Інтраназальні фармацевтичні дозовані форми, що містять налоксон

Реферат: Винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній 0,5 мг налоксону НСl, розчиненого у рідині для застосування об'єму 250 мкл. UA 110974 C2 (12) UA 110974 C2 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка містить дозовану одиницю, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно ≥ 0,5 мг налоксону HCl, переважно у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону HCl до приблизно 0,8 мг налоксону HCl, або від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl, розчиненого у рідині для застосування об'ємом ≤ 250 мкл. Переважно, дозована форма є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. Передумови створення винаходу Зловживання наркозалежними опіоїдами, зокрема шляхом внутрішньовенної ін'єкції опіоїдів, таких як героїн доволі часто пов'язують з передозуванням опіоїдного препарату, яке може бути викликане втратою толерантності до опіоїду (наприклад, коли особи, які зловживають наркотиками, знаходяться в ув'язненні або проходять заміщувальну/детоксикаційну терапію), невірним визначенням кількості застосовуваного препарату, більш концентрованою формою препарату, або бажанням наркозалежного досягти стану "ейфорії", не зважаючи на звикання до препарату, що розвивається з часом. Було встановлено, що розвинення залежності у осіб, що регулярно вживають лікарський засіб, розвивається при величині передозування в діапазоні від 19 % до 30 % (Darke S et al. "The ration of non-fatal to fatal heroin overdose; Addiction, 2003 Aug; 98(8): 1169-71). Такі випадки передозування можуть призвести до загибелі наркозалежного (так званого "летального передозування"). Відомо, що щорічний показник смертності наркозалежних через передозування героїну, складає 0,8 % (Hall et al.;”How many dependent heroin users are there in Australia?” Med J Aust. 2000 Nov, 20; 173(10):528-31 2000). Було визначено, що співвідношення нелетального до летального передозування знаходиться в діапазоні від 23,8 до 1 і від 37,5 до 1 (Darke et al, дивіться вище). Таким чином, нелетальне передозування представляє собою значну кількість випадків серед наркозалежних, особливо у наркозалежних, які зловживають лікарським засобом введеним парентеральним шляхом, тобто, шляхом ін'єкції, що потребує адекватного негайного лікування персоналом екстреної медичної служби. Налоксон, опіоїдний антагоніст, є відомим як придатний для протидії впливу опіоїдів і використовується в екстрених випадках опіоїдного передозування і у швидкій опіоїдній детоксикації. Оскільки початок дії налоксону, що використовується в таких випадках, повинен відбуватись так швидко, наскільки це можливо, налоксон, на сьогодняшній час, вводиться суб'єкту з передозуванням, головним чином, внутрішньовенним або внутрішньом'язовим шляхом персоналом екстреної медичної служби. Завдяки високому пресистемному метаболізму, оральні дозовані форми, що містять налоксон, демонструють низьку біодоступність і таким чином, судячи з усього, не придатні для використання для таких цілей. Введення налоксону шляхом ін'єкції у кровоток або у м'язи потребує насамперед навченого медичного персоналу (для внутрішньовенної ін'єкції) або навченої особи, що доглядає за наркозалежним (для внутрішньом'язової ін'єкції). По-друге, в залежності від генетичної конституції наркозалежного і періоду зловживання внутрішньовенним введенням препарату, може бути особливо важко знайти доступ до вени у тілі наркозалежного для внутрішньовенного введення налоксону. Цілком очевидно, існує ризик зараження медичного персоналу або навченої особи, що доглядає за наркозалежним, патогенами, що переносяться кров'ю, оскільки велика кількість наркозалежних страждає на патогени, що переносяться кров'ю, індуковані захворюваннями, такими як ВІЛ, гепатит B і C, і їм подібними, оскільки випадковий укол голкою представляє собою серйозний фактор небезпеки. Тільки у США протягом 2000 року було зафіксовано 385000 травм, які відбулися через укол голкою "Needlestick і sharps injury prevention, Online J Issues Nurs 2004, Sep 30; 9(3):5). Крім того, через порівняно короткий елімінаційний період пів-виведення налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом, виникає необхідність повторного введення налоксону, в деяких випадках навіть декілька разів, звикористанням цього шляху введення. Було здійснені дослідження введення налоксону інтраназальним шляхом для лікування наркозалежних з передозуванням. Однак, їх результати є достатньо суперечливими. Так, Loimer et al. повідомляли, що у опіоїдних наркозалежних введення налоксону назальним шляхом є настільки ж ефективним, як і введення внутрішньовенним шляхом (дивіться Loimer N. et al, "Nasal administration naloxone is as effective as the intravenous route in opiate addicts"; the International Journal of Addictions, 29(6), 819-827, 1994). З іншого боку, Dowling et al., 1 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повідомляли, що налоксон, введений інтраназальним шляхом демонструє тільки 4 % відносну біодоступність і прийшли до висновку, що при інтраназальному введенні, абсорбція відбувається швидко, але вимірювані концентрації протягом більше ніж однієї години не підтримуються (Dowling et al., "Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers", Ther Drug Monit, Vol 30, No 4, August 2008). Таким чином, існує загальна потреба у дозованій лікарській формі налоксону, яку можна легко вводити наркозалежним, що страждають від передозування, суб'єктами без медичних навичок, наприклад, членами родини або іншими особами, що наглядають за пацієнтом. Крім того, навіть якщо введення здійснюється медичним персоналом, така дозована лікарська форма повинна i) мінімізувати небезпеку зараження патогенами, що переносяться кров'ю та ii) зменшити час введення, оскільки немає необхідності для виявлення вен, придатних для здійснення ін'єкції, або роздягання суб'єкту для внутрішньом'язової ін'єкції. Крім того, такі дозовані лікарські форми повинні демонструвати швидкий початок дії, і в ідеалі підтримувати ефект протидії протягом періоду кількох годин. ОБ'ЄКТИ ТА СКОРОЧЕНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Відповідно, об'єктом даного винаходу є забезпечення фармацевтичної дозованої форми, що містить налоксон, яка проявляє значно високу біодоступність налоксону у поєднанні з швидким початком дії і відносно тривалий період дії. Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення такої дозованої лікарської форми для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. Ще один об'єкт даного винаходу полягає у використанні налоксону або його фармацевтично прийнятної солі у визначеній кількості, розчиненій у визначеному об'ємі для дозованої одиниці такої дозованої форми. Ці та інші об'єкти, оскільки вони стануть очевидними з наступного опису, забезпечуються об'єктом винаходу незалежних пунктів формули винаходу. Залежні пункти формули винаходу стосуються деяких із переважних втілень даного винаходу. Таким чином, представлений винахід у одному з аспектів стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить дозовану одиницу, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількості, еквівалентній ≥ 0,5 мг налоксону HCl, розчиненого у рідині для застосування об'ємом ≤ 250 мкл. У переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна ≥ 0,6 мг. У іншому переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться у кількісному діапазоні, еквівалентному діапазону від приблизно 0,65 мг налоксону HCl до приблизно 0,8 мг налоксону HCl або від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl. В особливо переважному втіленні, представлений винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування, де кількість, еквівалентну приблизно 1,3 мг налоксону HCl і приблизно 1,6 мг налоксону HCl, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає ≤ 250 мкл. Ще в одному переважному втіленні, об'єм рідини для застосування складає ≤ 200 мкл. В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,6 мг налоксону HCl до 12 мг налоксону HCl, переважним чином, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 6 мг налоксону HCl, більш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 3,75 мг налоксону HCl, і найбільш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 2,0 мг налоксону HCl. Згаданий діапазон може також знаходитись в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону HCl до 20 мг налоксону HCl, або в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону HCl до 15 мг налоксону HCl, або в межах діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону HCl до 10 мг налоксону HCl. Найбільш переважним є діапазон, еквівалентний діапазону від приблизно 0,65 мг налоксону HCl до приблизно 0,8 мг налоксону HCl, або від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl. У іншому переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, еквівалентну приблизно 1,3 мг налоксону HCl або приблизно 1,4 мг налоксону HCl або приблизно 1,5 мг налоксону HCl або приблизно 1,6 мг налоксону HCl вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає ≤ 250 мкл. 2 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також бути в межах діапазону від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл. Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл, або 50 мкл. Для деяких випадків, може також використовуватись об'єм 75 мкл. Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 0,6 мг налоксону HCl, або 0,7 мг налоксону HCl, або 0,8 мг налоксону HCl, або 1,2 мг налоксону HCl, або 1,4 мг налоксону HCl, або 1,6 мг налоксону HCl, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага також надається кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, що еквівалентна 0,9 мг налоксону HCl, або 1,0 мг налоксону HCl, або 1,1 мг налоксону HCl, або 1,8 мг налоксону HCl, або 2,0 мг налоксону HCl, або 2,2 мг налоксону HCl, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування. Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходяться в межах діапазону, еквівалентного від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, і більш переважно в межах діапазону, еквівалентного від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 24 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування. Переважно, дозовану одиницю інтраназальної дозованої лікарської форми, як заявлено в цьому документі, вводять тільки до однієї ніздрі. Таким чином, переважним чином визначену вище кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі доставляють шляхом введення до однієї ніздрі. Виходячи з наявності двох ніздрів, одна стадія застосування, як визначено нижче, може складатись з послідовного введення двох дозованих одиниць, кожної до однієї з двох ніздрів. Наступні переважні втілення стосуються такої стадії застосування, тобто, послідовного введення до двох ніздрів. Найбільш переважно, така стадія застосування шляхом послідовного введення до двох ніздрів полягає в інтраназальному введенні кількості налоксону, в діапазоні, еквівалентному від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl. В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,6 мг налоксону HCl до 6 мг налоксону HCl, переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 3 мг налоксону HCl, більш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 1,8 мг налоксону HCl, і найбільш переважно, еквівалентного від 0,6 мг налоксону HCl до 1,0 мг налоксону HCl. Згаданий діапазон може також бути в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 0,5 мг налоксону HCl до 10 мг налоксону HCl, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону HCl до 7,5 мг налоксону HCl, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 0,5 мг налоксону HCl до 5 мг налоксону HCl. Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також бути в діапазоні від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл. Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл. Для деяких випадків може також використовуватись об'єм 75 мкл. Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 0,6 мг налоксону HCl або 0,7 мг налоксону HCl або 0,8 мг налоксону HCl, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага надається також кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, еквівалентній 0,9 мг налоксону HCl, або 1,0 мг налоксону HCl, або 1,1 мг налоксону HCl, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування. Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходиться в межах діапазону, еквівалентного діапазону від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного діапазону від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, і 3 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 більш переважно в межах діапазону, еквівалентного діапазону від 3 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 12 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування. Виходячи з наявності двох ніздрів, одна стадія застосування, як визначено нижче, може також складатись з одиничного введення тільки до однієї з двох ніздрів. Наступні переважні втілення стосуються такої стадії застосування, тобто, одиничного введення тільки до однієї ніздрі. Найбільш переважно, така стадія застосування тільки до однієї ніздрі полягає в інтраназальному введенні кількості налоксону, еквівалентної від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl. В особливо переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі знаходиться в межах діапазону, еквівалентного від 1,2 мг налоксону HCl до 12 мг налоксону HCl, переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону HCl до 6 мг налоксону HCl, більш переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону HCl до 3,75 мг налоксону HCl, і найбільш переважно, еквівалентного від 1,2 мг налоксону HCl до 2,0 мг налоксону HCl. Згаданий діапазон може також знаходитись в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 1,0 мг налоксону HCl до 20 мг налоксону HCl, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного від 1,0 мг налоксону HCl до 15 мг налоксону HCl, або в межах кількісного діапазону, еквівалентного діапазону від 1,0 мг налоксону HCl до 10 мг налоксону HCl. Ще в одному втіленні, об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 35 мкл, переважно від 200 мкл до 50 мкл, більш переважно від 200 мкл до 100 мкл, і найбільш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Згаданий діапазон може також знаходиться в діапазоні від 250 мкл до 35 мкл, або від 250 мкл до 75 мкл, або від 200 мкл до 75 мкл. Особливо переважним є об'єм 200 мкл, або 150 мкл, або 100 мкл. Для деяких випадків, може також використовуватись об'єм 75 мкл. Ще в одному переважному втіленні, кількість налоксону або його фармацевтично прийнятної солі еквівалентна 1,2 мг налоксону HCl або 1,4 мг налоксону HCl або 1,6 мг налоксону HCl, і об'єм рідини для застосування знаходиться в межах діапазону від 200 мкл до 50 мкл, переважно від 200 мкл до 100 мкл, і більш переважно від 150 мкл до 100 мкл. Перевага також може надаватись кількості налоксону або його фармацевтично прийнятної солі, що еквівалентна 1,8 мг налоксону HCl або 2,0 мг налоксону HCl, або 2,2 мг налоксону HCl, де є придатними наведені вище діапазони об'ємів рідини для застосування. Ще в одному втіленні, кінцева концентрація налоксону або його фармацевтично прийнятної солі в рідині для застосування знаходиться в межах діапазону, еквівалентного від 6 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 100 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, переважно в межах діапазону, еквівалентного від 6 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 70 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування, і більш переважно в межах діапазону, еквівалентного від 6 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування до 24 мг налоксону HCl на 1 мл рідини для застосування. Ще в одному переважному втіленні, яке стосується всіх наведених вище втілень, рідину для застосування вибирають із групи, що включає воду, водний розчин, що необов'язково містить фармацевтичний розчинник, водний розчин, що містить фармацевтичний розчинник і співрозчинник, і фізіологічний розчин. Переважно, фізіологічний розчин є розчином NaCl, більш переважно є розчином NaCl в очищеній воді при концентрації приблизно 1,0 % маса/об'єм, найбільш переважно є розчином NaCl у очищеній воді при концентрації приблизно 0,9 % маса/об'єм. Переважно, значення показника pH рідини для застосування відповідає pH ≤ приблизно 6,0, переважно pH ≤ приблизно 5,8, більш переважно pH ≤ приблизно 5,6 і найбільш переважно pH ≤ приблизно 5,5. У іншому переважному втіленні, лікарська дозована форма містить щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбільш переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць. Дозована лікарська форма може також містити тільки одну дозовану одиницю, або рівно дві, три, чотири або п'ять дозованих одиниць. Як правило, лікарська дозована форма може містити в дозованій одиниці визначену вище кількість або половину згаданої кількості, розчинену у рідині для застосування, кількість залежить від того, чи була згадана загальна кількість доставлена шляхом введення до однієї ніздрі або введенням до двох ніздрів. Таким чином, якщо згадана кількість вводиться до однієї ніздрі, дозована форма в дозованій одиниці переважно містить згадану загальну кількість, розчинену у рідині для застосування. Якщо згадана кількість вводиться до двох ніздрів, дозована форма в дозованій одиниці переважно містить половину згаданої загальної кількості, розчинену у рідині для застосування. Переважно, згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному від приблизно 0,65 мг налоксону HCl до 4 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 приблизно 0,8 мг налоксону HCl, якщо одинична стадія застосування складається з введення до двох ніздрів. Особлива перевага може надаватись приблизно 0,65 мг, приблизно 0,70 мг, приблизно 0,75 мг або приблизно 0,80 мг. Переважно, згадана дозована одиниця містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні, еквівалентному, від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl, якщо одинична стадія застосування містить введення до однієї ніздрі. Особлива перевага може надаватись приблизно 1,30 мг, приблизно 1,35 мг, приблизно 1,40 мг, приблизно 1,45 мг, приблизно 1,50 мг, приблизно 1,55 мг або приблизно 1,60 мг. Дозована лікарська форма може містити тільки одну дозовану одиницю і таким чином бути придатною для одиничного застосування, якщо згадана кількість вводиться до однієї ніздрі. Якщо згадана кількість вводиться до двох ніздрів, дозована форма може містити дві дозовані одиниці і може так само бути придатною для одиничного застосування. Однак, згадана дозована лікарська форма може також містити щонайменше дві дозовані одиниці, переважно щонайменше три дозовані одиниці, більш переважно щонайменше чотири дозовані одиниці і найбільш переважно щонайменше п'ять дозованих одиниць і таким чином, може бути придатною для багаторазового застосування. Ще в одному втіленні, дозовану лікарську форму вибирають із групи дозованих форм, що містять назальний спрей (що може також стосуватися розпилювального пристрою), назальну мукоадгезивну дозовану форму і мукозальний атомайзер. Назальний спрей може бути особливо переважним для представленого винаходу. Згаданий назальний спрей може бути, зокрема розпилювальним пристроєм шприцевого типу або розпилювальним пристроєм насосного типу. Переважно, дозована лікарська форма містить як фармацевтично активний агент тільки налоксон. Таким чином, у дозованій формі може не міститись додаткового фармацевтично активного агента(ів), такого як, наприклад, епінефрин. Ще в одному переважному втіленні, дозована форма забезпечує високу біодоступність активного агента, налоксону, у людей, переважно, біодоступність в діапазоні від приблизно 20 % до приблизно 40 %, більш переважно від приблизно 25 % до приблизно 35 %, як встановлено у порівнянні з внутрішньовенним введенням налоксону як еталону, при якому біодоступність налоксону приймали за 100 %. Ще в одному втіленні, дозована форма забезпечує швидкий початок дії активного агента, налоксону, у людей, тобто, короткий tmax, переважно швидкий початок дії знаходиться в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 18 хвилин після введення, переважно в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 12 хвилин після введення, більш переважно в межах від приблизно 5 хвилин до приблизно 10 хвилин після введення і найбільш переважно в межах приблизно 6 хвилин після введення. Ще в одному переважному втіленні, дозована форма забезпечує тривалий період піврозпаду активного агента у плазмі крові, налоксону, у людей, тобто, повільний характер виведення, переважно період піврозпаду у плазмі крові складає від приблизно 1,5 годин до приблизно 9 годин після введення, більш переважно період піврозпаду у плазмі крові від приблизно 2,5 годин до приблизно 9 годин після введення і найбільш переважно період піврозпаду у плазмі від приблизно 4 годин до приблизно 9 годин після введення. Період піврозпаду активного агента, налоксону, у плазмі крові у людей може також складати приблизно 1 годину, приблизно 1,5 години, приблизно 2 години, приблизно 3 години, приблизно 4 години, приблизно 5 годин, приблизно 6 годин, приблизно 7 годин, приблизно 8 годин або приблизно 9 годин після введення дозованої форми згідно з представленим винаходом. У другому аспекті, представлений винахід стосується лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. Таким чином, у згаданому аспекті, визначена вище дозована лікарська форма, включаючи всі переважні втілення, зазначені вище, є придатною для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. В особливо переважному втіленні, представлений винахід стосується інтраназальної фармацевтичної дозованої форми, яка містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування, для використання в лікуванні передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому, де кількість, еквівалентну від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl, вводять інтраназальним шляхом, де згадану кількість доставляють шляхом введення до однієї ніздрі або, де згадану кількість доставляють шляхом введення до двох ніздрів, і де об'єм рідини для застосування на одну ніздрю складає ≤ приблизно 250 мкл, переважно ≤ приблизно 200 мкл. Виходячи з викладеного вище, представлений винахід також стосується способу лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому, в якому налоксон або його 5 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятну сіль вводять інтраназальним шляхом у кількості, еквівалентній ≥ 0,5 мг налоксону HCl у рідині для застосування об'ємом ≤ 250 мкл. Передозування опіоїдів може відбуватись через зловживання героїном, бупренорфіном, метадоном, фентанілом, оксикодоном, морфіном та гідроморфіном. Таким чином, передозування опіоїдів може бути викликане незаконним вживанням опіоїдів. Однак, передозування опіоїдів може також бути викликане випадковим зловживанням опіоїдів під час опіоїдної терапії. У переважному втіленні, симптом передозування опіоїдів вибирають із групи, що включає пригнічення дихання, необов'язкове післяопераційне опіоїдне пригнічення дихання, змінений рівень свідомості, звужену зіницю, гіпоксемію, гостре ушкодження легень і аспіраційну пневмонію. Ще в одному переважному втіленні, дозовану форму застосовують повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону. Визначена вище кількость, таким чином, може бути введена повторно протягом періоду титрування початкової дози для забезпечення ефективної кількості налоксону, при використанні для лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. Переважно, згаданий період титрування початкової дози є періодом, що складає приблизно від 15 до приблизно 30 хвилин, починаючи з першої стадії застосування. Перевага може надаватись повторному застосуванню дозованої форми згідно з представленим винаходом, що відбувається два рази, три рази, чотири рази, п'ять разів або навіть шість разів для забезпечення кількості налоксону, ефективної для лікування передозування опіоїдів та/або щонайменше одного його симптому. У іншому переважному втіленні, дозована форма згідно з представленим винаходом поєднують з введенням внутрішньом'язової та/або внутрішньовенної дозованою фрмою, що містять налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль. Перевага може надаватись згаданій дозованій лікарській формі для внутрішньом'язового та/або внутрішньовенного введення, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль у кількісному діапазоні від приблизно 0,4 мг до приблизно 2 мг. Представлений винахід в одному з аспектів стосується застосування налоксону або його фармацевтично прийнятної солі у кількості, еквівалентній ≥ 1,0 мг налоксону HCl, переважно у кількісному діапазоні від приблизно 0,65 мг налоксону HCl до приблизно 0,8 мг налоксону HCl або від приблизно 1,3 мг налоксону HCl до приблизно 1,6 мг налоксону HCl, розчиненому у рідині для застосування об'ємом ≤ 250 мкл в дозованій одиниці інтраназальної фармацевтичної дозованої форми. У переважних втіленнях, всі кількості налоксону і об'єми рідини для застосування, як визначено вище, можуть використовуватись в дозованій одиниці інтраназальної фармацевтичної дозованої форми. Скорочений опис фігур Фігура 1 відображає фази дослідження, описаного у Прикладі 1, за допомогою: SD: досліджуваний лікарський засіб відповідно до коду рандомізаційної послідовності P1-P4: Періоди 1-4, кожний, ідентичний одноразовій дозі досліджуваного лікарського засобу відповідно докоду рандомізаційної послідовності, з наступним >14 денним періодом вимиванням (тільки Періоди 1, 2 і 3). Фігура 2 демонструє фармакокинетичні параметри дослідження, описані у Прикладі 1. Фігура 3 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 36 годин. Фігура 4 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. Фігура 5 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 36 годин. Фігура 6 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. 6 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фігура 7 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням або програмного забезпечення Excel, або WinNonlin для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV, з використанням тільки Excel), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. Фігура 8 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням або програмного забезпечення Excel або WinNonlin для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV, з використанням тільки Excel), 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. Фігура 9 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV) [де, у порівнянні з Фігурою 3, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали], 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 36 годин. Фігура 10 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV) [де, у порівнянні з Фігурою 4, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали], 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. Фігура 11 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV) [де, у порівнянні з Фігурою 5, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали], 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 36 годин. Фігура 12 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом) з використанням програмного забезпечення Excel для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV) [де, у порівнянні з Фігурою 6, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали], 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин. Фігура 13 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення WinNonlin для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV, з використанням програмного забезпечення Excel [де, у порівнянні з Фігурою 7, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали]) протягом періоду 4 годин. Фігура 14 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення WinNonlin для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV, з використанням програмного забезпечення Excel [де, у порівнянні з Фігурою 8, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали]) протягом періоду 4 годин. Фігура 15 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 8 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Excel або WinNonlin для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенним шляхом (IV, з використанням програмного забезпечення Excel [де, у порівнянні з Фігурою 7, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали]). Фігура 16 демонструє оціночні криві (на основі даних Прикладу 1: для 16 мг налоксону HCl, введеного інтраназальним шляхом), з використанням програмного забезпечення Excel або WinNonlin для 1,2 мг налоксону, введеного інтраназальним шляхом (IN) і 1,6 мг налоксону, введеного IN протягом періоду 4 годин, а також для 0,4 мг налоксону, введеного внутрішньовенно (IV, з використанням програмного забезпечення Excel [де, у порівнянні з Фігурою 8, для одного суб'єкта, значення, що випадають із вибірки, виключали]). Детальний опис винаходу Представлений винахід частково є результатом несподіваного виявлення, що інтраназальна фармацевтична дозована форма, що містить налоксон або його фармацевтично прийнятну сіль, розчинені у рідині для застосування об'ємом ≤ 250 мкл, демонструє значну біодоступність, швидкий початок дії і відносно повільний характер виведення. 7 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Для використання у передозуванні опіоїдів, така інтраназальна дозована лікарська форма, таким чином, може включати в дозованій одиниці кількість налоксону, ефективну протидіяти дії опіоїду, де дозована форма є легкою для застосування і безпечною дозованою лікарською формою з фармакокинетичними параметрами, встановленими вище, а саме: значною біодоступностю, швидким початком дії і відносно повільним характером виведення. В деякі, викладені раніше більш детально описані втілення представленого винаходу, включаються наступні визначення. Термін "приблизно" і "орієнтовно" у контексті представленого винаходу, означає гранично допустимий інтервал, при якому фахівець даної галузі буде впевнений у технічному результаті обговорюваної ознаки. Як правило, цей термін означає відхилення від вказаного числового значення ±10 % і переважним чином ±5 %. Буде зрозуміло, що термін "що містить" не є обмеженим. Для цілей представленого винаходу, термін "що складається з" передбачається як переважний варіант терміну "що включає". Якщо тут і надалі визначається, що група включає щонайменше певну кількість втілень, це також стосується групи, яка переважним чином складається тільки з цих втілень. Термін "налоксон", як наведено в цьому документі, стосується комерційно доступного антагоніста наркотичних аналгетиків, який показаний для блокади екзогенно введених опіоїдів. Він діє на всі рецепторні сайти опіоїдів (µ, k і δ). Після орального введення налоксон швидко абсорбується (протягом 5-30 хвилин), але при оральному введенні, через швидкий пресистемний метаболізм має дуже низьку біодоступність 18 і 1 року і мати підвищений рівень фолікулостимулюючого гормону, співставний з постклімактеричним статусом. - В основному мати міцне здоров'я, підтверджене відсутністю даних про значні порушення, задокументоване в амбулаторній карті, фізичне обстеження, клінічні лабораторні дослідження, життєво-важливі показники стану організму і ЕКГ. - Забезпечення письмовою згодою на основі повної інформації. Якщо критерій HIPAA (про конфіденціальність) не включений до погоджувальної форми, повинен бути підписаний окремий додаток до письмової згоди на основі повної інформації. - Готовність і здатність дотримуватись всіх положень протоколу, включаючи регулярне відвідування клініки. Критерії виключення для дослідження популяції: - Будь-яка історія гіперчутливості щодо налоксону або подібним сполукам. - Учасники, які відповідають критеріям наркозалежності Американської академії медицини болю, Американського товариства болю і Американського товариства адиктивної медицини: "які характеризуються поведінкою, що включає одну або більше наступних ознак: порушений 18 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 контроль надлишкового вживання наркотичних речовин, компульсивне вживання, подальше зловживання, не дивлячись на шкідливі наслідки, і непереборний потяг до наркотиків, " але до цього дослідження не включена залежність від тютюну. - оцінка за шкалою OOWSL4 > 4 у проміжку 1 години перед дозуванням. - Історія захворювань або будь-які поточні захворювання, які могли б впливати на абсорбцію, розподілення, метаболізм та/або виведення з організму препарату. - Захворювання носової порожнини, які могли б впливати на інтраназальну абсорбцію препарату, включаючи будь-який тип риніту, поліпи, повну або часткову обструкцію будь-якої етіології (наприклад, значне скривлення носової перегородки, недавня травма або операційне втручання), сильну кровотечу або недавню історію рецидивуючих носових кровотеч, або наявність будь-яких виразкових проявлень. - Будь-який сторонній предмет (включаючи ювелірний виріб) у носовій або ротовій порожнинах, або будь який отвір у або порожнину або крізь перегородку, або язик (включаючи пірсінг для ювелірних прикрас). - Патології слизової оболонки, виявлені при обстеженні носової порожнини за допомогою дзеркал, що включають: атрофічну слизову оболонку, перфорації, множинні поліпи, повну непрохідність проходів носової порожнини з будь-якого боку, гемангіому. - Патології ротової порожнини, які могли б впливати на внутрішньооральну (сублінгвальну) абсорбцію препарату, включаючи будь-який тип утворення виразки, інфекцію або недавню травму або операційне втручання. Повсякденне чищення зубів протягом попередніх двох тижнів або заплановане очищення зубів під час дослідження. - Погана гігієна ротової порожнин, включаючи гінгвіти. - Патології слизової оболонки ротової порожнини, виявлені при обстеженні, що включають: атрофічну слизову оболонку, злоякісні або доброякісні пухлини (включаючи фіброму і гемангіому) або кісти, бульозні ушкодження (наприклад, пемфігус або поліморфну еритему), глосит, афтозні виразки, червоний плоский лишай, лейкоплакію, інфекції [бактеріальну, грибкову, вірусну (наприклад, герпетичну)] Будь-яке застосування інтраназальних продуктів (ліків за рецептом, ліків, що продають без рецептів, або будь-яких речовин, введених інтраназально) протягом 4 тижнів перед введенням дози. - Застосування будь-яких ліків призначених за рецептом (за винятком гормональної заміщувальної терапії (HRT) для жінок, що знаходяться у менопаузі, або контрацептивних медикаментів) протягом 4 тижнів перед першим введенням дози або протягом проведення дослідження. Виключення можуть бути зроблені для кожного окремого випадку для лікарських засобів з коротким періодом піврозпаду (наприклад, тетрацикліну) та/або препаратів, відомих своїм незначним впливом (наприклад, фінастерид). - Застосування будь-яких ліків, що продаються без рецепта, включаючи вітаміни і рослинні або мінеральні добавки, протягом 7 днів перед будь-яким дозуванням або 2 днів після нього. Виключення можуть бути зроблені для кожного окремого випадку для ліків з коротким періодом піврозпаду. - Участь у клінічному дослідженні лікарського засобу протягом 30 днів до початкової дози в цьому дослідженні. - Будь який значний розлад протягом 4 тижнів до першого введення дози. - Донорське здавання крові або продуктів крові протягом 30 днів перед введенням досліджуваного лікарського засобу або під час дослідження. - Відмова від помірного вживання їжі щонайменше за 10 годин до і 4 годин після введення досліджуваного лікарського засобу або повна відмова від вживання напоїв, що містять кофеїн або ксантин протягом кожного ув'язнення. - Вживання алкоголю, перевищуючи еквівалент >21 одиниць/тиждень (1 одиниця = 12 унцій пива = 4 унцій вина = мірна склянка порційного коктейлю об'ємом 1,5 унції). - Вживання алкогольних напоїв протягом 48 годин після введення досліджуваного лікарського засобу. - Відомості про паління протягом 45 днів після введення досліджуваного лікарського засобу (аналіз сечі повинен показувати негативний результат на котінін при скринінгу). - Позитивні результати скринінгу аналізу сечі з ціллю виявлення заборонених препаратів, алкоголю у крові або серології, включаючи анті-HBc (антитіла до ядерного антигена вірусу гепатиту В) і анті-HCV (антитіла до вірусу гепатиту С). - Дослідник вважає суб'єкта непридатним з деяких міркувань, не встановлених спеціально у 19 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 критеріях виключення. Спосіб введення: Учасникам вводили досліджуваний лікарський засіб вранці кожного дня дозування. Учасникам вводили дози після нічного голодування щонайменше протягом 10 годин. Після введення дози, суб'єктів залишали у вертикальному положенні сидячи протягом як мінімум 4 годин. Інтраназальні дози вводили шляхом відміряної дози пристрою з назальним спреєм. Для забезпечення загального об'єму 400 мкл вводили 200 мкл на одну ніздрю. Для кожного інтраназального введення, розпилювальну головку нахиляли трохи вперед у напрямку вниз. Учасники були проінструктовані утримуватись від дихання носом або чихання після введення. У учасників, які отримали інтраназальне дозування, документували у первинних документах будь-яке проявлення чихальних дій, які відбувалися протягом 5 хвилин після дозування. Сублінгвальну дозу налоксону вводили шляхом утримання учасником розчину (0,4 мл) під язиком протягом 5 хвилин, після чого ротову порожнину повністю промивали водою і відкашлюваний прополосканий залишок видаляли. Учасників залишали у вертикальному положенні стоячи або сидячи. Учасники були проінструктовані утримуватись від проковтування будь-якого полоскання. Вони також утримувались від пиття води протягом 1 години після полоскання. Внутрішньовенний налоксон буде введений як 30-секундний болюс під час сидіння суб'єкта. Результати: Безпека: Частота випадків потенційно пов'язаних з проведеним лікуванням небажаних проявів (TEAEs) була однаковою по всіх групах, що отримали лікування: при 8 мг інтраназального налоксону [3 TEAEs]; при 16 мг інтраназального налоксону [5 TEAEs]; при 16 мг сублінгвального налоксону [1 TEAE]; при 1 мг внутрішньовенного налоксону [4 TEAEs]. Найбільш поширені TEAEs зустрічаються у вигляді Шлунково-кишкових Розладів і Розладі Нервової Системи SOCs (Клас по ураженню Органів і Системи Органів). TEAEs у вигляді Шлунково-кишкового Розладу спостерігались тільки в групах при 16 мг інтраназального налоксону, при 1 мг внутрішньовенного налоксону і при 16 мг сублінгвального налоксону, тоді як TEAEs у Нервовій Системі спостерігалися тільки у групах при 8 мг і 16 мг інтраназального налоксону і 1 мг внутрішньовенного налоксону. Не було зафіксовано випадків смерті, серйозних небажаних проявів, або інших суттєвих небажаних проявів. Один учасник зафіксував помітно анормальний рівень тригліцеридів (8,355 ммоль/л) на 44 День дослідження. Однак, учасник фіксував рівень тригліцеридів вище нормального (4,189 ммоль/л) на 9 День, до отримання досліджуваного препарату. Інший учасник доповів про помітно анормально низький рівень калію (3,3 ммоль/л), помітно анормально високий рівень SGPT (сироваткової глутамат-піруватної трансамінази) (371 О/л), і помітно анормально високий загальний рівень білірубіну (39,33 мкмоль/л) на 44 День дослідження. Рівень калію, SGPT і загальний рівень білірубіну у цього учасника були в нормі до того, як учасник отримав досліджуваний лікарський засіб. Ці дані лабораторного обстеження спостерігались під час стандартного лабораторного аналізу і не доповідались дослідником як підозрювані небажані прояви. Таким чином, оцінка достовірності причинно-наслідкового зв'язку не забезпечувалась. Через збіг у часі введення досліджуваного препарату і небажаних проявів спонсор відповідно до припису ВОЗ класифікував проявлення як ті, що "можливо" пов'язані з введенням препарату. Клінічно релевантних змін у ЕКГ не відбувалось. У трьох учасників спостерігались помітно анормальні зміни у частоті пульсу і у одного учасника спостерігалось помітно анормальна зміна у тиску крові. Було повідомлено про TEAEs у вигляді вазовагального кризу у 3 учасників після інтраназального застосування налоксону (2 учасники: один учасник після 8 мг і один учасник після 16 мг) і введення внутрішньовенного болюсу (1 мг) (1 учасник). Загальної тенденції в анормальних змінах життєво-важливих показниках стану організму в цьому дослідженні не спостерігалось. Супутню терапію призначили 6 учасникам при 10 TEAEs. Три з цих 10 TEAEs були у вигляді вазовагального кризу і учасників розміщували у положенні лежачи на спині, для відновлення. Цим учасникам не надавали жодних додаткових лікарських засобів. Один учасник двічі отримував додаткові препарати від головного болю. Додатковий препарат вводили при одиничних проявах гемороїдального виливу, крапивниці, гастроезофагеального рефлюксу, нудоти та інфекції сечових шляхів. Фармакокинетика: В результаті введення налоксону інтраназальним шляхом відбувається дуже раннє з'явлення лікарського засобу у великому колі кровообігу, з піковою концентрацією у плазмі крові, що досягається вже через 6 хвилин (у середньому 18 хвилин) після дозування. Значення абсолютної біодоступності 32 % і 27 % були зареєстровані від доз 8 мг і 16 мг, 20 UA 110974 C2 5 10 15 20 25 відповідно, діленням значення AUC інтраназального налоксону на значення AUC внутрішньовенного налоксону, прийнятого як еталон, і множенням на 100 %. На відміну від швидкого періоду пів-виведення, пов'язаного з внутрішньовенним шляхом введення, прийнятого як еталон (