використовують для підвищення в'язкості фармацевтичних складів, і вони можуть бути обрані з фармацевтично прийнятних гідрофільних полімерів, таких як частково етерифіковані похідні целюлози, включаючи карбоксиметил-, гідроксиетил-, гідроксипропіл-, гідроксипропілметил- або метил-целюлозу; повністю синтетичних гідрофільних полімерів, включаючи поліакрилати, поліметакрилати, полі(гідроксиетил)-, полі(гідроксипропіл)-, полі(гідроксипропілметил)метакрилат, поліакрилонітрил, металілсульфонат, поліетилени, поліоксиетилени, поліетиленгліколі, поліетиленгліколь-лактид, поліетиленгліколь-діакрилат, полівінілпіролідон, полівінілові спирти, полі(пропілметакриламід), співполімер полі(пропіленфумарат-етиленгліколь), полоксамери, поліаспартамід, (перехреснозшитий гідразин) гіалуронову кислоту, силікон; природних смол, включаючи альгінати, карагінан, гуарову смолу, желатин, трагакант, (амідований) пектин, ксантан, хітозановий колаген, агарозу; їх сумішей і додаткових похідних або співполімерів і/або інших фармацевтично або щонайменше біологічно прийнятних полімерів. [0072] Склади згідно з даним винаходом також можуть містити полярне рідке середовище. Склади згідно з даним винаходом можуть бути введені у водному середовищі. Склади згідно з даним винаходом можуть бути в формі розчину, суспензії, емульсії, крему, лосьйону, мазі, гелю, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. 17 UA 109636 C2 5 10 [0073] У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до застосування складу у вигляді везикул, описаного вище, для отримання фармацевтичної композиції для лікування болю при запаленні або остеоартриті, наприклад, болю в глибоких тканинах, наприклад, при остеоартриті, або іншого суглобного чи м'язового болю. У деяких варіантах реалізації даний винахід відноситься до складу у вигляді везикул або фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше один фосфоліпід і одну неіонну поверхнево-активну речовину, для лікування болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного чи м'язового болю, при цьому зазначений склад або фармацевтичну композицію виготовляють для підшкірної або місцевої доставки. [0074] У Таблиці 7 наведений перелік переважних наповнювачів для складу. Таблиця 7 Переважні наповнювачі для застосування в складах згідно з даним винаходом Зазначена активність Молярна (M) або Молярна (M) або Відносн. мас. %* Антиоксидант Антибіотик Мас.-% Буфер Молярна Первинний Бутильований гідроксианізол, BHA Бутильований гідрокситолуол, BHT 0, 1-8 Ацетат 30-150 мМ Ацетат 0, 1-4 Бензиловий спирт 0, 1-3 Фосфат 10-50 мМ Тимол 0, 1-1 Бутилпарабен 0, 1-3 Триетаноламін.HCL 30-150 мМ Етилпарабен 0, 1-3 Метабісульфіт (ММ = 1-5 мМ 190,1) Бісульфіт Імідосечовина 0, 1-1 (ММ = 388,30) Диметоксан (ММ 0, 03-0,1 = 174,2) 1-5 мМ Тіосечовина (ММ = 1-10 мМ 76,12) Монотіогліцерин (ММ 1-20 мМ = 108,16) Пропілгалат (ММ = 212,2) Аскорбат (ММ = 1-10 мМ 175,3+ іон) Метилпарабен 0, 02-0,2 ФеноксиЕтанол Пальмітиласкорбат 0, 01-1 Токоферол-PEG Вторинний (хелатуючий агент) EDTA (ММ = 292) EGTA (ММ = 380,35) Десферал (ММ = 656,79) 0, 5-5 1-10 мМ 1-10 мМ Бензалконію хлорид Бензетонию хлорид Фенол Фенілетиловий спирт Тимеросал 0, 1-5 0, 1-5 0, 01-0,2 0, 01-0,1 0, 05-2 0, 1-1 0, 005-0,1 0, 1-5 мМ *У вигляді відсотка кількості загального ліпіду EGTA= Етиленгліколь-біс-( 2-аміноетил)-N,N,N',N'-тетраоцтова кислота EDTA= Етилендіокси-діетилен-динітрил-тетраоцтова кислота. 4.4. СКЛАДИ У ВИГЛЯДІ ВЕЗИКУЛ 18 30-150 мМ UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0075] Не обмежуючись рамками якого-небудь механізму дії або якої-небудь теорії, склади згідно з даним винаходом можуть утворювати везикули або ESAs, які характеризуються адаптованістю, деформованістю або проникною здатністю. [0076] Термін «адаптованість» везикули або агрегату, який обумовлює «допустиму кривизну поверхні», визначають як здатність даних везикули або агрегату легко змінювати свої властивості, такі як форма, ступінь подовження й відношення поверхні до об'єму. Везикули згідно з даним винаходом можуть відрізнятися здатністю регулювати форму й властивості агрегатів у відповідь на анізотропну напругу, викликувану проходженням через пори. Достатня адаптованість означає, що везикула або агрегат може витримувати різні однонаправлені сили або напругу, таку як викликувану тиском, без обширного розпаду, що визначає «стабільний» агрегат. Якщо агрегат проходить через бар'єр, задовольняючи дану вимогу, терміни «адаптованість» і «деформованість» (форми) плюс «проникна здатність» по суті еквівалентні. Термін «бар'єр» у контексті даного винаходу являє собою (як наприклад, у EP 0475160 і WO 98/17255) організм із вузькими порами, що простираються по ньому всьому, при цьому зазначені вузькі пори мають радіус, який щонайменше на 25 % менше радіуса ESAs (який вважається сферичним) до проникнення зазначених ESA через дані пори. [0077] Термін «вузький», уживаний стосовно пори, означає, що радіус пори значно, як правило, щонайменше на 25 % менший за радіус структури, яка тестується стосовно її здатності проходити через пору. Необхідна відмінність, як правило, повинна бути більшою для більш вузьких пор. Отже, використання 25 % ліміту достатньо підходить для діаметра > 150 нм, тоді як вимога > 100 % відмінності більше підходить для більш дрібних систем, наприклад, із діаметром < 50 нм. Для діаметрів приблизно 20 нм часто необхідна відмінність діаметра агрегату, яка становить щонайменше 200 %. [0078] Термін «напівпроникний», уживаний відносно бар'єра, означає, що розчин може проходити через трансбар’єрні отвори, тоді як суспензія неадаптованих агрегатів (достатньо великих для вживання вищенаведеного визначення «вузьких» пор) не може. Традиційні ліпідні везикули (ліпосоми), отримані з будь-якого звичайного фосфатидилхоліну в гелевій ламелярній фазі або ж із будь-якої біологічної суміші фосфатидилхолін/холестерин 1/1 моль/моль, або ж порівняно великих олійних краплях, усі з яких мають зазначений відносний діаметр, являють собою три приклади зазначених неадаптованих агрегатів. [0079] Термін «стабільний» означає, що тестовані агрегати не змінюють діаметр спонтанно або неприйнятним чином при механічній напрузі, пов'язаній із переносом (наприклад, під час проходження через напівпроникний бар'єр), що найчастіше означає тільки в фармацевтично прийнятному ступені. 20-40 % зміна зазвичай вважається прийнятною; зменшення в два рази або подвоювання діаметра агрегату являє собою межу, і більша зміна діаметра, як правило, є неприйнятною. Як альтернатива й дуже підходящим чином, зміну діаметра агрегату, яка виникає в результаті проходження через пори під тиском, використовують для оцінки стабільності системи; потім використовують такі ж критерії, як і для «вузьких» пор із відповідними змінами. Для отримання правильного значення зміни діаметра агрегатів може бути необхідною поправка на ефекти потоку/закрутки. Дані процедури більш докладно описані в публікаціях заявника в Cevc et. al., Biochim. Biophys. Acta 2002; 1564: 21-30. [0080] Таким чином, неруйнівне проходження ультрадеформованих змішаних ліпідних агрегатів через вузькі пори в напівпроникному бар'єрі показує високу адаптованість агрегатів. Якщо радіус пор у два рази менший за середній радіус агрегатів, агрегат повинен змінювати свою форму й відношення поверхні до об'єму щонайменше на 100 % для проходження через бар'єр без розпаду. Легка й оборотна зміна форми агрегату неминуче передбачає високу деформованість агрегатів і вимагає великої адаптації відношення поверхні до об'єму. Зміна відношення поверхні до об'єму по суті передбачає: a) високу об'ємну стискуваність, наприклад, у випадку компактних крапель, що містять речовину, яка відмінна від і не змішується з суспендуючою рідиною; b) високу проникність агрегатів через мембрани, наприклад, у випадку везикул, які не обмінюються рідиною між внутрішнім і зовнішнім об'ємом везикули. [0081] Везикули або ESAs згідно з даним винаходом мають «адаптованість», яку можна оцінити з використанням наступного способу: 1) вимірюють потік (j a) суспензії агрегату або ESA через напівпроникну мембрану (наприклад, гравіметрично) для різних трансбар’єрних тисків, які викликають перенос (Δp); 2) розраховують залежність проникної здатності через бар'єр від тиску P для суспензії шляхом ділення кожної виміряної величини потоку на відповідне значення тиску: P(Δp) = ja(Δp)/Δp; 3) спостерігають співвідношення кінцевого й початкового діаметра везикули 2 rves(Δp)/2 rves,0 (наприклад, шляхом динамічного розсіювання світла), де 2 r ves(Δp) являє собою діаметр везикули після проходження через напівпроникний бар'єр, викликуваного Δp, і 2 r ves,0 являє собою початковий діаметр везикули, і при необхідності роблять поправки на ефекти 19 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 потоку; і 4) порівнюють обидва набори даних P(Δp) відносно з r ves(Δp)/rves,0 із визначенням співіснуючого діапазону для високої адаптованості й стабільності агрегатів. [0082] Також є підходящою, але необов'язковою, параметризація експериментальних даних проникної здатності в рамках наближення Максвела відносно необхідного значення тиску p* і відносно максимального значення проникної здатності Pmax. Можна сумувати всі «внески» в рушійну енергію агрегатів (енергія/енергії деформації, теплова енергія, робота зсуву тощо) в одну загальну енергію. Потім може бути взятий рівноважний ступінь заповнення енергетичних рівнів агрегату для відповідності розподілу Максвела. У остаточному підсумку роблять висновок про те, що всі агрегати з загальною енергією, більшою за енергію активації, E f E A, проникають через бар'єр. Потім визначають імовірність проходження через пори для зазначених агрегатів за допомогою наступної формули, де e являє собою безрозмірні одиниці енергії активації EA агрегатів: [0083] Отже, можна представляти проникну здатність даної суспензії відносно бар'єра у вигляді функції тиску, який викликає перенос, за допомогою наступної формули, де P max являє собою максимально можливу проникну здатність відносно даного бар'єра (для агрегатів із нульовим опором переносу дана проникна здатність ідентична до проникної здатності потоку суспендуючого середовища), і p* являє собою регульований параметр, який описує чутливість до тиску й, таким чином, опір переносу тестованої системи (для бар'єрів із фіксованим радіусом пор дана чутливість являє собою функцію тільки властивостей агрегату; для невзаємодіючих часток над чутливістю переважає адаптованість агрегатів, що дозволяє припустити: aa пропорційна 1/p*) [0084] Інші способи тестування деформованості й адаптованості, які можуть бути використані для отримання характеристик композицій згідно з даним винаходом, наведені, наприклад, у публікаціях заявки на патент США 2004/0071767 і 2004/0105881, кожна з яких включена в даний опис за допомогою посилання так, якби була б повністю викладена в даному описі. 4.5 СПОСОБИ ВВЕДЕННЯ/ЛІКУВАННЯ [0085] У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного чи м'язового болю, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один фосфоліпід і одну неіонну поверхнево-активну речовину. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного чи м'язового болю, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, що по суті складається з щонайменше одного фосфоліпіду та однієї неіонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія й можливо буферів, антиоксидантів, консервантів, бактерицидних речовин, протимікробних речовин, пом'якшуючих речовин, співрозчинників і/або загущувачів. У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропоновані способи лікування болю або запалення, або остеоартриту, або іншого суглобного чи м'язового болю, які включають введення суб'єкту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, яка складається з щонайменше одного фосфоліпіду й однієї неіонної поверхнево-активної речовини, фармацевтично прийнятного носія й однієї або більше з наступних речовин: буфери, антиоксиданти, консерванти, бактерицидні речовини, протимікробні речовини, пом’якшуючі речовини, співрозчинники й загущувачі. 4.6. УПАКОВКИ [0086] У іншому варіанті реалізації згідно з даним винаходом запропонована фармацевтична упаковка або набір, який містить одну або більше ємностей, заповнених складом згідно з даним винаходом, та інструкції з введення зазначеного складу пацієнту або суб'єкту, який цього потребує, для лікування болю, такого як біль у глибоких тканинах, для лікування запалення, для лікування остеоартриту або для лікування іншого суглобного чи м'язового болю. У деяких варіантах реалізації склад містить один або більше фосфоліпідів і одну або більше поверхневоактивних речовин. У деяких варіантах реалізації склад містить лізофосфоліпід. У деяких варіантах реалізації склад не містить неліпідного не поверхнево-активного фармацевтично 20 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 активного агента, дозволеного для лікування болю, запалення або остеоартриту. У різних варіантах реалізації ємність містить склад, приготований у вигляді суспензії, емульсії, гелю, крему, лосьйону, спрею, плівкоутворювального розчину або лаку. Згідно з даним винаходом запропоновані упаковки або набори, які можна застосовувати в будь-якому з вищеописаних способів. 5. ПРИКЛАДИ 5.1 Приклад 1: Приклади складів [0087] Наступні типові склади для місцевого застосування можуть бути отримані згідно з наступною методикою: 1. Отримання органічної фази, яка містить всі ліпофільні наповнювачі Органічну фазу отримують шляхом зважування ліпіду, поверхнево-активної речовини, будьяких додаткових ліпофільних наповнювачів у підходящі ємності з наступним змішуванням даних компонентів з отриманням оптично ізотропної фази, яка з'являється у вигляді прозорого розчину. У ході змішування органічна фаза буде нагріватися, але температура не повинна підвищуватися вище 45 °C. 2. Отримання водної фази Водну фазу отримують шляхом зважування неліпофільних компонентів і води, яка служить як розчинник, у підходящі ємності, а потім шляхом змішування даних компонентів з отриманням прозорого розчину. У ході змішування температура буде підвищуватися до 40 °C. 3. Отримання концентрованого проміжного продукту шляхом змішування обох фаз Ізотропну органічну фазу й прозору водну фазу змішують при перемішуванні в підходящій посудині. До й у ході змішування температуру обох фаз необхідно підтримувати від 35 °C до 45 °C. Отриманий проміжний продукт механічно гомогенізують при 40 °C. Перед початком гомогенізації тиск у посудині знижують до – 0,08 МПа. Необхідного середнього розміру носія, як правило, досягають через 10 хвилин гомогенізації. Під час отримання концентрованого проміжного продукту необхідно ретельно контролювати три параметри процесу: температуру, швидкість циркуляції гомогенізатора й загальний час обробки. 4. Отримання кінцевого нерозфасованого готового продукту шляхом змішування концентрованого проміжного продукту з буфером для розведення. Концентрований проміжний продукт розбавляють буфером для розведення до заданої кінцевої концентрації. Суміш обережно перемішують у змішувачі при 20 °C до гомогенності. [0088] У Таблиці 8 наведені кількості поверхнево-активної речовини й ліпідів та інших наповнювачів у складах трансферсом, зазначені у вигляді відсотка від загальної кількості складу. ТАБЛИЦЯ 8: Переважні склади Таблиця 8A У даній таблиці наведений перелік відносних кількостей кожного з компонентів переважних складів Ліпід мг/г 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 47,944 53,750 90,561 47,944 50,607 90,561 49,276 53,750 90,561 41,351 Поверхневоактивна Буфер речовина (pН 4мг/г 7,5) (від 1 до 10 мас.%) 42,056 4 31,250 4 79,439 4 42,056 5 44,393 5 79,439 5 43,224 6,5 31,250 6,5 79,439 6,5 48,649 4 Протимікробні речовини (0-10 мг/г) Пом’якАнтишуюча Інший (0-50 оксиданти речовина, мг/г) (0-10 мг/г) (0-50 мг/г) 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 21 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 15,000 30,000 30,000 10,000 30,000 30,000 0,000 20,000 30,000 Хелатуючий агент (0-25 мг/г) 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 UA 109636 C2 Продовження Таблиці 8A 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 47,882 37,118 95,764 74,236 65,676 24,324 62,027 22,973 124,054 45,946 62,687 32,313 41,853 43,147 95,764 74,236 47,882 37,118 45,000 45,000 31,935 58,065 42,500 42,500 38,276 51,724 42,500 42,500 85,000 85,000 38,276 51,724 36,429 48,571 72,299 97,701 46,250 46,250 38,804 46,196 36,667 33,333 66,667 23,333 45,833 41,667 31,957 38,043 47,143 42,857 96,905 88,095 31,957 38,043 35,455 54,545 84,457 100,543 89,048 80,952 41,087 48,913 45,280 39,720 107,500 62,500 77,243 67,757 45,280 39,720 90,561 79,439 47,944 42,056 50,607 44,393 107,500 62,500 47,944 42,056 46,364 38,636 46,364 38,636 46,098 43,902 43,537 41,463 45,000 45,000 59,492 30,508 39,054 45,946 35,854 34,146 50,000 40,000 38,571 51,429 41,954 50,546 42,632 47,368 46,098 43,902 39,721 50,279 4 4 5 5 5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5 6,5 4 4 4 5 5 5 6,5 6,5 6,5 4 4 4 5 5 5 6,5 6,5 6,5 4 4 4 4 5 5 5 5,5 5,5 5,5 4 4 5 5 5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 22 0,000 30,000 0,000 0,000 15,000 15,000 30,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 30,000 0,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 25,000 30,000 36,510 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 15,000 0,000 36,510 15,000 30,000 0,000 30,000 15,000 20,000 30,000 10,000 0,000 0,000 30,000 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 36,510 0,000 30,000 15,000 20,000 30,000 10,000 0,000 0,000 30,000 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 UA 109636 C2 Продовження Таблиці 8A 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 99 98 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 44,198 46,453 51,221 54,167 66,440 66,440 66,440 40,000 40,000 40,000 40,000 40,000 40,000 66,440 66,440 40,000 40,000 44,444 66,440 54,000 50,000 48,611 46,575 46,575 46,575 50,000 94,444 46,712 48,889 39,721 90,000 68,700 71,460 71,460 71,460 71,460 46,575 46,575 54,643 39,72 90,00 46,57 46,75 54,64 46,364 46,364 46,098 43,537 45,000 59,492 39,054 35,854 50,000 38,571 41,954 50,802 51,047 43,779 43,333 23,560 23,560 23,560 50,000 50,000 50,000 50,000 50,000 50,000 23,560 23,560 50,000 50,000 55,556 23,560 36,000 40,000 38,889 38,425 38,425 38,425 40,000 75,556 38,288 39,111 50,279 0,000 8,500 4,720 4,720 4,720 4,720 38,425 38,425 30,357 50,279 38,425 38,425 30,357 38,636 38,636 43,902 41,463 45,000 30,508 45,946 34,146 40,000 51,429 50,546 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5,5 5,5 5,5 5,5 4 4 4 4 4 4 4,5 4 4 4 6,5 6,5 7,5 7,8 7,8 7,8 7,8 4 4 4 6,5 6,5 4 4 4 4 4 5 5 5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,000 0,000 0,000 0,000 5,000 5,000 5,000 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,200 0,700 0,700 0,700 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 23 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 50,000 50,000 50,000 50,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 36,510 35,000 15,000 15,000 35,000 0,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 0,000 15,000 30,000 0,000 30,000 0,000 30,000 30,000 30,000 30,000 25,000 20,000 30,000 0,000 30,000 30,000 0,000 0,000 30,000 30,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 1,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 UA 109636 C2 Продовження Таблиці 8A 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 42,632 46,098 39,721 44,198 46,453 51,221 54,167 66,440 66,440 66,440 47,368 43,902 50,279 50,802 51,047 43,779 43,333 23,560 23,560 23,560 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 6,5 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 5,000 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 0,700 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 30,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 3,000 Таблиця 8B У таблиці наведений перелік конкретних компонентів складів, перерахованих вище Склад Ліпід Поверхневоактивна Буфер речовина Протимікробна речовина Антиоксиданти Пом'як- Хелашуюча туючий Інший речовина агент 1-4 Сфінгомієлін, наприклад, Tween 80 головного мозку Лактат Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол парабен натрію (0,500) 5-7 Сфінгомієлін, Brij 98 лауроїл Ацетат Бензиловий BHT (0,200) спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол парабен натрію (0,500) 8-12 13-16 17-18 19 20 21 22 23-28 29-30 Фосфатидилхолін + фосфатидигліцерин Фосфатидилхолін + фосфатидилінозит Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Фосфатидилхолін + фосфатидна кислота Фосфатидилхолін Фосфатидилхолін Фосфатидилхолін Фосфатидилетаноламін Brij 98 Бензиловий Фосфат спирт або HTHQ парабен Гліцерин EDTA Етанол Span 20 Ацетат Бензиловий спирт або HTHQ парабен Гліцерин EDTA Етанол Tween 80 Бензиловий Фосфат спирт або BHT парабен Гліцерин EDTA Етанол Brij 98 + Tween 80 Бензиловий Фосфат спирт або BHT парабен Гліцерин EDTA Етанол Span 20 + Tween 80 Бензиловий Фосфат спирт або BHT парабен Гліцерин EDTA Етанол Кремофор + Лактат Span 20 Кремофор + Лактат Tween 80 Тимеросал BHA Гліцерин EDTA Етанол Тимеросал BHA Гліцерин EDTA Етанол Тимеросал BHA Гліцерин EDTA Етанол Кремофор Лактат Tween 80 Фосфат Тимеросал 24 BHT (0,200) метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол натрію (0,500) UA 109636 C2 Продовження Таблиці 8B 31 Фосфатидилетаноламін Brij 98 + Tween 80 32 Фосфатидилгліцерин Кремофор + Ацетат Brij 98 BHT Гліцерин EDTA Етанол 33-37 Фосфатидилгліцерин Brij 98 BHT Гліцерин EDTA Етанол Фосфати38-40 дилетаноламін Фосфати41-47 дилгліцерин Кремофор Tween 80 Фосфат Тимеросал Бензиловий спирт або парабен Бензиловий Ацетат спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен Бензиловий Пропіспирт або онат парабен 48-50 Фосфатидилсерин Brij 98 Фосфат Тимеросал 51-58 Фосфатидилгліцерин Brij 98 Ацетат 59-68 Фосфатидилхолін Tween 80 69-71 Фосфатидилхолін Brij 98 72-73 Фосфатидилхолін Tween 80 74 Фосфатидилхолін Tween 80 Ацетат 75 Фосфатидилхолін Tween 80 Бензиловий Фосфат спирт або парабен 76 Фосфатидилхолін Brij 98 Фосфат 77 Фосфатидилхолін Tween 80 Бензиловий Фосфат спирт або парабен 78 Фосфатидилхолін Brij 98 Фосфат 79 Фосфатидилхолін Brij 98 Бензиловий Фосфат спирт або парабен 80 Фосфатидилхолін Tween 80 Ацетат 81 Фосфатидилхолін Tween 80 Ацетат 82-83 Фосфатидилхолін Tween 80 Ацетат Бензиловий спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен Бензалконі ю хлорид Бензалконі ю хлорид Бензиловий спирт або парабен Бензиловий спирт або парабен 25 BHT (0,200) метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол натрію (0,500) BHT BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол UA 109636 C2 Продовження Таблиці 8B 84-88 Фосфатидилхолін Tween 80 89 Фосфатидилхолін Tween 80 90-93 Фосфатидилхолін Tween 80 94-96 Фосфатидилхолін Tween 80 97-98 Фосфатидилхолін Tween 80 99100 Фосфатидилхолін Tween 80 101- Фосфати103 дилхолін Tween 80 104 Фосфатидилхолін Tween 80 105 Фосфатидилхолін 106- Фосфати108 дилхолін Фосфати109- дилгліцерин 116 і лізофосфоліпід Фосфати117- дилхолін і 126 лізофосфоліпід Фосфати127- дилхолін і 129 лізофосфоліпід 5 10 15 Tween 80 Бензиловий спирт або парабен Бензиловий Ацетат спирт або парабен Бензиловий Ацетат спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен Бензиловий Фосфат спирт або парабен BHA (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) Фосфат метабісульфіт натрію (0,500) BHT (0,200) Ацетат метабісульфіт натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт парабен натрію (0,500) BHT (0,200) Фосфат метабісульфіт натрію (0,500) Ацетат Бензиловий спирт або BHT парабен Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол EDTA Гліцерин EDTA Етанол Гліцерин EDTA Етанол EDTA Brij 98 Ацетат Гліцерин EDTA Етанол Tween 80 Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол парабен натрію (0,500) Brij 98 Бензиловий BHT (0,200) Фосфат спирт або метабісульфіт Гліцерин EDTA Етанол парабен натрію (0,500) Приклад складу 1 [0089] Склад 1 містить сфінгомієлін (головний мозок) (47,944 мг/г) як ліпід, Tween 80 (42,056 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 2 [0090] Склад 2 містить сфінгомієлін (головний мозок) (53,750 мг/г) як ліпід, Tween 80 (31,250 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (15,000 мг/г). Приклад складу 3 26 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0091] Склад 3 містить сфінгомієлін (головний мозок) (90,561 мг/г) як ліпід, Tween 80 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 4 [0092] Склад 4 містить сфінгомієлін (головний мозок) (47,944 мг/г) як ліпід, Tween 80 (42,056 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 5 [0093] Склад 5 містить сфінгомієлін лауроїл (50,607 мг/г) як ліпід, Brij 98 (44,393 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (10,000 мг/г). Приклад складу 6 [0094] Склад 6 містить сфінгомієлін лауроїл (90,561 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 7 [0095] Склад 7 містить сфінгомієлін лауроїл (49,276 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) і метабісульфіт натрію (0,500 мг/г) як антиоксиданти, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 8 [0096] Склад 8 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (53,750 мг/г) як ліпід, Brij 98 (31,250 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г) і EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент. Приклад складу 9 [0097] Склад 9 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (90,561 мг/г) як ліпід, Brij 98 (79,439 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 10 [0098] Склад 10 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (41,351 мг/г) як ліпід, Brij 98 (48,649 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 11 [0099] Склад 11 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (47,882 мг/г) як ліпід, Brij 98 (37,118 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 12 [0100] Склад 12 містить фосфатидилхолін і фосфатидилгліцерин (95,764 мг/г) як ліпід, Brij 98 (74,236 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 4), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 13 [0101] Склад 13 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (66,676 мг/г) як ліпід, Span 20 (24,324 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г), HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (25,000 мг/г). Приклад складу 14 27 UA 109636 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [0102] Склад 14 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (62,027 мг/г) як ліпід, Span 20 (22,973 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 15 [0103] Склад 15 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (124,054 мг/г) як ліпід, Span 20 (45,946 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г) і EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (36,510 мг/г). Приклад складу 16 [0104] Склад 16 містить фосфатидилхолін і фосфатидилінозит (62,687 мг/г) як ліпід, Span 20 (32,313 мг/г) як поверхнево-активну речовину, ацетатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, HTHQ (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент. Приклад складу 17 [0105] Склад 17 містить фосфатидилхолін і фосфатидну кислоту (41,853 мг/г) як ліпід, Tween 80 (43,147 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 18 [0106] Склад 18 містить фосфатидилхолін і фосфатидну кислоту (95,764 мг/г) як ліпід, Tween 80 (74,236 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 19 [0107] Склад 19 містить фосфатидилхолін і фосфатидну кислоту (47,882 мг/г) як ліпід, Brij 98 і Tween 80 (37,118 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) як антиоксидант і EDTA (3,000 мг/г). Приклад складу 20 [0108] Склад 20 містить фосфатидилхолін і фосфатидну кислоту (45,000 мг/г) як ліпід, Span 20 і Tween 80 (45,000 мг/г) як поверхнево-активну речовину, фосфатний буфер (pН 6,5), бензиловий спирт або парабен (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHT (0,200 мг/г) як антиоксидант і EDTA (1,000 мг/г). Приклад складу 21 [0109] Склад 21 містить фосфатидилхолін (31,935 мг/г) як ліпід, кремофор і Span 20 (58,065 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 5), тимеросал (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHA (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г), EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (15,000 мг/г). Приклад складу 22 [0110] Склад 22 містить фосфатидилхолін (42,500 мг/г) як ліпід, кремофор і Tween 80 (42,500 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 6,5), тимеросал (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHA (0,200 мг/г) як антиоксидант, гліцерин (30,000 мг/г) і EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент. Приклад складу 23 [0111] Склад 23 містить фосфатидилхолін (38,276 мг/г) як ліпід, кремофор (51,724 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), тимеросал (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHA (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (36,510 мг/г). Приклад складу 24 [0112] Склад 24 містить фосфатидилхолін (42,500 мг/г) як ліпід, кремофор (42,500 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), тимеросал (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHA (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (15,000 мг/г). Приклад складу 25 [0113] Склад 25 містить фосфатидилхолін (85,000 мг/г) як ліпід, кремофор (85,000 мг/г) як поверхнево-активну речовину, лактатний буфер (pН 4), тимеросал (5,000 мг/г) як протимікробну речовину, BHA (0,200 мг/г) як антиоксидант, EDTA (3,000 мг/г) як хелатоутворюючий агент і етанол (30,000 мг/г). Приклад складу 26 28