Фармацевтичні дозовані форми, що містять полі(e-капролактон)

Реферат: Винахід стосується твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містить принаймні один полі(ε-капролактон) і принаймні один активний агент, яким є опіоїдний анальгетик. UA 101405 C2 (12) UA 101405 C2 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується фармацевтичних дозованих форм, наприклад, фармацевтичних дозованих форм, що містять полі(ε-капролактон), і способів їх одержання, застосування і способів лікування. Передумови створення винаходу Пероральні дозовані форми пролонгованого вивільнення дозволяють специфічне вивільнення активного агента протягом тривалого проміжку часу. Більші інтервали дозування, наприклад, двічі або один раз на день, можуть забезпечувати менше побічних ефектів і краще сприйняття пацієнтами. Фармацевтичні продукти і, зокрема, дозовані форми пролонгованого вивільнення, які зазвичай містять більші кількості активного агента в одиничній дозі все більше і більше піддаються зловживанню. Наприклад, певна доза агоніста опіоїду може бути більш сильною, коли вводиться парентерально, порівняно з такою ж самою дозою, що вводиться перорально. Деякі рецептури можуть руйнуватись для одержання агоніста опіоїду, що міститься в ній для незаконного застосування. Рецептури контрольованого вивільнення агоніста опіоїду іноді розмелюються або подрібнюються, і/або піддаються екстракції розчинниками (наприклад, етанолом) лікарського засобу особою, що зловживає такими засобами, для одержання опіоїду, що міститься в ньому, для негайного зловживання перорально або парентерально. Дозовані форми пролонгованого вивільнення агоніста опіоїду, які можуть вивільнювати частину опіоїду при екстракції етанолом, також можуть давати можливість пацієнтам одержати дозу більш швидко, ніж призначено, якщо пацієнт разом з дозованою формою вживає алкоголь. Продовжує існувати потреба в даній галузі в пероральних фармацевтичних дозованих формах пролонгованого вивільнення. Зокрема, продовжує існувати потреба в таких дозованих формах, що протидіють незаконному використанню і є безпечними, коли вживаються разом з алкоголем. Об'єкти і короткий зміст винаходу Об'єктом деяких втілень представленого винаходу є забезпечення дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить полі(ε-капролактон). Додатковим об'єктом деяких втілень представленого винаходу є забезпечення твердої пероральної дозованої форми пролонгованого вивільнення із захистом від несанкціонованого втручання, яка є стійкою до розмелювання. Додатковим об'єктом деяких втілень представленого винаходу є забезпечення твердої дозованої форми пролонгованого вивільнення, яка є стійкою до розмелювання, стійкою до подрібнення і стійкою до екстракції алкоголем. Додатковим об'єктом деяких втілень представленого винаходу є забезпечення згаданих вище дозованих форм, що містять опіоїдний анальгетик. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент, де, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, 10000. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент, де полі(ε-капролактон) присутній в кількості, принаймні, приблизно 50 мас. % матриксної рецептури пролонгованого вивільнення. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент, де мультичастинки мають діаметр в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 3 мм. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент, і додатково містить, принаймні, один високомолекулярний поліетиленоксид. 1 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення як описано в попередніх параграфах, де активним агентом є опіоїдний анальгетик, зокрема, що вибирають з групи, яка включає кодеїн, морфін, оксикодон, гідрокодон, гідроморфон або оксиморфон або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати і суміші будь-яких згаданих вище. Згідно з деякими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент, де дозована форма забезпечує швидкості вивільнення активного агента in vitro, коли вимірюється за допомогою Способу корзини USP при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 °C, від 12,5 % до 55 % (мас.) активного агента вивільнюється за 1 годину, від 25 % до 65 % (мас.) активного агента вивільнюється за 2 години, від 45 % до 85 % (мас.) активного агента вивільнюється за 4 години і від 55 % до 95 % (мас.) активного агента вивільнюється за 6 годин. Ці дозовані форми містять як активний агент, зокрема, гідрохлорид оксикодону, гідрохлорид гідроморфону, сульфат морфіну або гідрохлорид оксиморфону. Згідно з деякими іншими втіленнями, винахід охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(εкапролактон), і, принаймні, один активний агент, де дозована форма забезпечує швидкості вивільнення активного агента in vitro, коли вимірюється за допомогою Способу корзини USP при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 °C, від 10 % до 30 % (мас.) активного агента вивільнюється за 2 години, від 40 % до 75 % (мас.) активного агента вивільнюється за 8 годин і не менше ніж 80 %(мас.) активного агента вивільнюється за 22 години. Винахід також охоплює спосіб лікування, в якому вводять дозовану форму, що містить опіоїдний анальгетик, для лікування болю у пацієнта, що цього потребує. Винахід також охоплює застосування дозованої форми, що містить опіоїдний анальгетик, як тут описано, для виготовлення медикаменту для лікування болю. Винахід також охоплює застосування полі(ε-капролактону) як матриксформуючого матеріалу при виготовленні твердої дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить активний агент вибраний з опіоїдів, для надання твердій дозованій формі пролонгованого вивільнення стійкості до розмелювання. Винахід також охоплює спосіб одержання твердої фармацевтичної дозованої форми пролонгованого вивільнення. Винахід також охоплює тверду фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення одержувану за способом, як тут описано. Згідно з винаходом, твердою фармацевтичною дозованою формою пролонгованого вивільнення є переважно пероральна дозована форма. Згідно з деякими втіленнями винаходу, тверда фармацевтична дозована форма пролонгованого вивільнення застосовується як супозиторій. Термін „пролонговане вивільнення" визначений для цілей представленого винаходу як такий, що відноситься до продуктів, які сформовані, щоб одержати біодоступність лікарського засобу протягом пролонгованого періоду після внутрішнього прийому, що, таким чином дозволяє знизити частоту дозувань в порівнянні з лікарським засобом, представленим як звичайна дозована форма (наприклад, як розчин або дозована форма негайного вивільнення). Термін „негайне вивільнення" визначений для цілей представленого винаходу як такий, що відноситься до продуктів, які сформовані, щоб дозволити лікарському засобу розчинятися в шлунково-кишковому тракті без наміру затримати або подовжити розчинення або абсорбцію лікарського засобу. Термін "тверда пероральна фармацевтична дозована форма пролонгованого вивільнення" відноситься до форми введення, що містить одиничну дозу активного агента у формі пролонгованого вивільнення, такій як „матриксна рецептура пролонгованого вивільнення" і, необов'язково, інші ад'юванти і добавки, загальноприйняті у даній галузі, такі як захисне покриття або капсула і т.і., і, необов'язково, будь-які інші додаткові засоби або компоненти, які використовуються в дозованих формах. Якщо конкретно не зазначено, термін "тверда роральна фармацевтична дозована форма пролонгованого вивільнення" відноситься до згадуваної дозованої форми в інтактній формі, тобто перед будь-яким втручанням. Фармацевтична дозована форма пролонгованого вивільнення може, наприклад бути таблеткою, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення або капсулу, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення у формі мультичастинок. "Фармацевтична дозована форма 2 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 пролонгованого вивільнення" може включати частину активного агента у формі пролонгованого вивільнення і іншу частину активного агента у формі негайного вивільнення, наприклад, як шар активного агента негайного вивільнення, що оточує дозовану форму, або компонент негайного вивільнення, включений в дозовану форму. Термін "матриксна рецептура пролонгованого вивільнення" визначений для цілей представленого винаходу, як формована тверда форма композиції, що містить, принаймні, один активний агент і принаймні, один засіб пролонгованого вивільнення, такий як матриксний матеріал пролонгованого вивільнення, такий як наприклад, високомолекулярний поліетиленоксид. Композиція може необов'язково включати більше, ніж ці дві сполуки, а саме, додаткові активні інгредієнти і додаткові пролонгатори та/або інші матеріали, включаючи, але не обмежуюється, високомолекулярні поліетиленоксиди і інші ад'юванти і добавки, загальноприйняті в даній галузі. Термін "полі(ε-капролактон)" може для цілей винаходу згадуватись як ПКЛ. Молекулярна маса "полі(ε-капролактону)" для цілей представленого винаходу стосується середньочислової молекулярної маси. Вважається, що полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу 10000, коли в'язкість є 400-1000 MПа при 25 градусах Цельсію. Вважається, що полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу 37000, коли показник текучості розплаву становить 40 г/10 хвилин при 160 градусах Цельсію і 2,16 кг. Вважається, що полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу 42500, коли показник текучості розплаву становить 1,8 г/10 хвилин при 80 °C і 44 псі. Вважається, що полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу 80000, коли показник текучості розплаву становить 1,0 г/10 хвилин при 80 градусах Цельсію і 44 псі. Термін "поліетиленоксид" може для цілей винаходу згадуватись як ПЕО. Переважно він має молекулярну масу, принаймні, 25000, визначену, як прийнятно в даній галузі і переважно має молекулярну масу, принаймні, 100000. Композиції з більш низькою молекулярною масою зазвичай відносяться до поліетиленгліколів. WO2008/023261, який включений сюди як посилання, описує фармацевтичні дозовані форми одержані з ПЕО. Термін „високомолекулярний поліетиленоксид" визначений для цілей представленого винаходу як такий, що має приблизну молекулярну масу принаймні 1000000. Для цілей цього винаходу, приблизна молекулярна маса базується на реологічних вимірюваннях. Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 1000000, коли 2 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 1, при 10 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 400-800 мПа с (сP). Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 2000000, коли 2 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 3, при 10 об/хв, при 25 °C, має в'язкість у діапазоні 2000-4000 мПа с (сР). Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 4000000, коли 1 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 2, при 2 об/хв при 25 °C має в'язкість у діапазоні 1650-5500 мПа с (сР). Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 5000000, коли 1 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 2, при 2 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 5500-7500 мПа с (сР). Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 7000000, коли 1 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 2, при 2 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 7500-10000 мПа с (сР). Вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 8000000, коли 1 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 2, при 2 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 10000-15000 мПа с (сР). Щодо поліетиленоксидів більш низької молекулярної маси; вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 100000, коли 5 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи модель віскозиметра Brookfield RVT, шпиндель номер 1, при 50 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 30-50 мПа с (сР) і вважається, що поліетиленоксид має приблизну молекулярну масу 900000, коли 5 мас. % водний розчин згадуваного поліетиленоксиду, використовуючи віскозиметр Brookfield модель RVF, шпиндель номер 2, при 2 об/хв, при 25 °C має в'язкість у діапазоні 8800-17600 мПа с (сР). Термін „низькомолекулярний поліетиленоксид" визначений для цілей представленого винаходу як такий, що має, базуючись на реологічних вимірюваннях, наведених вище, приблизну молекулярну масу менше, ніж 1000000. 3 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "сформований з розплаву", визначений для цілей винаходу, стосується процесу, в якому принаймні частково розплавлена маса формується. Він включає без обмеження формування екструзією, формування литтям і формування литтям під тиском. Термін "екструзія", визначений для цілей представленого винаходу, стосується процесу, в якому матеріал перемішується і принаймні частково розплавляється з наступним видавлюванням через філь'єру за контрольованих умов. Термін "лиття", визначений для цілей представленого винаходу, стосується процесу, в якому розплавлений матеріал виливають у форму бажаної форми або на поверхню. Термін "лиття під тиском", визначений для цілей представленого винаходу, стосується процесу, в якому розплавлений матеріал ін'єктується під тиском у форму. Термін „безпосереднє пресування", визначений для цілей представленого винаходу, стосується процесу таблетування, в якому одержується таблетка або будь-яка інша пресована дозована форма, і який включає стадії сухого змішування сполук і пресування сухої суміші з утворенням дозованої форми, наприклад, використовуючи дифузійне змішування та/або спосіб конвекційного змішування (наприклад, Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Imсередовищеte Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Устаткування Addendum). Для цілей деяких втілень представленого винаходу, дозовані форми вважаються "стійкими до розмелювання", коли відповідна дозована форма забезпечує після розмелювання швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активної речовини за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без розмелювання. Для цілей деяких втілень представленого винаходу, дозовані форми вважаються "стійкими до подрібнення", коли відповідна дозована форма забезпечує після подрібнення швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активної речовини за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без подрібнення. Для цілей деяких втілень представленого винаходу, дозовані форми вважаються "стійкими до екстракції алкоголем", коли відповідна дозована форма забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини, що містить 40 % етанолу при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активної речовини за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без етанолу. Для цілей деяких втілень представленого винаходу, дозовані форми вважаються "стійкими до розмелювання і екстракції алкоголем", коли відповідна дозована форма після розмелювання забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини, що містить 40 % етанолу при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активної речовини за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без етанолуі без розмелювання. Для цілей деяких втілень представленого винаходу, дозовані форми вважаються "стійкими до подрібнення і екстракції алкоголем", коли відповідна дозована форма після подрібнення забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини, що містить 40 % етанолу при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активної речовини за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без етанолу і без подрібнення. Термін "розмелювання" стосується наступних процедур Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд пристрій для розмелювання: IKA A11 Basic Impact Mill Камера розмелювання: нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Нержавіюча сталь 4 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Бітер: Нержавіюча сталь 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 В Потужність двигуна вихідна: 100 В Тільки з ціллю ілюстрації і не відноситься до визначення стійкості до розмелювання, розмелювання також можна проводити в кавомолці. Для демонстрації, на Фіг. 14-3 показані мультичастинки представленого винаходу і порівняння таблеток після розмелювання у кавомолці. Термін "подрібнення" стосується наступної процедури: Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Термін "аналог шлункової рідини" (АШР) стосується аналога шлункової рідини юез ферменітв і або без лаурилсульфату натрію (ЛСН), з 0,5 % лаурилсульфату натрію або 0,1 % лаурилсульфату натрію. Термін "аналог шлункової рідини з 40 % етанолу" стосується АШР з 40 % етанолу і без ферментів і без лаурилсульфату натрію. Для цілі представленого винаходу, термін "активний агент" означає фармацевтично активну речовину, яка включає, без обмеження, опіоїдні анальгетики. Для цілей представленого винаходу, термін "опіоїдний анальгетик" включає окремі сполуки і композиції сполук, вибрані із групи опіоїдів і які забезпечують аналгетичний ефект, такі як один, взятий окремо опіоїдний агоніст або комбінація опіоїдних агоністів, один, взятий окремо змішаний опіоїдний антагоніст - агоніст або комбінація змішаних опіоїдних антагоністів агоністів, або один, взятий окремо частковий опіоїдний агоніст або комбінація часткових опіоїдних агоністів й комбінації опіоїдних агоністів, змішані опіоїдні антагоністи - агоністи і часткові опіоїдні агоністи з одним або більше опіоїдним антагоністом, їх стереоізомери, етери або естери, солі, гідрати і сольвати, будь-які вищезгадані композиції і т.і. Представлений винахід, розкритий тут, зокрема призначений, щоб охопити використання опіоїдного анальгетика у формі будь-якої його фармацевтично прийнятної солі. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуться наступними: солі неорганічної кислоти, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат і т.і.; солі органічної кислоти, такі як форміат, ацетат, трифторацетат, малеат, тартрат і т.і.; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і т.і.; солі амінокислот, такі як аргінат, аспаргінат, глутамат і т.і., і солі металу, такі як натрієва сіль, калієва сіль, сіль цезію і т.і.; солі лужноземельних металів, такі як сіль кальцію, магнієва сіль і т.і.; солі органічних амінів, такі як сіль триетиламіну, сіль піридину, сіль піколіну, сіль етаноламіну, сіль триетаноламіну, сіль дициклогексиламіну, N, N„-дибензилетиленамінова сіль і т.і. Опіоїди, використовувані відповідно до представленого винаходу, можуть містити один або більше центрів асиметрії і можуть дати початок енантіомерам, діастереомерам або іншим стереоізомерним формам. Представлений винахід також призначений, щоб охопити використання всіх таких можливих форм, так само як їх рацемічних і розділених форм і їх композицій. Коли сполуки, описані тут, містять олефінові подвійні зв'язки або інші центри геометричної асиметрії, мається на увазі, що включають обидва - E і Z геометричні ізомери. Також до представленого винаходу відповідно включені всі таутомери. Як використовується тут, термін "стереоізомери" є загальним терміном для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються тільки орієнтацією атомів у просторі. Він включає енантіомери та ізомери сполук з більше, ніж одним хіральним центром, які не є дзеркальними відображеннями один одного (діастереомери). Термін "хіральний центр" відносится до атома вуглецю, до якого приєднані чотири різні групи. Термін "енантіомер" або "енантіомерний" відносится до молекули, що не накладається на її дзеркальне відображення, а отже оптично активний, де енантіомер обертає площину поляризованого світла в одному напрямку, і його дзеркальне відображення обертає площину поляризованого світла в протилежному напрямку. Термін "рацемічний" відносится суміші рівних частин енантіомерів і які є оптично неактивні. Термін "розділення" відносится до відокремлювання або концентрування, або зменшення однієї із двох енантіомерних форм молекули. 5 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Опіоїдні агоністи, корисні в представленому винаході, включають, але не обмежуться наступними: алфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діапромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксагептилу бутират, дипіпанол, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл і похідні, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацикломорфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опій, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профетазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфенантил, тилідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, суміші будь-якого з вищевказаних, і т.і. Опіоїдними агонісамти, корисними в комбінації з опіоїдними агоністами, як описано вище, є наприклад, налоксон, налтрексон і налмефен або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, суміші кожного з попередніх, і т.і. В деяких втіленнях, наприклад, використовується комбінація оксикодону HCl і налоксону HCl у співвідношенні приблизно 2:1. Прикладами співвідношень оксикодону HCl: налоксону HCl є 5: 2,5, 10:5, 20:10, 30:15, 40:20, 60:30, 80:40, 100:50 і 120:60. В деяких втіленнях, опіоїдний анальгетик вибраний з кодеїну, морфіну, оксикодону, гідрокодону, гідроморфону, або оксиморфону або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів і сольватів, сумішей будь-якого з попередніх, і т.і. В деяких втіленнях, опіоїдним анальгетиком є оксикодон, гідроморфон або оксиморфон або їх сіль, така, як, наприклад, гідрохлорид. Дозована форма включає від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг оксикодону гідрохлориду, від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг гідроморфону гідрохлориду, або від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг гідрохлориду оксиморфону. Якщо використовуються інші солі, похідні або форми, може використовуватися еквімолярна кількість будь-якої іншої фармацевтично прийнятної солі, або похідної, або форми, що включає, але не обмежується гідратами і сольватами, або вільною основою. Дозована форма включає, наприклад, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 45 мг, 60 мг, або 80 мг, 90 мг, 120 мг або 160 мг оксикодону гідрохлориду або еквімолярну кількість будь-якої іншої фармацевтично прийнятної солі, похідної або форми, включаючи, але не обмежуючись гідратами і сольватами або вільною основою. Дозована форма включає, наприклад, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30, мг, 40 мг, 45 мг, 60 мг, або 80 мг, 90 мг, 120 мг або 160 мг гідрохлориду оксиморфону або еквімолярну кількість будь-якої іншої фармацевтично прийнятної солі, похідної або форми, включаючи, але не обмежуючись гідратами і сольватами або вільною основою. Дозована форма включає, наприклад, 2 мг, 4 мг, 8 мг, 12 мг, 16 мг, 24 мг, 32 мг, 48 мг або 64 мг гідроморфону гідрохлориду або еквімолярну кількість будь-якої іншої фармацевтично прийнятної солі, похідної або форми, включаючи, але не обмежуючись гідратами і сольватами або вільною основою. WO 2005/097801 A1, US 7,129,248 B2 і US 2006/0173029 A1, усі з яких включені сюди як посилання, описують спосіб одержання оксикодону гідрохлориду, що має рівень 14гідроксикодеїнону менше, ніж приблизно 25 млн.ч., переважно менше, ніж приблизно 15 млн.ч., менше, ніж приблизно 10 млн.ч., або менше, ніж приблизно 5 млн.ч., більш переважно менше, ніж приблизно 2 млн.ч., менше, ніж приблизно 1 млн.ч., менше, ніж приблизно 0,5 млн.ч. або менше, ніж приблизно 0,25 млн.ч… Термін "млн.ч.” як використовується тут, означає "частин на мільйон". Відносно 14гідроксикодеїнону, "млн.ч.” означає частин на мільйон 14-гідроксикодеїнону у певному зразку продукту. Рівень 14-гідроксикодеїнону може бути визначений будь-яким способом, відомим у даній галузі, переважно ВЕРХ аналізом, використовуючи ультрафіолетове детектування. В деяких втіленнях представленого винаходу, де активним інгредієнтом є оксикодону гідрохлорид, використовується оксикодону гідрохлорид, що має рівень 14-гідроксикодеїнону менше, ніж приблизно 25 млн.ч., переважно менше, ніж приблизно 15 млн.ч., менше, ніж приблизно 10 млн.ч., або менше, ніж приблизно 5 млн.ч., більш переважно менше, ніж приблизно 2 млн.ч., менше, ніж приблизно 1 млн.ч., менше, ніж приблизно 0,5 млн.ч. або менше, ніж приблизно 0,25 млн.ч… У деяких інших втіленнях, інші терапевтично активні агенти можуть використовуватися відповідно до представленого винаходу, або в комбінації з опіоїдами або замість опіоїдів. Приклади таких терапевтично активних агентів є антигістаміни (наприклад, дименгідринат, дифенілгідрамін, хлорфенірамін і дексхлорфеніраміну малеат), нестероїдні протизапальні 6 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 засоби (наприклад, напроксен, диклофенак, індометацин, ібупрофен, суліндак, інгібітори COX-2) і ацетамінофен, антиеметики (наприклад, метоклопрамід, метилналтрексон), антиепілептики (наприклад, фенітоїн, мепробамат, нітразепам), вазодилататори (наприклад, ніфедипін, папаверин, дилтіазем і нікардипін), протикашльові засоби і відхаркувальні засоби (наприклад, фосфат кодеїну), антиастматики (наприклад, теофілін), антациди, спазмолітики (наприклад, атропін, скополамін), антидіабетичні засоби (наприклад, інсулін), сечогінні засоби (наприклад, етакринова кислота, бендрофлутіазид), антигіпотензивні препарати (наприклад, пропранолол, клонідин), гіпотензивні засоби (наприклад, клонідин, метилдофа), бронходилататори (наприклад, альбутерол), стероїди (наприклад, гідрокортизон, тріамцинолон, преднизон), антибіотики (наприклад, тетрациклін), антигемороїдальні, снодійні засоби, психотропні засоби, антидіарейні засоби, муколітики, седативні засоби, деконгенсанти (наприклад псевдоефедрин), проносні засоби, вітаміни, стимулятори (включаючи засоби, що пригнічують апетит, такі як фенілпропаноламін) і канабіноїди, так само, як їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати. У певних варіантах реалізації винахід відноситься до використання інгібіторів СОХ-2, як активних агентів у комбінації з опіоїдними анальгетиками або замість опіоїдних анальгетиків, наприклад використовуючи інгібітори СОХ-2, такі як мелоксикам (4-гідрокси-2- метил-N-(5метил-2-тіазоліл)-2H-1,2-бензотіазин-3-карбоксамід-1,1-діоксид), як розкрито в патентах US № 10/056,347 і 11/825,938, що включені сюди як посилання, набуметон (4-(6-метокси-2-нафтил)-2бутанон), як розкрито в US № 10/056,348, що включений сюди як посилання, целекоксиб (4-[5(4-метилфеніл)-3-(трифторметил)-1H-піразол-1-іл] бензолсульфонамід), як розкрито в патенті US № 11/698,394, що включений сюди як посилання, німесулід (N-(4-нітро-2феноксифеніл)метансульфонамід), як розкрито в патенті US № 10/057,630, що включений сюди як посилання, і N-[3-(форміламіно)-4-оксо-6-фенокси-4H-1-бензопіран-7-іл]метансульфонамід (T - 614), як розкрито в патенті US № 10/057,632, що включений сюди як посилання. Представлений винахід також відноситься до дозованих форм, що використовують активні агенти такі, як, наприклад, бензодіазепіни, барбітурати або амфетаміни. Вони можуть бути скомбіновані з відповідними антагоністами. Термін "бензодіазепіни" відносится до бензодіазепінів і препаратів, які є похідними бензодіазепіну, які здатні пригнічувати центральну нервову систему. Бензодіазепіни включають, але не обмежуються наступними: алпразолам, бромазепам, хлордіазепоксид, хлоразепат, діазепам, естазолам, флуразепам, галазепам, кетазолам, лоразепам, нітразепам, оксазепам, празепам, квазепам, темазепам, тріазолам, метилфенідат, так само як їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, і суміші. Антагоністи бензодіазепіну, які можуть використовуватися в представленому винаході, включають, але не обмежуються наступними: флумазеніл, так само як і його фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати. Барбітурати відносяться до седативно-снодійних препаратів, отриманих з барбітурової кислоти (2,4,6,-тріоксогексагідропіримідин). Барбітурати включають, але не обмежуються наступними: амобарбітал, апробарботал, бутабарбітал, буталбітал, метогекситал, мефобарбітал, метарбітал, пентобарбітал, фенобарбітал, секобарбітал і, так само як і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати і суміші. Антагоністи барбітуратів, які можуть використовуватися в представленому винаході, включають, але не обмежуться наступними: амфетаміни, так само як і фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати. Стимулятори відносяться до препаратів, які стимулюють центральну нервову систему. Стимулятори включають, але не обмежуються наступними: амфетаміни, такі як амфетамін, декстроамфетаміновий полімерний комплекс, декстроамфетамін, метамфетамін, метилфенідат, так само як і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, і суміші. Антагоністи стимуляторів, які можуть використовуватися в представленому винаході, включають, але не обмежуться наступними: бензодіазепіни, так само як і його фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, як описано тут. Короткий опис фігур На Фіг. 1-14-1 зображений профіль розчинення відповідних Прикладів 1-14, як описано нижче. На Фіг. 14-2 зображені цілі (a), розмелені (b) і подрібнені (c) мультичастинки Прикладу 14 На Фіг. 14-3 зображені мультичастинки Прикладу 14 після розмелювання в кавомолці (a) і порівняння таблетки після розмелювання в кавомолці (b). Детальний опис Згідно з деякими втіленнями, винахід стосується твердої фармацевтичної дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить матриксну рецептуру пролонгованого вивільнення 7 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сформованих з розплаву мультичастинок, що містять, принаймні, один полі(ε-капролактон), і, принаймні, один активний агент. Винахідники знайшли, що полі(ε-капролактон) є придатним полімерним матеріалом для формування матриксної рецептури пролонгованого вивільнення, який може забезпечувати широке різноманіття профілів вивільнення, коли використовується у формі мультичастинок сформованих з розплаву. Формування розплаву згідно з винаходом може бути здійснено за декількома способами, включаючи екструзію, лиття і литтям під тиском. Мультичастинки переважно мають діаметр в інтервалі від приблизно 0,1 до приблизно 3 мм. Без очікування зв'язку з будь-якою теорією, було знайдено, що полі(ε-капролактон), завдяки його специфічним полімерним характеристикам, надає рецептурі пролонгованого вивільнення стійкості до розмелювання і/або подрібнення, що обумовлено мультичастинками, що містять полі(ε-капролактон), і які не утворюють під час розмелювання і/або подрібнення менших окремих частинок, але у випадку розмелювання мають схильність до злиття/сплавляння разом утворюючи комковану масу і у випадку подрібнення може деформуватись. Це показано на Фіг. 14-2 і 14-3. Зрозуміло, що вивільнення активного агента тому, по суті, не змінюється при розмелюванні або подрібненні. В деяких випадках вивільнення навіть уповільнюється. Таким чином, дозована форма пролонгованого вивільнення, що містить згадані мультичастинки, стає менш привабливою для зловживання. Згідно з деякими втіленнями винаходу використовується принаймні, один полі(εкапролактон) з приблизною середньочислової молекулярної масою, принаймні, приблизно 6000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, приблизно 10000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, приблизно 20000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, приблизно 25000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, приблизно 37000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу приблизно 42500. Згідно з деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу, принаймні, приблизно 80000. Згідно з додатковими деякими втіленнями винаходу, принаймні, один полі(ε-капролактон) має приблизну середньочислову молекулярну масу від приблизно 6000 до приблизно 80000, або від приблизно 10000 до приблизно 80000, або від приблизно 20000 до приблизно 80000, або від приблизно 25000 до приблизно 80000 або від приблизно 37000 до приблизно 80000, або від приблизно 42500 до приблизно 80000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, матриксна рецептура пролонгованого вивільнення містить принаймні два полі(ε-капролактона) з приблизною середньочисловою молекулярною масою від приблизно 6000 до приблизно 25000 і від приблизно 37000 до приблизно 80000, або від приблизно 10000 до приблизно 25000 і від приблизно 37000 до приблизно 80000, або від приблизно 10000 до приблизно 25000 і від приблизно 42500 до приблизно 80000. Згідно з деякими втіленнями винаходу, в матриксній рецептурі пролонгованого вивільнення загальний вміст полі(ε-капролактону) є принаймні приблизно 50 мас. %, або принаймні приблизно 60 мас. %, або принаймні приблизно 70 мас. %, або принаймні приблизно 80 мас. %, або принаймні приблизно 90 мас. %, або від приблизно 50 до приблизно 90 мас. %, або від приблизно 60 до приблизно 90 мас. %, або від приблизно 70 до приблизно 90 мас. %, або від приблизно 80 до приблизно 90 мас. % матриксної рецептури пролонгованого вивільнення. Згідно з деякими втіленнями винаходу, матриксна рецептура пролонгованого вивільнення містить, принаймні, один полі(ε-капролактон) з приблизною середньочисловою молекулярною масою від приблизно 37000 до приблизно 80000, який присутній в кількості від приблизно 50 до приблизно 90 мас. % матриксної рецептури пролонгованого вивільнення. Згідно з деякими втіленнями винаходу, матриксна рецептура пролонгованого вивільнення містить додатково принаймні, один поліетиленгліколь, який може бути присутній в кількості від приблизно 1 до приблизно 20 або від приблизно 1 до приблизно 15 мас. %. Згідно з деякими втіленнями винаходу матриксна рецептура пролонгованого вивільнення містить додатково принаймні, один високомолекулярний поліетиленоксид з приблизною молекулярною масою від приблизно 1000000 до приблизно 10000000, базуючись на реологічних вимірюваннях. Винахідниками знайдено, що комбінація полі(ε-капролактону) і високомолекулярного поліетиленоксиду забезпечує стійкість до розмелювання і/або подрібнення в комбінації із стійкістю до екстракції спиртом, таким чином, надаючи дозованій формі менше привабливості для незаконного використання і надаючи дозованій формі 8 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 безпечності, коли використовується в комбінації із алкоголем. Високомолекулярний поліетиленоксид може бути присутній в кількості від приблизно 5 до приблизно 35 мас. %. Згідно з деякими з таких втілень винаходу, використовуваний високомолекулярний поліетиленоксид просівали через сито використовуючи мультичастинки сформовані з розплаву рецептури пролонгованого вивільнення з середнім діаметром 15/100. Згідно з деякими втіленнями використовуваний високомолекулярний поліетиленоксид просівали через сито 100 US меш. Згідно з деякими втіленнями винаходу матриксна рецептура пролонгованого вивільнення додатково містить, принаймні, один полоксамер. Матриксні рецептури пролонгованого вивільнення можуть додатково містити будь-які інші інгредієнти/екціпієнт, як прийнято в цій галузі. Згідно з деякими втіленнями винаходу, активним агентом є опіоїдний анальгетик, зокрема, що вибирають з групи, яка включає алфентаніл, алілпродин, альфапродин, анілеридин, бензилморфін, безитрамід, бупренорфін, буторфанол, клонітазен, кодеїн, дезоморфін, декстроморамід, дезоцин, діапромід, діаморфон, дигідрокодеїн, дигідроморфін, дименоксадол, димефептанол, диметилтіамбутен, діоксагептилу бутират, дипіпанол, ептазоцин, етогептазин, етилметилтіамбутен, етилморфін, етонітазен, еторфін, дигідроеторфін, фентаніл і похідні, гідрокодон, гідроморфон, гідроксипетидин, ізометадон, кетобемідон, леворфанол, левофенацикломорфан, лофентаніл, меперидин, мептазинол, метазоцин, метадон, метопон, морфін, мірофін, нарцеїн, нікоморфін, норлеворфанол, норметадон, налорфін, налбуфен, норморфін, норпіпанон, опій, оксикодон, оксиморфон, папаверетум, пентазоцин, фенадоксон, феноморфан, феназоцин, феноперидин, пімінодин, піритрамід, профетазин, промедол, проперидин, пропоксифен, суфенантил, тилідин, трамадол, їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, суміші будь-якого з вищевказаних, і т.і… Згідно з певними переважними втіленнями винаходу опіоїдний анальгетик вибирають з групи, що містить кодеїн, морфін, оксикодон, гідрокодон, гідроморфон або оксиморфон або її фармацевтично прийнятні солі, гідрати і сольвати, суміші будь-яких згаданих вище. Згідно з деякими втіленнями винаходу, опіоїдним анальгетиком є гідрохлорид оксикодону і дозована форма містить від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг гідрохлориду оксикодону або, зокрема, містить 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30, мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 60 мг, або 80 мг, 90 мг, 100 мг, 120 мг або 160 мг гідрохлориду оксикодону. Згідно з деякими такими втіленнями гідрохлорид оксикодону має рівень 14-гідроксикодеїнону менше ніж приблизно 25 млн.ч., переважно менше ніж приблизно 15 млн.ч., менше ніж приблизно 10 млн.ч., або менше ніж приблизно 5 млн.ч., або навіть менше ніж 1 млн.ч… Згідно з деякими втіленнями винаходу опіоїдним анальгетиком є гідрохлорид оксиморфону і дозована форма містить від приблизно 1 мг до приблизно 500 мг гідрохлориду оксиморфону, зокрема, 5 мг, 7,5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 30 мг, 40 мг, 45 мг, 50mg, 60 мг, або 80 мг, 90 мг, 100 мг, 120 мг або 160 мг гідрохлориду оксиморфону. Згідно з деякими втіленнями винаходу опіоїдним анальгетиком є гідрохлорид гідроморфону і дозована форма містить від приблизно 1 мг до приблизно 100 мг гідрохлориду гідроморфону, зокрема, 2 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг, 12 мг, 15 мг, 16 мг, 24 мг, 25 мг, 32 мг, 48 мг 50 мг, 64 мг або 75 мг гідрохлориду гідроморфону. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма містить активний агент у формі негайного вивільнення, де один і той же агент або різні активні агенти знаходяться у формі пролонгованого вивільнення і негайного вивільнення. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма забезпечує швидкості вивільнення активного агента in vitro, коли вимірюється за допомогою Способу корзини USP при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 °C, від приблизно 12,5 % до приблизно 55 % (мас.) активного агента вивільнюється за 1 годину, від приблизно 25 % до приблизно 65 % (мас.) активного агента вивільнюється за 2 години, від приблизно 45 % до приблизно 85 % (мас.) активного агента вивільнюється за 4 години і від приблизно 55 % до приблизно 95 % (мас.) активного агента вивільнюється за 6 годин. Згідно з деякими втіленнями винаходу, дозована форма забезпечує швидкості вивільнення активного агента in vitro, коли вимірюється за допомогою Способу корзини USP при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 °C від приблизно 10 % до приблизно 30 % (мас.) активного агента вивільнюється за 2 годину, від приблизно 40 % до приблизно 75 % (мас.) активного агента вивільнюється за 8 години і не менше ніж приблизно 80 %(мас.) активного агента вивільнюється за 22 годин. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової 9 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рідини, що містить 40 % етанолу при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активного агента за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % або не більше ніж приблизно на 10 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C з етанолом. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма забезпечує після розмелювання швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активного агента за 1 годину, що збільшується не більше ніж приблизно на 20 % або не більше ніж на 10 % або навіть зменшується порівняно з відповідною швидкістю розчинення in vitro виміряною в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без розмелювання. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма забезпечує після подрібнення швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активного агента за 1 годину, що збільшується не більше ніж приблизно на 20 %, або більше ніж приблизно на 10 %, або навіть зменшується порівняно з відповідною швидкістю розчинення in vitro виміряною в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини при 37 C без подрібнення. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма після розмелювання забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини, що містить 40 % етанолу при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активного агента за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % або не більше ніж на 10 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини без етанолу при 37 C без розмелювання. Згідно з деякими втіленнями винаходу дозована форма після подрібнення забезпечує швидкість розчинення in vitro, коли вимірюється в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини, що містить 40 % етанолу, при 37 C, що характеризується відсотком вивільнення розчиненням активного агента за 1 годину, що відхиляється не більше ніж приблизно на 20 % або не більше ніж на 10 % від відповідної швидкості розчинення in vitro виміряної в USP пристрої 1 (корзина) при 100 об/хв в 900 мл аналога шлункової рідини без етанолу при 37 C без подрібнення. Згідно з деякими такими втіленнями винаходу, як описано в попередніх параграфах, згаданих вище активним агентом є гідрохлорид оксикодону, гідрохлорид гідроморфону або гідрохлорид оксиморфону. Згідно з певним аспектом винаходу, дозовані форми, як тут описано, використовуються в способі лікування болю у пацієнтів, що цього потребують, де дозована форма містить опіоїдний анальгетик і застосування такої дозованої форми для виготовлення медикаменту для лікування болю. Згідно з певним аспектом винаходу полі(ε-капролактон) використовується як матрикс формуючого матеріалу при виготовленні твердої пероральної дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить активний агент, який вибирають з опіоїдів для надання твердій пероральній дозованій формі пролонгованого вивільнення стійкості до розмелювання і/або подрібнення. Згідно з певним аспектом винаходу забезпечується спосіб одержання твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми пролонгованого вивільнення, що включає стадії: - Плавлення і перемішування полі(ε-капролактону) і можливо додаткових інгредієнтів, за винятком, активного агента на Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал приблизно 90 приблизно 160C) необов'язково приблизно 3 хвилини з утворенням суміші; - Додавання активного агента до суміші на Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал приблизно 90 - приблизно 160C) при перемішуванні і перемішування доки суміш не буде гомогенною; - Лиття розплаву суміші шляхом пропускання між двома пластинами з нержавіючою сталі із зазором необов'язково приблизно 2 міліметри і охолодження до кімнатної температури з утворенням листа; і Гранулювання листа шляхом розрізання на шматочки, необов'язково, приблизно 2 мм довжиною і шириною. Згідно з певним аспектом винаходу забезпечується спосіб одержання твердої пероральної фармацевтичної дозованої форми пролонгованого вивільнення, що містить стадії: 10 UA 101405 C2 5 10 15 20 - просівання активного агенту, полі(ε-капролактону) і необов'язково інших інгредієнтів через сито # 20 US меш; - перемішування просіяних матеріалів необов'язково 10 хвилин при кімнатній температурі; - екструдування просіяних і змішаних матеріалів в двогвинтовому екструдері спорядженому головкою і із установкою на зворотне обертання з зоною (барабан), в якій температура змінюються від приблизно 18C до приблизно 110C, одержуючи стренги використовуючи двогвинтовий екструдер Leistritz – ZSE 27 (зворотне обертання) холодильник Neslab Model CFT-150 точний порошковий подавач 8-футовий конвеєр Дорнера електронний таймер Граблаба - охолодження стренгів до кімнатної температури; - гранулювання охолоджених стренгів в гранули. В такому процесі поліетиленоксид може бути просіяний через сито # 100 US меш. Згідно з наступним аспектом винаходу тверду пероральну фармацевтичну дозовану форму пролонгованого вивільнення одержують за способом, як описано вище. ПРИКЛАДИ Представлений винахід буде зараз буде описаний більш детально з посиланням на супровідні приклади. Однак, повинно бути зрозуміло, що наступни опис є тільки ілюстрацією і не повинен вважатись як обмеження винаходу будь-яким чином. Приклад 1 Склад мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 1, нижче. Таблиця 1 Кіл/одиницю (мг) 12,0 61,0 1,0 74,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Бутильований гідрокситолуол Загалом 25 30 35 40 45 50 Кіл/порцію (г) 2,4 12,2 0,2 14,8 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 4. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 5. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 6. Гранулювання: лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 – позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 11 UA 101405 C2 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 1 і Таблиці 5 1a. Таблиця 1a Середовище розчинення АШР /в 0,1 % ЛСН АШР з 40 % EtOH 10 15 20 25 Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 12 г 1г 2г 3 4 5 6 7 8 10 11 7 11 15 18 20 23 27 30 18 г 24 г 13 17 21 34 41 47 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються і злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 2 Склад мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 2, нижче. 30 Таблиця 2 Кіл/одиницю (мг) 12,0 48,4 10,1 1,8 72,3 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Поліетиленгліколь 3350 (Carbowax ПЕГ 3350) Бутильований гідрокситолуол Загалом 35 40 Кіл/порцію (г) 1,2 4,84 1,01 0,18 7,23 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленгліколь (ПЕГ 3350) розплавляли і змішували з сумішшю ПКЛ/БГТ на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 4. Зважування: Одержану суміш полімеру зважували для визначення кількості включеного ПЕГ використовуючи ваги Mettler, Sartorious. 12 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 5. Плавлення і перемішування: Суміш полімеру розплавляли (температурний інтервал 90 – 160C). Повільно додавали Налтрексон HCl до розплавленої суміші полімеру і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 6. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 7. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 8. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 2 і Таблиці 2a. 30 Таблиця 2a Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=1) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР /в 0,1 % 17 26 34 41 47 53 63 72 ЛСН АШР з 40 % EtOH 28 43 54 63 69 75 82 87 35 40 45 50 12 г 18 г 24 г 80 94 97 89 92 94 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються, але не злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 3 13 UA 101405 C2 Склад мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 3, нижче. Таблиця 3 Кіл/одиницю (мг) 12,0 51,0 10,0 1,0 74,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WSR 301) Бутильований гідрокситолуол Загалом 5 10 15 20 25 30 35 Кіл/порцію (г) 1,2 5,1 1,0 0,1 7,4 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 3 і Таблиці 3a. 40 Таблиця 3a Результат розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР /в 0,1 % ЛСН 14 22 31 38 45 51 63 73 АШР з 40 % EtOH 20 37 51 63 72 79 89 95 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 14 12 г 81 98 18 г 98 101 24 г 106 103 UA 101405 C2 5 10 15 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються і злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 4 Склад мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 4, нижче. 20 Таблиця 4 Кіл/одиницю (мг) 12,0 72,0 35,0 1,0 120,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WSR 301) Бутильований гідрокситолуол Загалом 25 30 35 40 45 50 Кіл/порцію (г) 1,2 7,2 3,5 0,1 12,0 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 720 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини, Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel 15 UA 101405 C2 Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 4 і Таблиці 5 4a. Таблиця 4a Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР 25 45 61 73 82 87 93 96 АШР /в 0,1 % ЛСН 28 51 69 83 94 102 109 112 АШР з 40 % EtOH 33 58 77 89 97 102 105 105 АШР з 40 % EtOH 32 55 64 82 89 92 95 95 повторно 10 15 20 25 30 12 г 97 112 104 18 г 99 113 102 24 г 99 113 99 94 92 90 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ваь Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються, але не злипається/сплавляється під час розмелювання. ПРИКЛАД 5 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 5. Таблиця 5 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 полоксамер (Lutrol 68) Бутильований гідрокситолуол Загалом 35 40 Кіл/одиницю (мг) 12,0 97,0 10,0 1,0 120,0 Кіл/одиницю (%) 10,00 80,83 8,33 0,83 100,0 Кіл/порцію (г) 1,2 9,7 1,0 0,1 12,0 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Полоксамер (Lutrol 68) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 16 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/Полоксамер/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 5 і Таблиці 5a. Таблиця 5a Середовище розчинення АШР АШР з 40 % EtOH 30 35 40 45 50 Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 15 22 27 31 35 38 43 48 26 39 47 54 59 64 71 76 12 г 52 80 18 г 62 87 24 г 69 92 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Результати розчинення для розмелених мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 5a і Таблиці 5b. Гранули полі(ε-капролактону) були твердими. Гранули не злипаються/сплавляються під час розмелювання. 17 UA 101405 C2 Таблиця 5b Результати розчинення розмелених % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 12 г АШР 40 52 60 65 69 73 78 82 85 АШР з 40 % EtOH 63 77 84 89 91 93 95 96 97 18 г 90 96 24 г 94 95 ПРИКЛАД 6 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 6. Таблиця 6 Кіл/одиницю (мг) 12,0 61,0 36,0 10,0 1,0 120,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Полі(ε-капролактон), Mn ~ 10000 Поліетиленоксид (Polyox WSR 301) Бутильований гідрокситолуол Загалом Кіл/одиницю (%) 10,00 50,83 30,00 8,33 0,83 100,0 Кіл/порцію (г) 1,2 6,1 3,6 1,0 0,1 12,0 5 10 15 20 25 30 35 40 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Низькомолекулярний полі(ε-капролактон) (ПКЛ), високомолекулярний полыкапролактон (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини, Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 6 і Таблиці 6a. 18 UA 101405 C2 Таблиця 6a Середовище розчинення АШР АШР/в 0,1 % ЛСН АШР з 40 % EtOH 5 10 15 20 Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 10 16 21 25 29 33 39 44 10 17 22 27 32 36 45 52 19 34 45 54 61 67 76 82 12 г 49 59 88 18 г 60 73 97 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) були твердими і погано подрібнювались. Під розмелювання окремі частинки матриксу отворювали одну злиту масу. ПРИКЛАД 7 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 7. 24 г 69 84 101 час Таблиця 7 Кіл/одиницю (мг) 12,0 108,0 1,0 121,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Бутильований гідрокситолуол Загалом Кіл/одиницю (%) 9,9 89,3 0,8 100,0 Кіл/порцію (г) 1,2 10,8 0,1 12,1 25 30 35 40 Наступні технологічні стадії використовували для одержання мультичастинок полі(εкапролактону). 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до суміші полімеру і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до утворення гомогенної суміші. 4. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними 3. 5. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 6. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 3 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 19 UA 101405 C2 5 10 15 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини (АШР), або Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу (EtOH). 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 7 і Таблиці 7a. Таблиця 7a Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР (n=6) 2 2 3 4 4 5 6 7 АШР з 40 % EtOH 6 8 10 12 13 14 16 17 (n=2) 20 25 30 12 г 8 18 г 10 24 г 12 19 22 24 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Гранули полі(ε-капролактону) були твердими і злипаються/сплавляються розмелювання. під час 35 ПРИКЛАД 8 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 8. Таблиця 8 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Бутильований гідрокситолуол Загалом 40 Кіл/одиницю (мг) 12,0 81,0 1,0 94,0 Кіл/одиницю (%) 12,77 86,17 1,06 100,00 Кіл/порцію (г) 2,4 16,2 0,2 18,8 Наступні технологічні стадії використовували для одержання мультичастинок полі(εкапролактону). 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 20 UA 101405 C2 5 10 15 20 25 30 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 3 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до суміші полімеру і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до утворення гомогенної суміші. 4. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 5. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 6. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини (АШР) з 0,5 % Лаурилсульфату натрію (ЛСН), Аналога шлункової рідини (АШР) з 0,1 % Лаурилсульфату натрію (ЛСН) або Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу (EtOH). 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 8 і Таблиці 8a. Таблиця 8a Середовище розчинення АШР /в 0,1 % ЛСН АШР/в 0,5 % ЛСН АШР з 40 % EtOH 35 40 45 50 Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 4 6 7 8 10 11 13 15 5 7 9 11 13 14 17 20 9 14 18 21 24 26 31 35 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів 21 12 г 17 22 38 18 г 23 29 45 24 г 27 34 50 UA 101405 C2 Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються і злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 9 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 9. 5 Таблиця 9 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WSR 301) Бутильований гідрокситолуол Загалом 10 15 20 25 30 35 40 Кіл/одиницю (мг) 12,0 82,0 25,0 1,0 120,0 Кіл/одиницю (%) 10,00 68,33 20,83 0,83 100,0 Кіл/порцію (г) 1,2 8,2 2,5 0,1 12,0 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 9 і Таблиця 9a Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР 14 26 39 49 57 64 76 84 АШР з 40 % EtOH 23 42 57 69 78 85 91 93 Методика розмелювання 22 12 г 90 93 18 г 96 92 24 г 97 90 UA 101405 C2 5 10 15 20 Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються і злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 10 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 10. Таблиця 10 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WSR 303) Поліетиленгліколь 3350 (Carbowax Sentry ПЕГ 3350) Бутильований гідрокситолуол Загалом 25 30 35 40 45 Кіл/одиницю (мг) 12,0 72,0 25,0 Кіл/одиницю (%) 10,00 60,00 20,83 10,0 8,33 1,0 1,0 120,0 0,83 100,0 0,1 12,0 Кіл/порцію (г) 1,2 7,2 2,5 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленгліколь (ПЕГ 3350) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/ПЕГ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 6. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 7. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 8. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини, Аналога шлункової рідини з 0,1 % Лаурилсульфату натрію або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 23 UA 101405 C2 5 10 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 10 і Таблиці 10a. 15 Таблиця 10a Середовище розчинення АШР АШР з 40 % EtOH 20 25 30 35 Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 34 55 71 82 89 93 97 98 38 60 77 87 94 98 101 102 12 г 98 102 18 г 98 102 24 г 98 100 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано подрібнюються і злипаються/сплавляються під час розмелювання. Результати розчинення для розмелених зразків показані на Фіг. 10a і Таблиці 10b. Таблиця 10b Середовище розчинення АШР АШР з 40 % EtOH 40 Результати розчинення розмелених % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 12 г 32 53 67 77 84 89 95 98 99 35 52 64 72 79 84 92 97 100 18 г 99 106 ПРИКЛАД 11 Склад цієї рецептури мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 11. 24 24 г 99 108 UA 101405 C2 Таблиця 11 Кіл/одиницю (мг) 12,0 82,0 25,0 1,0 120,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон), Mn ~ 10000 Поліетиленоксид (Polyox WSR 301) Бутильований гідрокситолуол Загалом 5 10 15 20 25 30 35 Кіл/одиницю (%) 10,00 68,33 20,83 0,83 100,0 Кіл/порцію (г) 1,2 8,2 2,5 0,1 12,0 Далі приведені технологічні стадії виготовлення мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Розмелювання: Бутильований гідрокситолуол (БГТ) розмелювали використовуючи ступку і товкачик. 2. Плавлення і перемішування: Полі(ε-капролактон) (ПКЛ) і розмелений БГТ розплавляли і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) протягом приблизно 5 хвилин. 3. Плавлення і перемішування: Поліетиленоксид (ПЕО301) повільно додавали до стакану, що містить розплавлений ПКЛ/БГТ і перемішували на Thermodyne Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 4. Плавлення і перемішування: Повільно додавали Налтрексон HCl до ПКЛ/ПЕО/БГТ і перемішували на Thermodyne Hot Plate (температурний інтервал 90 - 160C) до одержання гомогенної суміші. 5. Лиття: Розплавлену суміш лікарський засіб/полімер пропускали між двома пластинами з нержавіючою сталі з відстанню між ними приблизно 2 міліметри. 6. Охолодження: Суміш лікарський засіб/полімер охолоджували при кімнатній температурі. 7. Гранулювання: Лист лікарський засіб/полімер розрізали на шматочки приблизно 2 мм довжиною і шириною. Спосіб розчинення 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини або 900 мл Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу. 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 11 і Таблиці 11a. Таблиця 11a Середовище розчинення АШР АШР з 40 % EtOH Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 52 82 95 99 100 101 102 102 48 75 92 99 102 105 106 107 40 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд 25 12 г 103 108 18 г 104 109 24 г 105 109 UA 101405 C2 5 10 15 Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Гранули полі(ε-капролактону) були воскоподібними і крихкими. Вони не злипаються/сплавляються під час розмелювання. ПРИКЛАД 12 Склад екструдованих з розплаву мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 12, нижче. Таблиця 12 Кіл/одиницю (мг) 12,0 97,0 10,0 1,0 120,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон) Mw ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WRS 301) Бутильований гідрокситолуол (БГТ), Розмелений Загалом Кіл/порцію (г) 200,00* 1616,67 166,67 16,67 2000,0 * маса не кориговану по воді або домішкам 20 Умови переробки з часом зразка приведені нижче. Екструдер: Leistritz ZSE 27 Конфігурація гвинта: зворотне обертання Зона нагріву температура (C) 25 30 35 40 45 1 18 2 36 3 66 4 78 5 78 6 78 7 77 8 76 9 77 10 80 11 88 12 76 Момент обертання (%): 97 Тиск розплаву (псі): 1930 Швидкість подачі (г/хв): 20 Швидкість гвинта (об/хв): 66 Діаметр отворів філь'єри (мм): 1,0 (8-отворна філь'єра) Устаткування Двогвинтовий екструдер Leistritz – ZSE 27 (Зворотне обертання) Холодильник Neslab Model CFT-150 Точний порошковий подавач 8-футовий конвеєр Дорнера Електронний таймер Граблаба Використовували наступні технологічні стадії для одержання екструдату розплаву мультичастинок полі(ε-капролактону): 1. Просівання: Налтрексон HCl, Полі(ε-капролактон), Поліетиленоксид і БГТ просівали через сито # 20 US меш. 2. Змішування: матеріали просіяні на Стадії 1 завантажували у 8 кв. V-блендер (½ Полі(εкапролактону), Налтрексону HCl, Поліетиленоксид, БГТ і ½ Полі(ε-капролактону)) і перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі. 3. Екструзія: Матеріали перемішані на Стадії 2 подавали у двогвинтовий екструдер споряджений філь'єрою і видавлювали приблизно 1 мм стренги. Екструдер був налаштований на зворотне обертання з зоною (в барабані) температур в інтервалі від 18C до 88C. 4. Охолодження: Стренги охолоджували на конвеєрі при кімнатній температурі. 5. Гранулювання: Охолоджені стренги розрізали на гранули довжиною приблизно 1 мм. Спосіб розчинення 26 UA 101405 C2 5 10 15 20 Наступний спосіб використовували для тестування розчинення мультичастинок полі(εкапролактону). 1. Пристрій - USP Тип I (корзина), 100 об/хв при 37C. 2. Час вимірювань – кожну хвилину до 1440 хвилин. 3. Середовище - 900 мл Аналога шлункової рідини (АШР) або Аналога шлункової рідини з 40 % етанолу (EtOH). 4. Аналітичний спосіб – УФ аналіз, УФ/Вид спектрофотометр з потоком через кювети (довжина хвилі 230 нм). Перистальтичний насос (швидкість потоку приблизно 5 мл/хв). 5. Устаткування УФ/Вид спектрофотометр Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Позиційний замінювач кювет і Розчинювач Маніфолда з трубками/конекторами) Перистальтичний насос Gilson Minipuls3 10 мм кварцові проточні кювети Hellma Програмне забезпечення Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Window 95 і Excel Комп'ютер Hewlett-Packard Pavilion Model 8240 Баня розчинення Van Kel VK 7010 (споряджена корзинами) Нагрівач/циркулятор Van Kel VK 750D Сонікатор Branson 8510 Результати розчинення для мультичастинок полі(ε-капролактону) показані на Фіг. 12 і Таблиці 12a. Таблиця 12a Результати розчинення % вивільнення Налтрексону HCl (n=2) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР 19 32 44 54 63 69 80 87 АШР з 40 % EtOH 42 67 83 92 98 101 104 104 25 30 35 40 12 г 92 104 18 г 98 103 24 г 99 102 Методика розмелювання Устаткування: IKA A11 Basic Impact Mill Кількість доз: 2 Тривалість розмелювання: 15 секунд Камера розмелювання: Нержавіюча сталь Об'єм камери: 80 мл Ніж: Бітер з нержавіючої сталі 1,4034 Вісь ротора: Нержавіюча сталь 1,4571 Швидкість двигуна, холоста: 28000 обертів/хвилину Швидкість двигуна, при навантаженні: 25000 обертів/хвилину Периферійна швидкість, холоста: 76 м/с Периферійна швидкість, при навантаженні: 53 м/с Потужність двигуна вхідна: 160 Ват Потужність двигуна вихідна: 100 Ват Методика подрібнення Устаткування: 8 унційна скляна ступка з товкачиком Кількість доз: 2 Тривалість подрібнення: 20 обертів Гранули полі(ε-капролактону) погано піддаються руйнуванню використовуючи ступку і товкачик. Вони злипаються/сплавляються під час розмелювання, але неповністю через 15 секунд. Результати розчинення для подрібнених (Фіг. 12a і Таблиця 12b) і розмелених (Фіг. 12b і Таблиця 12c) гранул полі(ε-капролактону) приведені, нижче. Результати розчинення, подрібнені % вивільнення Налтрексону HCl (n=1) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г 12 г АШР 12 18 23 28 32 35 41 47 51 АШР з 40 % EtOH 34 51 63 71 78 83 90 94 97 27 18 г 62 100 24 г 70 101 UA 101405 C2 Таблиця 12c Результати розчинення, розмелені % вивільнення Налтрексону HCl (n=1) Середовище розчинення 1г 2г 3г 4г 5г 6г 8г 10 г АШР 38 58 72 81 87 91 96 98 АШР з 40 % 69 90 97 99 100 100 100 99 EtOH 5 12 г 98 18 г 99 24 г 99 99 97 95 ПРИКЛАД 13 Склад екструдованих з розплаву мультичастинок полі(ε-капролактону) приведений в Таблиці 13, нижче. Таблиця 13 Кіл/одиницю (мг) 12,0 97,0 7,0 3,0 1,0 120,0 Інгредієнт (Торгівельна назва) Налтрексон HCl Полі(ε-капролактон) Mw ~ 42500 Поліетиленоксид (Polyox WRS 303) Поліетиленгліколь (ПЕГ 3350) Бутильований гідрокситолуол (БГТ), Розмелений Загалом Кіл/порцію (г) 150,0* 1212,5 87,5 37,5 12,5 1500,0 * Маса не кориговану по воді або домішкам 10 Умови переробки з часом зразка приведені нижче. Екструдер: Leistritz ZSE 27 Конфігурація гвинта: Зворотне обертання Зразок 1 мм стренгів Зона нагріву Температура (C) 1 46 2 54 3 75 4 90 5 90 6 90 7 94 8 96 9 92 10 89 11 90 12 88 7 93 8 89 9 90 10 90 11 89 12 89 10 95 11 80 12 81 15 20 Момент обертання (%): 53 Тиск розплаву (псі): 890 Швидкість подачі (г/хв): 11 Швидкість гвинта (об/хв): 20 Температура розплаву (°C): 94 Діаметр отворів філь'єри (мм): 1,0 (8-отворна філь'єра) Зразок 1,5 мм стренгів Зона нагріву Температура (C) 25 30 2 53 3 74 4 90 5 89 6 91 Момент обертання (%): 55 Тиск розплаву (псі): 870 Швидкість подачі (г/хв): 11 Швидкість гвинта (об/хв): 20 Температура розплаву (°C): 93 Діаметр отворів філь'єри (мм): 1,0 (8-отворна філь'єра) Зразок 2 мм стренгів Зона нагріву Температура (C) 35 1 45 1 48 2 60 3 87 4 95 5 97 Момент обертання (%): 62 Тиск розплаву (псі): 370 28 6 103 7 110 8 103 9 93