Антивірусна композиція

1. Частинка, що являє собою тверду дисперсію, яка містить (а) сполуку формули (R4)n 2 (19) 1 3 74797 можливо, п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із галогрупи, гідроксигрупи, С1-6алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонілу, С1-6-алкілоксикарбонілу, формілу, нітрогрупи, аміногрупи, тригалометилу, тригалометилоксигрупи та С1-6-алкілкарбонілу; арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із гало, С1-6алкілу, С1-6-алкілокси, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторометилу; Het є аліфатичним або ароматичним гетероциклічним радикалом; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал є вибраним із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, оксогрупою; та зазначений ароматичний гетероциклічний радикал є вибраним із піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, гідроксигрупою; або сполуку формули R1 (R2)q b1 L N N b2 N Y Q b4 b3 R2a , (I-B) її N-оксид, фармацевтично прийнятну адитивну сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерну форму, де -b1=b2-C(R2a)=b4= є бівалентним радикалом формули -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1), -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2), -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3), -N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4), -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5), -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6), -CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7), q дорівнює 0, 1, 2; або, де це можливо, q дорівнює 3 або 4; R1 є воднем, арилом, формілом, С1-6алкілкарбонілом, С1-6-алкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6-алкілом, заміщеним формілом, С1-6-алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом; R2a є ціаногрупою, амінокарбонілом, моно- або ді(метил)амінокарбонілом, С1-6-алкілом, заміщеним ціаногрупою, амінокарбонілом або моно- чи ді(метил)амінокарбонілом, С2-6-алкенілом, заміщеним ціаногрупою, або С2-6-алкінілом, заміщеним ціаногрупою; 2 кожний R незалежно є гідроксигрупою, гало, С16алкілом, заміщеним, необов'язково, ціаногрупою або -C(=O)R6, С3-7-циклоалкілом, С2-6-алкенілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногрупою, С2-6алкінілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногру 4 пою, С1-6-алкілоксигрупою, С1-6алкілоксикарбонілом, карбоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, моно- або ді(С16алкіл)аміногрупою, полігалометилом, полігаломе6 тилокси групою, полігалометилтіо, -S(=O)pR , -NH6 6 S(=O)pR , -C(=O)R , -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 або радикалом формули A B A A , (c) де кожна А незалежно є N, CH або CR6; В є NH, О, S або NR6; р дорівнює 1 або 2; та R6 є метилом, аміногрупою, моно- або диметиламіногрупою або полігалометилом; L є С1-10-алкілом, С2-10-алкенілом, С2-10-алкінілом, С3-7-циклоалкілом, завдяки чому кожна із зазначених аліфатичних груп може бути заміщена одним або двома замісниками, що незалежно вибрані із - С3-7-циклоалкілу, - індолілу або ізоіндолілу, кожен заміщений, необов'язково, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із гало, С1-6-алкілу, гідроксигрупи, С1-6алкілоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонілу, нітрогрупи, аміногрупи, полігалометилу, полігалометилокси та С1-6алкілкарбонілу, - фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, необов'язково, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із замісників, що визначені для R2; або L є -X-R3, де R3 є фенілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом або піридазинілом, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, необов'язково, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із замісників, що визначені для R2; та Х є -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -С(=O)-, -СНОН-, -S, -S(=O)- або -S(=O)2-; Q є воднем, С1-6-алкілом, гало, полігалоС14 5 6алкілом або –NR R ; та кожен з R4 та R5 незалежно вибраний із водню, гідрокси, С1-12-алкілу, С1-12-алкілоксигрупи, С1-12алкілкарбонілу, С1-12-алкілоксикарбонілу, арилу, аміногрупи, моно- або ді(С1-12алкіл)аміногрупи, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна із вищезазначених С1-12-алкільних груп може бути, необов'язково та окремо, заміщена одним або двома замісниками, кожен із яких незалежно вибраний із гідроксигрупи, С1-6-алкілоксигрупи, гідроксиС1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, моно- або ді(С1-6алкіл)аміногрупи, полігалометилу, полігалометилоксигрупи, полігалометил6 6 6 тіо, -S(=O)pR , -NH-S(=O)pR , -C(=O)R , -NHC(=O)H, 6 -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R , -C(=NH)R6, арилу та Het; або R4 та R5 узяті разом можуть утворювати піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- або ді(С1-12-алкіл)аміноС1-4-алкіліден; 5 74797 Y є гідроксигрупою, галогрупою, С3-7-циклоалкілом, С2-6-алкенілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену, С2-6алкінілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену, С1-6-алкілом, заміщеним ціаногрупою або -C(=O)R6, С1-6алкілоксигрупою, С1-6-алкілоксикарбонілом, карбоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, моно- або ді(С1-6алкіл)аміногрупою, полігалометилом, полігалометилокси групою, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 або арилом; арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із гало, С1-6алкілу, С3-7-циклоалкілу, С1-6алкілоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалоС1-6-алкілу та полігалоС1-6-алкілоксигрупи; Het є аліфатичним або ароматичним гетероциклічним радикалом; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибраний із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, оксогрупою; та зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибраним із піролілу, фуранілу, тієнілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, гідроксигрупою; або сполуку формули R1 L N N N N (R2)n a4 a3 a1 a2 , (I-C) її N-оксид, фармацевтично прийнятну адитивну сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерну форму, де –а1=а2-а3=а4- є бівалентним радикалом формули -CH=CH-CH=CH(a-1), -N=CH-CH=CH(a-2), -N=CH-N=CH(a-3), -N=CH-CH=N(a-4), -N=N-CH=CH(a-5), n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; і у випадку, коли –а1=а2а3=а4- є (а-1), тоді n може також дорівнювати 5; R1 є воднем, арилом, формілом, С1-6алкілкарбонілом, C1-6-алкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6-алкілом, заміщеним формілом, С1-6-алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом; та кожен R2 незалежно є гідроксигрупою, галогрупою, С1-6-алкілом, заміщеним, необов'язково, ціаногрупою або -C(=O)R4, С3-7-циклоалкілом, С2-6алкенілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногрупою, С2-6-алкінілом, заміщеним, необов'язково, одним або більшою кількістю атомів галогену або ціаногрупою, С1-6-алкілоксигрупою, С1-6алкілоксикарбонілом, карбоксилом, ціаногрупою, нітрогрупою, аміногрупою, моно- або ді(С1 6 6алкіл)аміногрупою, полігалометилом, полігалометилокси групою, полігалометилтіо, -S(=O)pR4, -NHS(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 або радикалом формули A B A A , (c) де кожна А незалежно є N, СН або CR4; В є NH, О, S або NR4; р дорівнює 1 або 2; та R4 є метилом, аміногрупою, моно- або диметиламіногрупою або полігалометилом; L є С1-10-алкілом, С2-10-алкенілом, С2-10-алкінілом, С3-7-циклоалкілом, завдяки чому кожна із зазначених аліфатичних груп може бути заміщена одним або двома замісниками, незалежно вибраними із - С3-7-циклоалкілу, - індолілу або ізоіндолілу, кожен заміщений, необов'язково, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із галогрупи, С1-6-алкілу, гідроксигрупи, С1-6алкілоксигрупи, ціаногрупи, амінокарбонілу, нітрогрупи, аміногрупи, полігалометилу, полігалометилоксигрупи та С1-6-алкілкарбонілу, - фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, необов'язково, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із замісників, що визначені у R2; або L є -X-R3, де R3 є фенілом, піридинілом, піримідинілом, піразинілом або піридазинілом, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, необов'язково, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із замісників, що визначені у R2; та Х є -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -С(=O)-, -СНОН-, -S, -S(=O)- або -S(=O)2-; арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із галогрупи, С16-алкілу, С3-7-циклоалкілу, С1-6-алкілоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалоС1-6-алкілу та полігалоС1-6-алкілоксигрупи; за умови, що сполуки, де - L є С1-3-алкілом; R1 є вибраним із водню, етилу та метилу; –а1=а2-а3=а4- є бівалентним радикалом формули (а-1); n дорівнює 0 або 1, та R2 є вибраний із фторо, хлоро, метилу, трифторометилу, етилокси групи та нітрогрупи; або - L є -X-R3, Х є -NH-; R1 є воднем; –а1=а2-а3=а4- є бівалентним радикалом формули (а-1); n дорівнює 0 або 1, та R2 є вибраним із хлоро, метилу, метилокси, ціаногрупи, аміногрупи та нітрогрупи, та R3 є фенілом, заміщеним, необов'язково, одним замісником вибраним із хлоро, метилу, метилоксигрупи, ціаногрупи, аміногрупи та нітрогрупи; та сполуки - N,N'-дипіридиніл(1,3,5)триазин-2,4-діамін; -(4-хлорофеніл)(4-(1-(4ізобутилфеніл)етил)(1,3,5)триазин-2-іл)амін, не включені; та 7 (b) один або більшу кількість фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. 2. Частинка за п.1, яка містить сполуку формули (1-А), визначену у п.1. 3. Частинка за п.2, яка відрізняється тим, що сполука формули (1-А) є сполукою, у якій Y є CR5 або N; А є СН, CR4 або N; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; Q є -NR1R2, кожен з R1 та R2 є незалежно вибраним із водню, гідроксигрупи, С1-12-алкілу, С1-12алкілоксигрупи, С1-12-алкілкарбонілу, С1-12алкілоксикарбонілу, арилу, аміногрупи, моно- або ді(С1-12-алкіл)аміногрупи, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна із вищезазначених С1-12-алкільних груп може бути, необов'язково, і окремо заміщеною одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із гідроксигрупи, С1-6-алкілоксигрупи, гідроксіС1-6-алкілоксигрупи, карбоксилу, С1-6-алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміногрупи, амінокарбонілу, амінокарбоніламіногрупи, моноабо ді(С1-6алкіл)аміногрупи, арилу та Het; або R1 та R2 узяті разом можуть утворювати піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- або ді(С13 12алкіл)аміноС1-4-алкіліден; R є воднем, арилом, С1-6-алкілкарбонілом, С1-6-алкілом, С1-6алкілоксикарбонілом, С1-6-алкілом, заміщеним С1-6алкілоксикарбонілом; кожен R4 незалежно є гідрокси, галогрупою, С1-6-алкілом, С1-6-алкілоксигрупою, ціаногрупою, амінокарбонілом, нітрогрупою, аміногрупою, тригалометилом, тригалометилоксигрупою; R5 є воднем або С1-4-алкілом; L є -Х1-R6 або 2 7 6 7 X -Alk-R , де кожен з R та R незалежно є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із галогрупи, гідроксигрупи, С1-6-алкілу, С1-6-алкілоксигрупи, С1-6алкілкарбонілу, С1-6-алкілоксикарбонілу, формілу, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи та трифторометилу, кожен з X1 та X2 є незалежно -NR3-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=O)- або S(=O)2-; та Alk є С1-4-алкандіїлом; арил є фенілом або фенілом, заміщеним одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких незалежно вибраний із галогрупи, С1-6-алкілу, С1-6алкілоксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи та трифторометилу; Het є аліфатичним або ароматичним гетероциклічним радикалом; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал є вибраним із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, оксогрупою; та зазначений ароматичний гетероциклічний радикал є вибраним із піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, необов'язково, гідроксигрупою. 4. Частинка за п.2, яка відрізняється тим, що сполука формули (1-А) є вибраною з: 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-N2-(4-фторофеніл)2,4-піримідиндіаміну; 74797 8 4-[[4-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-6-[(4гідроксибутил)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(3гідроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4-піримідиніл]ацетаміду; N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4-піримідиніл]бутанаміду; 4-[[2-аміно-6-(2,6-дихлорофенокси)-4піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(2-гідрокси-2фенілетил)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[3-(2-оксо-1піролідиніл)пропіл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[2-(2гідроксіетоксі)етил]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил моногідрохлориду; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(2,3дигідроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-(гідроксіаміно)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2-ціаноетил)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[2-(1піролідиніл)етил]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; N2-(4-бромофеніл)-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5метил-2,4-піримідиндіаміну; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(2,4,6-триметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[[2,6-дибромо-4-(1-метилетил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[[2,6-дихлоро-4(трифторометил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]-3,5диметилбензонітрилу; 4-[[4-[(2,4-дибромо-6-фторофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензолацетонітрилу; 4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4,6-трихлорофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 9 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(2-бромо-4-хлоро-6-метилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 3,5-дихлоро-4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[[2,6-дихлоро-4(трифторометокси)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4-дибромо-3,6-дихлорофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропілфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензаміду; 4-[[4-[(4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]окси]-3,5диметилбензонітрилу; 4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфеніл)аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно-3,5-диметилбензонітрилу; 4-[[4-[[4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл]аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(4-бромо-2,6-диметилфеніл)аміно]-5-метил2-піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропілфеніл)аміно]-5-метил2-піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензамід, N3-оксиду; N2-(4-хлорофеніл)-N4-(2,4,6-триметилфеніл)-2,4піримідиндіаміну; 4-[[4-[[2,6-дибромо-4-(1-метилетил)феніл]аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно]-3,5-диметилбензонітрилу; 4-[[4-[(фенілметил)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5-триазин2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2-хлоро-6-метилфеніл)аміно]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(гідроксіаміно)-6-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2-етил-6-метилфеніл)аміно]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)тіо]-1,3,5-триазин2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(гідроксіаміно)-6-[(2,4,6трихлорофеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 74797 10 4-[[4-аміно-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(гідроксіаміно)-6-(2,4,6-триметилфенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлоро-6-метилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфеніл)аміно]-6(гідроксіаміно)-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-(гідроксіаміно)-6-(2,4,6-трихлорофенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил трифтороацетату (1:1); 4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфеноксі)-6-аміно-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-(2,4,6-трибромофенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-(4-нітро-2,6-диметилфенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-(2,6-дибромо-4-метилфенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-(4-форміл-2,6-диметилфенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлорофеніл)тіо]-1,3,5-триазин2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигідро-7-метил-1Н-інден-4іл)оксі]-6-аміно-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(4-бромо-2-хлоро-6метилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2-хлоро-4,6-диметилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлоро-6(трифторометил)феніл]аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дибромо-4-метилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-6-[[2,6-дибромо-4-(1метилетил)феніл]аміно-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу; їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічно ізомерних форм. 5. Частинка за п.2, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-А) є 4-[[4-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом; його N-оксидом, фармацевтично прийнятною адитивною сіллю та стереохімічно ізомерною формою. 6. Частинка за п.1, яка містить сполуку формули (ІВ), визначену у п.1. 7. Частинка за п.6, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є сполукою, у якій –b1=b2C(R2a)=b3-b4= є радикалом формули (b-1); q дорівнює 0; R2a є ціаногрупою або -C(=O)NH2; Y є ціаногрупою, -С(=O)NН2 або галогеном; Q є воднем або NR4R5; L є -X-R3, де R3 є заміщеним фенілом. 8. Частинка за п.7, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є сполукою, у якій R2a є ціаногрупою, Y є галогеном, Q є NH2, L є -X-R3, де Х є NR1, О або S, та R3 є фенілом, заміщеним С1-6алкілом, галогеном або ціаногрупою. 9. Частинка за будь-яким з пп.6-8, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є сполукою, 11 у якій L є -X-R3, де R3 є 2,4,6-тризаміщеним фенілом, кожний замісник незалежно вибраний з хлоро, бромо, фторо, ціаногрупи або С1-4-алкілу. 10. Частинка за будь-яким з пп.6, 7 або 9, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є сполукою, у якій Y є хлоро або бромо та Q є воднем або аміногрупою. 11. Частинка за будь-яким з пп.6-10, яка відрізняється тим, що сполука формули (I-В) є сполукою, у якій складова у 2-й позиції піримідинового кільця є 4-ціаноаніліногрупою. 12. Частинка за будь-яким з пп.6, 7 або 11, яка відрізняється тим, що сполука формули (1-В) є сполукою, у якій складова у 2-й позиції піримідинового кільця є 4-ціаноаніліногрупою, L є -X-R3, де R3 є 2,4,6-тризаміщеним фенілом, Y є галогеном та Q є воднем або NH2. 13. Частинка за будь-яким з пп.6, 7, 9, 10, 11 або 12, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є вибраною з: 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[5-бромо-4-(4-ціано-2,6-диметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-[(4-ціано-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[5-бромо-6-[(4-ціано-2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу; та 4-[[4-аміно-5-бромо-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу їх N-оксидів, фармацевтично прийнятних адитивних солей, четвертинних амінів та стереохімічно ізомерних форм. 14. Частинка за п.13, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є 4-[[4-аміно-5-бромо-6-(4ціано-2,6-диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом; його N-оксидом, фармацевтично прийнятною адитивною сіллю та стереохімічно ізомерною формою. 15. Частинка за п.13, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-В) є 4-[[4-аміно-5-бромо-6-(4ціано-2,6-диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом. 16. Частинка за п.1, яка містить сполуку формули (І-С), визначену у п.1. 17. Частинка за п.16, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-С) є сполукою, у якій n дорівнює 1; -а1=a2-a3=a4- є бівалентним радикалом формули (а-1); R1 є воднем або алкілом; R2 є ціаногрупою; амінокарбонілом; моноабо ди(метил)амінокарбонілом; С1-6-алкілом, заміщеним ціаногрупою, амінокарбонілом або ди(метил)амінокарбонілом; L є -X-R3, де R3 є заміщеним фенілом. 18. Частинка за п.17, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-С) є сполукою, у якій L є -X-R3, 74797 12 де Х є -NR1-, -О- або -S- та R3 є фенілом, заміщеним С1-6-алкілом, галогеном або ціаногрупою. 19. Частинка за п.18, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-С) є сполукою, у якій L є -X-R3, 3 де R є дизаміщеною фенільною групою або тризаміщеною фенільною групою, кожний замісник незалежно вибраний з хлоро, бромо, фторо, ціаногрупи або С1-6-алкілу. 20. Частинка за п.19, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-С) є 4-[[4-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилом; його N-оксидом, фармацевтично прийнятною адитивною сіллю та стереохімічно ізомерною формою. 21. Частинка за п.1, яка відрізняється тим, що сполука формули (І-А), (І-В) або (І-С) є 4-[[4-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[4-аміно-5бромо-6-(4-ціано-2,6-диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[4-аміно-5хлоро-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[5-хлоро-4[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[5-бромо-4-(4ціано-2,6-диметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[4-аміно-5хлоро-6-[(4-ціано-2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[5-бромо-6-[(4ціано-2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[4-аміно-5хлоро-6-(4-ціано-2,6-диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрилом, 4-[[2[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]-3,5диметилбензонітрилом або 4-[[4-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилом; їх N-оксидами, фармацевтично прийнятними адитивними солями та стереохімічно ізомерними формами. 22. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що вній водорозчинним полімером є полімер, уявна в'язкість якого при розчиненні 2% (вага/об'єм) у водному розчині при температурі 20°С складає 1-5000 мПа·с. 23. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер є вибраним з групи, яка включає - алкілцелюлозу, - гідроксіалкілцелюлозу, - гідроксіалкілалкілцелюлозу, - карбоксіалкілцелюлозу, - солі лужних металів карбоксіалкілцелюлози, - карбоксіалкілалкілцелюлози, - карбоксіалкілцелюлозні складні ефіри, - крохмалі, - пектини, - хітинові похідні, - ди-, оліго- або полісахариди, - поліакрилові кислоти та їх солі, - поліметакрилові кислоти, їх солі та складні ефіри, метакрилатні співполімери, - полівініловий спирт, - поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид та поліпропіленоксид, та співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду. 13 24. Частинка за п.23, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер є вибраним з групи, яка включає метилцелюлозу; гідроксиметилцелюлозу; гідроксіетилцелюлозу; гідроксипропілцелюлозу; гідроксибутилцелюлозу; гідроксіетилметилцелюлозу; гідроксипропілметилцелюлозу; карбоксиметилцелюлозу; натрійкарбоксиметилцелюлозу; карбоксиметилетилцелюлозу; натрійкарбоксиметиламілопектин; хітозан; трегалозу; циклодекстрини або їх похідні; альгінову кислоту, її амонійні солі та солі лужних металів; карагени; галактоманани; трагакант; агар-агар; гуміарабік; гуарову смолу; ксантанову смолу; поліетиленоксид; поліпропіленоксид та співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду. 25. Частинка за п.23, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер є вибраним із Eudragit Е® та гідроксипропілу метилцелюлози. 26. Частинка за пп.23 або 25, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер є аміноалкілметакрилатним співполімером. 27. Частинка за будь-яким з пп.23-25, яка відрізняється тим, що в ній водорозчинний полімер є гідроксипропілметилцелюлозою. 28. Частинка за п.27, яка відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлоза при розчиненні 2% (вага/об'єм) у водному розчині при температурі 20°С має уявну в'язкість від приблизно 1 до приблизно 100 мПа·с. 29. Частинка за п.28, яка відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлоза при розчиненні 2% (вага/об'єм) у водному розчині при температурі 20°С має уявну в'язкість від приблизно 3 до приблизно 15 мПа·с. 30. Частинка за п.29, яка відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлоза при розчиненні 2% (вага/об'єм) у водному розчині при температурі 20°С має уявну в'язкість приблизно 5 мПа·с. 31. Частинка за п.30, яка відрізняється тим, що в ній даний водорозчинний полімер є гідроксипропілметилцелюлозою НРМС 2910 5 мПа·с. 32. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а): (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1 до 1 : 899. 33. Частинка за п.32, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1 до 1 : 100. 34. Частинка за п.33, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1 до 1 : 5. 35. Частинка за п.31, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1 до 1 : 3. 36. Частинка за п.31, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 3 до 1 : 5. 37. Частинка за п.35, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1 до 1 : 1.5. 38. Частинка за п.35, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення (а) : (b) знаходиться у діапазоні від 1 : 1.5 до 1 : 3. 74797 14 39. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що в ній сполука формули (I-А), (I-В) або (I-С) є у некристалічній фазі. 40. Частинка за будь-яким з пп.1-38, яка відрізняється тим, що в ній тверда дисперсія є у формі твердого розчину, який включає (а) та (b), або у формі дисперсії, де аморфна або мікрокристалічна (а) або аморфний або мікрокристалічний (b) дисперговані більш менш рівномірно у твердому розчині, який включає (а) та (b). 41. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має розмір менше за 1500 мкм. 42. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має розмір менше за 250 мкм. 43. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що має розмір менше за 125 мкм. 44. Частинка за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить один або більшу кількість фармацевтично прийнятних наповнювачів. 45. Тверда дисперсія, яка містить (a) сполуку формули (I-А), (I-В) або (I-С), визначену у будь-якому з пп.1-21; та (b) один або більшу кількість фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. 46. Тверда дисперсія за п.45, яка відрізняється тим, що водорозчинний полімер є таким, як визначено у будь-якому з пп.22-31. 47. Тверда дисперсія за пп.45 або 46, яка відрізняється тим, що в ній вагове відношення компонентів (а): (b) є таким, як визначено у будь-якому з пп.32-38. 48. Тверда дисперсія за будь-яким з пп.45-47, яка відрізняється тим, що є у формі твердого розчину, який включає (а) та (b). 49. Тверда дисперсія за будь-яким з пп.45-47, яка відрізняється тим, що тверда дисперсія є у формі твердого розчину, який містить (а) та (b), або у формі дисперсії, де аморфна або мікрокристалічна (а) або аморфний або мікрокристалічний (b) дисперговані більш менш рівномірно у твердому розчині, який містить (а) та (b). 50. Лікарська форма, що містить терапевтично ефективну кількість частинок за будь-яким з пп.144. 51. Лікарська форма за п.50, яка відрізняється тим, що виготовлена у формі таблеток. 52. Лікарська форма за п.51 для швидкого вивільнення сполуки формули (I-А), (I-В) або (I-С) при пероральному введенні, яка відрізняється тим, що в ній зазначені частинки гомогенно розподілені у суміші розріджувача та дезінтегратора. 53. Лікарська форма за будь-яким з пп.50-52, яка відрізняється тим, що має плівкове покриття, яке включає плівкоутворюючий полімер, пластифікатор та, необов'язково, пігмент. 54. Лікарська форма за п.52, яка відрізняється тим, що розріджувач є сумішшю лактози моногідрату та мікрокристалічної целюлози (75:25), одержаною розпилювальним сушінням, та дезінтегратор є кросповідоном або кроскармелозою. 15 74797 16 55. Лікарська форма за будь-яким з пп.50-54, яка відрізняється тим, що в ній вага зазначених частинок складає принаймні 40% від загальної ваги лікарської форми. 56. Лікарська форма за будь-яким з пп.50-55, яка відрізняється тим, що вміщує від 200 до 400 мг сполуки формули (І-А), (І-В) або (І-С) на одиницю лікарської форми. 57. Лікарська форма за будь-яким з пп.50-55, яка відрізняється тим, що вміщує від 5 до 200 мг сполуки формули (І-А), (І-В) або (І-С) на одиницю лікарської форми. 58. Спосіб одержання частинок за будь-яким з пп.1-44, що включає розпилювальне сушіння розчину компонентів (а) та (b). 59. Спосіб одержання частинок за будь-яким з пп.1-44, що включає змішування компонентів, екструзію зазначеної суміші при температурі у діапазоні 20-300°С, подрібнення екструдату та, необов'язково, просівання частинок. 60. Спосіб одержання частинок за будь-яким з пп.1-44, що включає розмелювання або подрібнення твердої дисперсії за будь-яким з пп.45-49. 61. Частинка за будь-яким з пп.1-44, яка відрізняється тим, що являє собою твердий розчин, який містить дві вагових частини сполуки формули (I-А), (I-В) або (I-С) та три вагових частини гідроксипропілметилцелюлози НРМС 2910 5 мПа·с, одержаний шляхом змішування зазначених компонентів, екструдування суміші при температурі у діапазоні 20-300°С, подрібнення екструдату та, необов'язково, просівання отриманих у такий спосіб частинок. 62. Спосіб одержання твердої дисперсії за будьяким з пп.45-49, що включає (a) розпилювальне сушіння розчину компонентів (а) та (b); (b) приготування розчину компонентів (а) та (b), виливання зазначеного розчину на велику поверхню для утворення тонкої плівки, та випаровування з неї розчинника; або (c) екструдування із розплаву компонентів (а) та (b). 63. Спосіб одержання лікарської форми за будьяким з пп.50-57, що включає змішування терапевтично ефективної кількості частинок за будь-яким з пп.1-44 з фармацевтично прийнятними наповнювачами та пресування зазначеної суміші у таблетки або заповнення зазначеною сумішшю капсул. 64. Частинки за будь-яким з пп.1-44 для використання при виготовленні лікарської форми для перорального введення ссавцю, який страждає від вірусної інфекції. 65. Частинки за будь-яким з пп.1-44 для використання при виготовленні лікарської форми для перорального введення ссавцю, який страждає від вірусної інфекції, де така одноразова лікарська форма може бути введеною зазначеному ссавцю один раз на добу. 66. Застосування частинок за будь-яким з пп.1-44 для виготовлення лікарської форми для перорального введення ссавцю. 67. Застосування частинок за будь-яким з пп.1-44 для виготовлення лікарської форми для перорального введення ссавцю, де така одноразова лікарська форма може бути введеною зазначеному ссавцю один раз на добу. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій антивірусних сполук, котрі можуть призначатись ссавцю, зокрема, людині, що потерпає від вірусної інфекції. Ці композиції включають частинки, що можуть бути одержані екструзією із розплаву суміші, котра містить одну або більше антивірусних сполук та один або більшу кількість відповідних водорозчинних полімерів,з наступним розмелюванням зазначеної суміші, що була одержана шляхом екструзії із розплаву. Антивірусні сполуки, що складають фармацевтичні композиції даного винаходу, диспергують у носії шляхом екструзії із розплаву для одержання твердої дисперсії з метою поліпшення їх біологічної доступності. Сполуки, структурно близькі до антивірусних сполук даного винаходу, розкриті у попередніх роботах у даній галузі. Pharmazie (1990), 45(4), p.284 розкриває тризаміщені похідні 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазину, що мають антивірусну активність. Chem. Abstr. (1990), 112, №1 стосується синтезу фторованих похідних 1,3,5-триазину як потенційних бактерицидних агентів. Chem. Abstr. (1988), 108, №15 описує 2,4,6змішані функціонально заміщені 1,3,5-триазини як протисудомні засоби. Chem. Abstr. (1983), 98, №11 стосується одержання р-(2,4-діариламіно-6-S-триазиніламіно)бензальдегід/ацетофенон тіосемікарбазонів як потенційних туберкулостатичних агентів. Chem. Abstr. (1981), 95, №4 описує одержання поліпіромелітімідів, що містять меламінові ланцюги типу діалкіламіну. Chem. Abstr. (1975), 83, №23 описує оптично активні S-триазинові похідні. FR-A-2099730 стосується діаміно- та динітроS-триазинів, що можуть застосовуватись для одержання полімерного матеріалу та барвників. ЕР-А-0795549 розкриває біс-арилокси(аміно)триазиніл-окси(аміно)арильні похідні як антивірусні агенти. Ashley et al. (J. Chem. Soc. (1960), January 1, pp 4525-4532) описують амідиноаніліно-1,3,5триазини, що мають потенційну трипаноцидну активність. WO 91/18887 розкриває діамінопіримідини як інгібітори секреції шлункового соку. 17 ЕР-А-0588762 стосується використання Nфеніл-2-піримідинамінових похідних як інгібіторів протеїнкінази С та протиракових агентів. WO 95/10506 описує N-алкіл-N-арилпіримідинаміни та їх похідні як рецепторні антагоністи фактора, що сприяє вивільненню адренокортикотропного гормону. ЕР-А-0270111 розкриває піримідинові похідні як фунгіциди сільськогосподарського призначення та садівницькі композиції. J. Med. Chem. (1969), 10, pp 974-975 описує 2,4-біс(ариламіно)-5-метилпіримідини, і Chem. Abstr. (1981), 95, №11 описує 2,4біс(ариламіно)-6-метилпіримідини як протимікробні агенти. J. Med. Chem. (1996), 39, pp 4358-4360 стосується 4-аніліно-6-амінопіримідинів як рецепторних антагоністів непептидного, з високою спорідненістю фактора, що сприяє вивільненню адренокортикотропного гормону у людини. ЕР-0834507 розкриває заміщені діаміно 1,3,5триазинові похідні, що мають інгібуючі властивості щодо реплікації ВІЛ. Частинки даного винаходу містять тверду дисперсію, що включає (а) антивірусну сполуку формули її N-оксид, фармацевтично прийнятну сіль приєднання або стереохімічно ізомерну форму, де Υ являє собою CR5 або Ν; А являє собою СН, CR4 або Ν; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; Q є -NR1R2 або, коли Υ є CR5, Q може також являти собою водень; кожна з R1 та R2 вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, С1-12алкілу, С1-12алкілокси, С112алкілкарбонілу, С1-12алкілоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна із вищезазначених С1-12алкільних груп може бути, при потребі, і окремо заміщена одним або двома замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, амінокарбонілу, амінокарбоніламіно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, арилу та Неt; або R1 та R2 можуть утворювати разом піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- чи ді(С112алкіл)аміноС1-4алкіліден; R3 являє собою водень, арил, С1С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, 6алкілкарбоніл, С1-6алкіл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; та кожна R4 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С1-6алкіл, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбоніл, нітро, аміно, тригалометил, тригалометилокси, або, коли Υ є CR5, R4 може також являти собою С16алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; R5 являє собою водень або С1-4алкіл; L являє собою -X1-R6 або -X2-Alk-R7, де кожна з R6 та R7 являє собою, незалежно, феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, 74797 18 чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, С1С1-6алкілокси, С1-6алкілкарбонілу, С16алкілу, 6алкілоксикарбонілу, формілу, ціано, нітро, аміно, 5 6 7 та трифторометилу; або, коли Υ є CR , R та R можуть також вибиратись із фенілу, заміщеного одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із амінокарбонілу, тригалометилокси та тригалометилу; або, коли Υ є Ν, тоді R6 та R7 можуть також вибиратись із інданілу або індолілу, кожен із зазначених інданілу або індолілу може бути заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С16алкілкарбонілу, С1-6алкілоксикарбонілу, формілу, ціано, нітро, аміно, та трифторометилу; коли R6 заміщена, при потребі, інданілом або індолілом, вона приєднана, переважно, до залишку даної молекули через злите фенільне кільце. Наприклад, R6 є, відповідно, 4-, 5-, 6-, або 7-індолілом; кожна з X1 та X2 являє собою, незалежно, 3 NR -, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; Alk являє собою С1-4алкандііл; або коли Υ є CR5, L може також вибиратись із С1алкілу, С3-10алкенілу, С3-10алкінілу, С310 7циклоалкілу, або С1-10алкілу, заміщеного одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із С3-7циклоалкілу, інданілу, індолілу та фенілу, де зазначений феніл, інданіл та індоліл можуть бути заміщені одним, двома, трьома, чотирма або, де можливо, п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, С16алкілу, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбонілу, С16алкілоксикарбонілу, формілу, нітро, аміно, тригалометилу, тригалометилокси та С16алкілкарбонілу; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро та трифторометилу; Het являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибирається із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, при потребі, оксогрупою; і зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибирається із піролілу, фуранілу, тієнілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, при потребі, гідрокси; або антивірусну сполуку формули її N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми, де 19 -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= являє собою бівалентами радикал формули -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1); -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2); 2a -CH=N-C(R )=CH-CH= (b-3); -N=CH-C(R2а)=N-CH= (b-4); -N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5); -CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6); -N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7); q дорівнює 0, 1, 2; або, де це можливо, q дорівнює 3 або 4; R1 являє собою водень, арил, форміл, С1С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, 6алкілкарбоніл, С1-6алкіл, заміщений формілом, С16алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом; R2a являє собою ціано, амінокарбоніл, моноабо ді(метил)амінокарбоніл, С1-6алкіл, заміщений ціано, амінокарбонілом або моночи ді(метил)амінокарбонілом, С2-6алкеніл, заміщений ціано, або С2-6алкініл, заміщений ціано; кожна R2 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С1-6алкіл, заміщений, при потребі, ціано або C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С1-6алкілокси, С16алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NHS(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, 6 6 NHC(=O)R , -C(=NH)R або радикал формули де кожна А являє собою, незалежно, N, CH або CR6; В являє собою NH, О, S або NR6; р дорівнює 1 або 2; та R6 являє собою метил, аміно, моно- або диметиламіно чи полігалометил; L являє собою С1-10алкіл, С2-10алкеніл, С210алкініл, С3-7циклоалкіл, тому кожна із зазначених аліфатичних груп може бути заміщена одним або двома замісниками, що вибираються незалежно із - С3-7циклоалкілу, - індолілу або ізоіндолілу, кожен заміщений, при потребі, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен з яких вибирається із гало, С16алкілу, гідрокси, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбонілу, нітро, аміно, полігалометилу, полігалометилокси та С1-6алкілкарбонілу, - фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, при потребі, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із замісників, що визначені у R2; або L являє собою -X-R3, де R3 являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, при потребі, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із замісників, що визначені у R2; і 74797 20 X являє собою -NR1-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -О-, С(=О)-, -СНОН-, -S-, -S(=O) або -S(=O)2-; Q являє собою водень, С1-6алкіл, гало, полігалоС1-6алкіл або -NR4R5; і 4 5 кожна з R та R вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, С1-12алкілу, С1-12алкілокси, С112алкілкарбонілу, С1-12алкілоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)амінокарбонілу, де кожна із вищезазначених С1-12алкільних груп може бути, при потребі, і окремо заміщена одним або двома замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, арилу та Het; або R4 та R5 можуть утворювати разом піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моно- чи ді(С112алкіл)аміноС1-4алкіліден; Υ являє собою гідрокси, гало, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів, С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів, С1-6алкіл, заміщений ціано або -C(=O)R6, С1-6алкілокси, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С16алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, 6 C(=NH)R або арил; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу та полігалоС16алкілокси; Het являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибирається із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, при потребі, оксогрупою; і зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибирається із піролілу, фуранілу, тієнілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, при потребі, гідрокси; мається на думці, що Het включає всі можливі ізомерні форми гетероциклів, що зазначені у визначенні Het, наприклад, піроліл також включає 2Н-піроліл; Het радикал може бути приєднаний до залишку молекули формули (І-В) через будь-який кільцевий вуглець або гетероатом, як, наприклад, коли даним гетероциклом є піридиніл, він може бути 2піридинілом, 3-піридинілом або 4-піридинілом, або антивірусну сполуку формули 21 її N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми, де -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН(а-1); -N=CH-CH=CH(a-2), -N=CH-N=CH(a-3); -N=CH-CH=N(a-4); -N=N-CH=CH(a-5); n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; і у випадку, коли а1=а2-а3=а4- є (а-1), тоді n може також дорівнювати 5; R1 являє собою водень, арил, форміл, С1С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, 6алкілкарбоніл, С1-6алкіл, заміщений формілом, С16алкілкарбонілом, С1-6алкілоксикарбонілом; і кожна R2 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С1-6алкіл, заміщений, при потребі, ціано або C(=O)R4, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С1-6алкілокси, С16алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR4, -NHS(=O)pR4, -C(=O)R4, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, NHC(=O)R4, -C(=NH)R4 або радикал формули де кожна А являє собою, незалежно, N, СН або CR4; В являє собою NH, О, S або NR4; р дорівнює 1 або 2; і R4 являє собою метил, аміно, моно- або диметиламіно чи полігалометил; L являє собою С1-10алкіл, С2-10алкеніл, С210алкініл, С3-7циклоалкіл, тому кожна із зазначених аліфатичних груп може бути заміщена одним або двома замісниками, що вибираються, незалежно, із - С3-7циклоалкілу, - індолілу або ізоіндолілу, кожен заміщений, при потребі, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із гало, С1-6алкілу, гідрокси, С1-6алкілокси, ціано, амінокарбонілу, нітро, аміно, полігалометилу, полігалометилокси та С1-6алкілкарбонілу, - фенілу, піридинілу, піримідинілу, піразинілу або піридазинілу, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, при потребі, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із замісників, що визначені у R2; або L являє собою -X-R3, де R3 являє собою феніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл або піридазиніл, де кожне із зазначених ароматичних кілець може бути заміщене, при потребі, одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається, незалежно, із замісників, що визначені у R2; і X являє собою -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, С(=О)-, -СНОН-, -S-, -S(=O)- або -S(=O)2-; 74797 22 арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен з яких вибирається незалежно із гало, С1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу та полігалоС16алкілокси; за умови, що сполуки, де - L являє собою С1-3алкіл; R1 вибирається із водню, етилу та метилу; -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули (а-1); n дорівнює 0 або 1, і R2 вибирається із фторо, хлоро, метилу, трифторометилу, етилокси та нітро; або - L являє собою -X-R3, X являє собою -ΝΗ-; R1 являє собою водень; -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули (а-1); n дорівнює 0 або 1, і R2 вибирається із хлоро, метилу, метилокси, ціано, аміно та нітро, і R3 являє собою феніл, заміщений, при потребі, одним замісником, що вибирається із хлоро, метилу, метилокси, ціано, аміно та нітро; і сполуки - Ν,Ν'-дипіридиніл-(1,3,5)-триазин-2,4-діамін; (4-хлоро-феніл)-(4(1-(4-ізобутил-феніл)етил)-(1,3,5)триазин-2-іл)-амін, не включені; і (b) один або більшу кількість фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. Як застосовано у попередніх визначеннях та у подальшому викладі, під терміном гало мається на думці фторо, хлоро, бромо та йодо; полігалометил як група або частина групи визначається як моноабо полігалозаміщений метил, зокрема, метил з одним або більшою кількістю атомів фтору, наприклад, дифторометил або трифторометил; полігалоС1-6алкіл як група або частина групи визначається як моно- або полігалозаміщений С1-6алкіл, наприклад, групи, що визначені у галометилі, 1,1дифторо-етил і таке подібне; у випадку, коли до алкільної групи приєднано більше одного атому галогену, у межах визначення полігалометилу або полігалоС1-6алкілу вони можуть бути однаковими або різними; С1-6алкіл як група або частина групи охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил і таке подібне; С1-6алкіл як група або частина групи охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як визначено у С1-4алкілі і також вищі його гомологи, що містять 5 або 6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, пентил або гексил; С1-10алкіл як група або частина групи охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як визначено у С1-6алкілі і також вищі його гомологи, що містять 7-10 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, гептил, октил, ноніл або децил; С1-12алкіл як група або частина групи охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як визначено у С1-10алкілі і також вищі його гомологи, що містять 11 або 12 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, ундецил, додецил і таке подібне; С1-4алкіліден як група або частина групи визначає бівалентні вуглеводні з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, метилен, етиліден, пропіліден, бутиліден і таке 23 подібне; С1-4алкандііл як група або частина групи охоплює як радикали, що визначені у С14алкілідені, так і інші бівалентні вуглеводні з прямими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 1,2-етандііл, 1,3-пропандііл, 1,4-бутандііл і таке подібне; С3-7циклоалкіл як група або частина групи є дженериком щодо циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогептилу; С310алкеніл як група або частина групи визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок і мають від 3 до 10 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 2-пропеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, 3метил-2-бутеніл, 3-гексеніл, 3-гептеніл, 2-октеніл, 2-ноненіл, 2-деценіл і таке подібне, і тому вуглецевий атом, що приєднаний до піримідинового кільця, є, переважно, аліфатичним вуглецевим атомом; С3-10алкініл як група або частина групи визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що містять один потрійний зв'язок і мають від 3 до 10 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 2-пропініл, 2-бутиніл, 2пентеніл, 3-пентеніл, 3-метил-2-бутиніл, 3гексиніл, 3-гептиніл, 2-октиніл, 2-нонініл, 2-дециніл і таке подібне, і тому вуглецевий атом, що приєднаний до піримідинового кільця, є, переважно, аліфатичним вуглецевим атомом; С2-6алкеніл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 6 вуглецевих атомів і містять подвійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл і таке подібне; С2-10алкеніл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 10 вуглецевих атомів і містять подвійний зв'язок, такі як групи, що визначені для С26алкенілу, та гептеніл, октеніл, ноненіл, деценіл і таке подібне; С2-6алкініл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 6 вуглецевих атомів і містять потрійний зв'язок, такі як етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і таке подібне; С2-10алкініл визначає вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до 10 вуглецевих атомів і містять потрійний зв'язок, такі як групи, що визначені для С2-6алкінілу, та гептиніл, октиніл, нониніл, дециніл і таке подібне; С13алкіл як група або частина групи охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 3 вуглецевих атомів, такі як метил, етил та пропіл; С4-10алкіл охоплює насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуженими ланцюгами як визначено вище, що мають від 4 до 10 вуглецевих атомів. Термін С1-6алкілокси визначає насичені вуглеводневі радикали з прямими або розгалуженими ланцюгами, такі як метокси, етокси, пропілокси, бутилокси, пентилокси, гексилокси, 1-метилетилокси, 2-метилпропілокси, 2-метилбутилокси і таке подібне; С3-6циклоалкілокси є дженериком щодо циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси та циклогексилокси. Як застосовувалось вище, група (=О) утворює карбонільну складову при приєднанні до вуглецевого атому, сульфоксидну групу при одноразовому 74797 24 приєднанні до атому сірки і сульфонільну групу при дворазовому приєднанні до атому сірки. Коли будь-яка змінна (наприклад, арил, R3, R4 у формулі (І-А) і т.д.) зустрічається більше одного разу у будь-якій складовій, кожне визначення є незалежним. Лінії, котрі проведені всередину кільцевих систем від замісників, вказують, що даний зв'язок може бути приєднаний до будь-якого із придатних кільцевих атомів. Наприклад, для сполук формули (І-А) R4 може бути приєднана до будь-якого наявного вуглецевого атому фенільного або піридилового кільця. Солі приєднання, як мається на думці у даному тексті, включають терапевтично активні форми солей приєднання, які сполуки формул (І-А), (І-В) або (І-С) здатні утворювати з відповідними кислотами, такими як, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористоводнева або бромистоводнева кислота; сірчана; азотна; фосфорна і такі подібні кислоти; або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, ртолуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, раміносаліцилова, памова і такі подібні кислоти. Мається також на думці, що згадані вище фармацевтично прийнятні солі приєднання включають терапевтично активну нетоксичну основу, зокрема, металічні або амінні форми солей приєднання, котрі сполуки даного винаходу здатні утворювати. Зазначені солі можуть зручно одержуватись шляхом обробки сполук даного винаходу, що містять кислотні атоми водню, вілповідними органічними та неорганічними основами, такі як, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з органічними основами, наприклад, бензатинові, Nметил-D-глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з амінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке подібне. Навпаки, зазначені сольові форми можуть бути перетворені обробкою відповідною основою або кислотою у форму вільної кислоти чи основи. Вираз сіль приєднання включає також гідрати та сольвати, котрі здатні утворювати сполуки формул (І-А), (І-В) або (І-С). Прикладами таких форм є гідрати, алкоголяти і таке подібне. Вираз стереохімічно ізомерні форми сполук формул (І-А), (І-В) або (І-С), що застосовувався у попередньому викладі, визначає всі можливі сполуки, котрі утворені з тих самих атомів, що зв'язані такою самою послідовністю зв'язків, але мають різні тривимірні структури, котрі не є взаємо замінюваними, які здатні мати сполуки даного винаходу. Якщо окремо не зазначено або не вказано, хімічне позначення сполук охоплює суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які може мати зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери базової молекулярної структури даної сполуки. Усі стереохімічно ізомерні форми сполук формул (І-А), 25 (І-В) або (І-С) як у чистій формі, так і в їх суміші входять, як мається на думці, у обсяг даного винаходу. Деякі зі сполук формул (І-А), (І-В) або (І-С) можуть також існувати у своїй таутомерій формі. Хоча такі форми й не вказані у явному вигляді у вищенаведених формулах, вони також включені, як мається на думці, в обсяг даного винаходу. Як мається на думці у подальшому викладі, вираз сполука формули (І-А), (І-В) або (І-С) включає будь-яку її підгрупу, також N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни та усі стереоізомерні форми. Придатними сполуками формули (І-А) є такі сполуки, де Υ являє собою CR5 або Ν; А являє собою СН, CR4 або Ν; n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; Q являє собою -NR1R2; кожна із R1 та R2 вибирається, незалежно, із водню, гідрокси, С1-12алкілу, С1-12алкілокси, С1-12алкілкарбонілу, С112алкілоксикарбонілу, арилу, аміно, моно- або ді(С1-12алкіл)аміно, моноабо ді(С112алкіл)амінокарбонілу, де кожна із вищезазначених С1-12алкільних груп може бути, при потребі та кожна окремо, заміщена одним або двома замісниками, що вибираються, кожен незалежно, із гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, амінокарбонілу, амінокарбоніламіно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, арилу та Het; або R1 та R2 можуть утворювати, разом, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, азидо або моночи ді(С13 12алкіл)аміноС1-4алкіліден; R являє собою водень, арил, С1-6алкіл, С1-6алкілоксикарбоніл, С1-6алкіл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; кожна R4 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С1-6алкіл, С16алкілокси, ціано, амінокарбоніл, нітро, аміно, тригалометил, тригалометилокси; R5 являє собою водень або С1-4алкіл; L являє собою -X1-R6 або X2-Alk-R7, де R6 та R7 являють собою, кожна незалежно, феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, гідрокси, С1С1-6алкілокси, С1-6алкілкарбонілу, С16алкілу, 6алкілоксикарбонілу, формулу, ціано, нітро, аміно, та трифторометил, X1 та X2 являють собою, кожна незалежно, -NR3-, -ΝΉ-ΝΗ-, -Ν=Ν-, -Ο-, -S-, -S(=O)або -S(=O)2-, і Alk являє собою С1-4алкандііл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С16алкілу, С1-6алкілокси, ціано, нітро та трифторометилу; Het являє собою аліфатичний або ароматичний гетероциклічний радикал; зазначений аліфатичний гетероциклічний радикал вибирається із піролідинілу, піперидинілу, гомопіперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тетрагідрофуранілу та тетрагідротієнілу, де кожен із зазначених аліфатичних гетероциклічних радикалів може бути, при потребі, заміщений оксогрупою; і зазначений ароматичний гетероциклічний радикал вибирається із піролілу, фуранілу, тіонілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу та піридазинілу, де кожен із зазначених ароматичних гетероциклічних радикалів може бути заміщений, при потребі, гідрокси. 74797 26 Сполуками формули (І-А), яким віддається найбільша перевага, є наступні: 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В1; спол.1); 6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-N2-(4фторофеніл)-2,4-піримідиндіамін (*1.В1; спол.2); 4-[[4-[(2,4-дихлорофеніл)метил]-6-[(4гідроксибутил)аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В2; спол.3); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(3гідроксипропіл)аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В1; спол.4); N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4-піримідиніл]ацетамід (*1.В7; спол.5); N-[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4-піримідиніл]бутантамід (*1.В7; спол.6); 4-[[2-аміно-6-(2,6-дихлорофенокси)-4піримідиніл]аміно]бензоштрил (*1.В1; спол.7); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(2-гідрокси2-фенілетил)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В2; спол.8); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[3-(2-оксо-1піролідиніл)пропіл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В2; спол.9); 4-[[4-{(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[2-(2гідроксиетокси)етил]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил моногідрохлорид (*1.В2; спол.10); 4-[(4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(2,3дигідроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В2; спол.11); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6(гідроксиаміно)-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В4; спол.12); 4-[[4-[(2-ціаноетил)аміно]-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В3; спол.13); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[[2-(1піролідиніл)етил]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В3; спол.14); 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В1; спол.15); N2-(4-бромофеніл)-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-5-метил-2,4-піримідиндіамін (*1.В1; спол.16); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В8а; спол.17); 4-[[2-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.18); 4-[[4-[(2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.19); 4-[[4-(2,4,6-тримегилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В10; спол.20); 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В10; спол.21); 4-[[4-[[2,6-дибромо-4-(1метилетил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.22); 4-[[4-[[2,6-дихлоро-4(трифторометил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.23); 27 4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.24); 4-[[2-[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]3,5-диметилбензонітрил (*1.В8а або 1.В8b; спол.25); 4-[[4-[(2,4-дибромо-6-фторофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.26); 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензолацето нітрил (*1.В1;спол. 27); 4-[[4-[метил(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.28); 4-[[4-[(2,4,6-трихлорофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.29); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В10; спол.30); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В11; спол.31); 4-[[4-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В1; спол.32); 4-[[2-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В1; спол.33); 4-[[4-(2-бромо-4-хлоро-6-метилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В10; спол.34); 4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.35); 3,5-діїхлоро-4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.36); 4-[[4-[[2,6-дихлоро-4(трифторометокси)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.37); 4-[[4-[(2,4-дибромо-3,6-дихлорофеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.38); 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропілфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.39); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензамід (*1.В11; спол.40); 4-[[4-[(4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.41); 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]окси]3,5-диметилбензонітрил (*1.В10; спол.42); 4-[[4-[(4-хлоро-2,6-диметилфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.43); 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно-3,5-диметилбензонітрил (*1.В9b; спол.44); 4-[[4-[[4-(1,1-диметилетил)-2,6диметилфеніл]аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.45); 4-[[4-[(4-бромо-2,6-диметилфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.46); 4-[[5-метил-4-[(2,4,6-триметилфеніл)тіо]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9с; спол.47); 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-пропілфеніл)аміно]-5метил-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.48); 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензамід, N3-оксид (*1.В12; спол.49); N2-(4-хлорофеніл)-N4-(2,4,6-триметилфеніл)2,4-піримідиндіамін (*1.В8а; спол.50); 74797 28 4-[[4-[[2,6-дибромо-4-(1метилетил)феніл]аміно]-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (*1.В9а; спол.51); 4-[[2-[(4-ціанофеніл)аміно]-5-метил-4піримідиніл]аміно]-3,5-диметил бензонітрил (*1.В9b; спол.52); 4-[[4-[(фенілметил)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (спол.53); 4-[[4-аміно-6-(2,6-диметилфенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В15; спол.54); 4-[[4-аміно-6-[(2-хлоро-6-метилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В13а; спол.55); 4-[[4-аміно-6-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В13а або 1.В13b; спол.56); 4-[[4-(гідроксиаміно)-6-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В14; спол.57); 4-[[4-аміно-6-[(2-етил-6-метилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.58); 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)тіо]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.59); 4-[[4-(гідроксиаміно)-6-[(2,4,6трихлорофеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензо нітрил (*1.В14; спол.60); 4-[[4-аміно-6-(2,4,6-триметилфенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.61); 4-[[4-(гідроксиаміно)-6-(2,4,6триметилфенокси)-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В14; спол.62); 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлоро-6метилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.63); 4-[[4-[(2,4-дихлоро-6-метилфеніл)аміно]-6(гідроксиаміно)-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В14; спол.64); 4-[[4-(гідроксиаміно)-6-(2,4,6трихлорофенокси)-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил трифтороацетат (1:1) (*1.В14; спол.65); 4-[[4-(4-ацетил-2,6-диметилфенокси)-6-аміно1,3,5-триазин-2-іл7аміно]бензонітрил (*1.В16; спол.66); 4-[[4-аміно-6-(2,4,6-трибромофенокси)-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В17; спол.67); 4-[[4-аміно-6-(4-нітро-2,6-диметилфенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В17; спол.68); 4-[[4-аміно-6-(2,6-дибромо-4-метилфенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В17; спол.69); 4-[[4-аміно-6-(4-форміл-2,6-диметилфенокси)1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В17; спол.70); 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлорофеніл)тіо]-1,3,5триазин-2-іл]аміно]бензонітрил (*1.В17; спол.71); 4-[[4-[(5-ацетил-2,3-дигідро-7-метил-1Н-інден4-іл)окси]-6-аміно-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В20; спол.72); 4-[[4-аміно-6-[(4-бромо-2-хлоро-6метилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В20; спол.73); 29 4-[[4-аміно-6-[(2-хлоро-4,6диметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В20; спол.74); 4-[[4-аміно-6-[(2,4-дихлоро-6(трифторометил)фенІл]аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В13; спол.75); 4-[[4-аміно-6-[метил(2,4,6триметилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В18; спол.76); 4-[[4-аміно-6-[(2,6-дибромо-4метилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.77); 4-[[4-аміно-6-[[2,6-дибромо-4-(1метилетил)феніл]аміно-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрил (*1.В13b; спол.78); їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання та стереохімічно ізомерні форми (* вказує номер прикладу способу одержання, перелік яких поданий в експериментальній частині, згідно з яким була синтезована сполука формули (І-А)). Придатними сполуками формули (І-В) є такі сполуки, до яких може застосовуватись одне або більша кількість наступних обмежень: і) -b1=b2-C(R2a)=b3-b4= являє собою радикал формули (b-1); іі) q дорівнює 0; ііі) R2a являє собою ціано або -C(=O)NH2, переважно, R2a являє собою ціано; iv) Y являє собою ціано або -C(=O)NH2 або галоген, переважно, галоген; 4 5 4 v) Q являє собою водень або -NR R , де R та R5 являють собою, переважно, водень; vi) L являє собою -X-R3, де X є, переважно, 1 NR , О, S, найкраще, коли X є NH, і R3 являє собою заміщений феніл з С1-6алкілом, галогеном та ціано як замісниками, яким віддається перевага. Другу інтересну групу сполук формули (І-В) складають такі сполуки формули (І-В), де L являє собою -X-R3, де R3 являє собою 2,4,6тризаміщений феніл, кожен замісник вибирається, незалежно, із хлоро, бромо, фторо, ціано або С1-4алкілу. Інтересними є також такі сполуки формули (ІВ), де Υ являє собою хлоро або бромо, і Q являє собою водень або амін. Особливими сполуками формули (І-В) є такі сполуки формули (І-В), де складова у 2-му положенні піримідинового кільця являє собою 4-ціаноанілінову групу. Сполуками формули (І-В), яким віддається перевага, є такі сполуки формули (І-В), де складова у 2-му положенні піримідинового кільця являє собою 4-ціано-анілінову групу, L являє собою -X-R3, де R3 є 2,4,6-тризаміщеним фенілом, Υ являє собою галоген, і Q є воднем або ΝΗ2. Найбільша перевага віддається наступним сполукам формули (І-В): 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-хлоро-4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-бромо-4-(4-ціано-2,6-диметилфенокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 74797 30 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-[(4-ціано-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[5-бромо-6-[(4-ціано-2,6диметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; 4-[[4-аміно-5-хлоро-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; та 4-[[4-аміно-5-бромо-6-(4-ціано-2,6диметилфенілокси)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил; їх N-оксидам, фармацевтично прийнятним солям приєднання, четвертинним амінам та стереохімічно ізомерним формам. Інтересну групу сполук формули (І-С) складають такі сполуки формули (І-С), де задовольняються одна або кілька із наступних умов: (і) n дорівнює 1; (іі) -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули (а-1); (ііі) R1 являє собою водень або алкіл; (iv) R2 являє собою ціано; амінокарбоніл; моно- або ди(метил)амінокарбоніл; С1-6алкіл, заміщений ціано, амінокарбонілом або моно- чи ди(метил)амінокарбонілом; і більше того, R2 знаходиться у 4-му положенні по відношенню до -NR1складової; (v) L являє собою -X-R3, де X є, переважно, NR1-, -О-, -S-, найкраще, коли X являє собою -ΝΗ-, 3 і R є заміщеним фенілом з С1-6алкілом, галогеном та ціано як замісниками, яким віддається перевага. Сполуками формули (І-С), яким віддається перевага, є такі сполуки формули (І-С), де L являє собою -X-R3, де R3 являє собою двозаміщену фенільну групу або тризаміщену фенільну групу, кожен замісник вибирається, незалежно, із хлоро, бромо, фторо, ціано або С1-4алкілу. Найбільша перевага серед сполук формули (ІС) віддається 4-[[4-[(2,4,6-триметилфеніл)аміно]1,3,5-триазин-2-іл]аміно]бензонітрилу. Сполуки формули (І-А) можуть бути одержані згідно з відомими у даній галузі способами. Зокрема, сполуки формули (І-А) можуть бути, загалом, одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (II), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, з аміно похідною формули (III) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, 2-пропанол, Nметилпіролідинон і таке подібне, при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідроксид натрію, гідрид натрію, триетиламін або Ν,Ν-ді-ізопропілетиламін, або подібної У випадку, коли Q являє собою NR1R2 і R2 містить гідрокси складову, вищенаведену реакцію можна зручно проводити із захищеною формою проміжної сполуки (ІІІ), коли дана гідрокси складова несе придатну захисну групу Р, наприклад, бен 31 зил, з наступним вилученням захисної групи згідно з відомими у даній галузі методами, таким як, наприклад, реакцією з ВВr3 у дихлорометані в атмосфері азоту. 5 Сполуки формули (І-А), де Υ являє собою CR , зазначені сполуки подані формулою (І-А-а), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IV), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, з амінною похідною формули (V), при потребі, у розчиннику, такому як, наприклад, вода, 2-пропанол, діетиловий ефір, 1метил-2-піролідинон і таке подібне, та, при потребі, у присутності кислоти, такої як, наприклад, 1N хлористоводнева кислота у діетиловому ефірі.. Дана реакція може зручно проводитись в інертній атмосфері, такій як, наприклад, безкисневий аргон або азот. Сполуки формули (І-А-а), де L являє собою X1-R6, зазначені сполуки подані формулою (І-А-а1), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (VI) з проміжною сполукою формули (VII) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан. Для підвищення швидкості реакції може використовуватись придатна основа або кислота, у залежності від природи X1. Наприклад, у випадку, коли X1 являє собою -О-, як придатна основа може використовуватись гідрид натрію; або у випадку, коли X1 являє собою -NR3-, як придатна кислота може застосовуватись НСl. Сполуки формули (І-А), де Υ є Ν, зазначені сполуки подані формулою (Ι-A-b), можуть бути зручно отримані з використанням методу твердофазового синтезу. Загалом, твердофазовий синтез включає проведення, реакції проміжної сполуки у синтезі з полімерним носієм. Потім ця проміжна сполука на полімерному носії може бути використана на ряді стадій синтезу. Після кожної стадії домішки та забруднення вилучаються шляхом фільтрації смоли та багаторазового її промивання різними розчинниками. На кожній стадії дана смола може бути відщеплена для забезпечення реакції з різними проміжними сполуками на наступній стадії, чим забезпечується синтез великої кількості сполук. Після завершення останньої стадії дану смолу піддають обробці реагентом або в інший спосіб для відщеплення від зразка. Придатні полімерні носії включають, наприклад, смолу Rink Amide resin (CalbiochemNovabiochem Corp., San Diego, California). Наприклад, сполуки формули (Ι-A-b), де n дорівнює 1 і R4-замісник поміщений у мета положення А, і NR1R2 являє собою NH2, зазначені сполуки 74797 32 подані формулою (І-А-b-1), були одержані згідно з процедурою, що подана на Схемі 1. На Схемі 1 смолу Rink Amide resin піддають реакції у придатному розчиннику, такому як, наприклад, Ν,Νдиметилформамід, у присутності піперидину для одержання первинного аміну формули (VIII-a), котрий потім може піддаватись реакції з проміжною сполукою формули (IX), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, у присутності основи, такої як, наприклад, Ν,Ν-діізопропілетиламін, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, диметилсульфоксид. Домішки можуть вилучатись шляхом багаторазового промивання різними розчинниками, такими як, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід, дихлорометан, диметилсульфоксид і таке подібне. Утворену в результаті зв'язану з полімером проміжну сполуку (VIII-b) потім піддавали реакції з LH(X). Для полегшення цього перетворення може застосовуватись трифлат срібла, гексаметилдисилазид натрію або карбонат цезію. Нарешті, дану смолу обробляють агентом розщеплення, таким як, наприклад, трифторооцтова кислота у тетрагідрофурані, і одержають, таким чином, сполуки формули (I-А-b-1). У даному та наступних способах одержання речовин реакційні продукти можуть виділятись із реакційного середовища і, при потребі, піддаватись додатковому очищенню з використанням методів, що загальновідомі у даній галузі, таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання та хроматографія. Сполуки формули (І-А) можуть додатково одержуватись перетворенням сполук формули (ΙΑ) одна в одну згідно з відомими у даній галузі реакціями групового перетворення. Сполуки формули (І-А) можуть перетворюватись у відповідні N-оксидні форми за відомими у даній галузі процедурами для перетворення тривалентного азоту у його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окислення може, загалом, проводитись шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І-А) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбопе 33 роксикислота або галогенозаміщена бензолкарбопероксикислота, наприклад, 3хлоробензолкарбопероксикислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, t.бутил гідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол і таке подібне, вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихлорометан, та суміші таких розчинників. Наприклад, сполуки формули (І-А-а), де Q являє собою NR1R2 і R1 та R2 утворюють, разом, моно- або ді(С1-12алкіл)аміноС1-4алкіліден, зазначені сполуки подані формулою (І-А-а-2), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (І-А-а), де R1 та R2 являють собою водень, зазначені сполуки подані формулою (І-А-а-3), з проміжною сполукою формули (XI) або її функціональною похідною. 74797 34 Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І-А) та проміжних сполук включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Деякі з проміжних сполук та вихідних матеріалів є відомими сполуками і можуть бути в наявності у продажу або можуть бути одержані згідно з відомими у даній галузі способами. Проміжні сполуки формули (II), де Υ являє собою CR5, зазначені сполуки подані формулою (ІІа), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XII) з проміжною сполукою формули (V) аналогічно до одержання сполук формули (І-а). Особлива підгрупа проміжних сполук формули (ІІ-а) подана формулою Крім того, сполуки формули (І-А-а), де Q являє собою NR1R2 і R1 та R2 є воднем, можуть піддаватись додатково реакції з ацилгалогенідом або алкілхлороформіатом в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, дихлорометан, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, піридин, з утворенням відповідного аміду, відповідно, карбаматної похідної. Деякі сполуки формули (І-А) та деякі проміжні сполуки даного винаходу можуть містити асиметричний вуглецевий атом. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук і зазначених проміжних сполук можуть бути одержані застосуванням відомих у даній галузі процедур. Наприклад, діастереомери можуть бути відокремлені за допомогою фізичних методів, таких як селективна кристалізація, або хроматографічних методів, наприклад, протиточним розподілом, рідинною хроматографією і такими подібними методами. Енантіомери можуть бути одержані із рацемічних сумішей шляхом, по-перше, перетворення зазначених рацемічних сумішей за допомогою придатних агентів розщеплення, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук за допомогою, наприклад, методів селективної кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії і подібних методів; і, нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук та вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція здійснюється у стереоспецифічний спосіб. де n дорівнює 0, 1, 2 або 3. Особливими проміжними сполуками формули (ІІ'-а) є такі сполуки, де W1 являє собою атом галогену, і більш специфічними такі, де зазначена група є атомом хлору. Проміжні сполуки формули (II), де Υ являє собою N, R4 знаходиться у пара положенні щодо NR3, і n дорівнює 1, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ІІ-b-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XIII), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген, з амінною похідною формули (XIV) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан або подібному, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триетиламін; і наступної реакції отриманої у такий спосіб проміжної сполуки формули (XV) з проміжною сполукою формули (XVI) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, ацетонітрил, 1,4-діоксан або подібному, у присутності основи, такої як, наприклад, карбонат калію, гідрид натрію, Ν,Νдіізопропіл-етиламін або подібної. Порядок наведеної вище реакційної схеми може бути оберненим, тобто спочатку проміжна сполука формули (XIII) може піддаватись реакції з проміжною сполукою формули (XVI), і потім утворена в результаті проміжна сполука формули (XVII) може реагувати з амінною похідною формули (XIV); у такий спосіб утворюється проміжна сполука формули (ІІ-b-1). 35 Особливими проміжними сполуками є такі проміжні сполуки формули (ІІ-b-1), де R4 являє собою ціано, аміно, карбоніл, нітро або трифторометил, R3 являє собою водень, А є СН, W1 являє собою галоген, такий як хлор та бром, і L є таким, як визначено у сполуках формули (І), за умови, що R6 є відмінним від р-ціано-фенілу, р-нітро-фенілу, р-метокси-фенілу та р-амінокарбоніл-фенілу, і R7 є відмінним від 2-(4-гідроксифеніл)етил]аміно; більш специфічними є такі сполуки, де R3, А та W1 є такими, як визначено вище, R4 являє собою ціано, і L є -X1-R6 або X2-Alk-R7; де R6 та R7 являють собою, незалежно, інданіл, індоліл або феніл; кожен із зазначених інданілу, індолілу або фенілу може бути заміщений двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, гідрокси, С1-6алкілкарбонілу, С1-6алкілоксикарбонілу, формілу, ціано, нітро, аміно та трифторометилу. Проміжні сполуки формули (IV), де Q являє собою NR1R2, зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-a), можуть бути одержані шляхом реакції піримідинової похідної формули (XVIII), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, з проміжною сполукою формули (III) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан, 2пропанол або подібному. Можуть утворюватись різні регіоспецифічні ізомери, котрі можуть бути відокремлені один від одного з використанням придатних способів розділення, таких як, наприклад, хроматографія. Проміжні сполуки формули (XVIII), де L являє собою L'-СН2 і є приєднаним у 2 положення піримідинового кільця, і W1 являє собою хлоро, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XVIII-a), можуть бути одержані за реакцією імідаміду формули (XIX) з ефіром пропандикислоти формули (XX) у розчиннику, такому як, наприклад, етанол, і у присутності, наприклад, натрію, з наступною реакцією отриманої у такий спосіб проміжної сполуки формули (XXI) з придатним реагентом, таким як, наприклад, фосфорилхлорид. Проміжні сполуки формули (XVIII), де L являє собою L'-СН2 і є приєднаним у 4 або 6 положення піримідинового кільця, і W1 являє собою хлоро, зазначені проміжні сполуки подані формулою 74797 36 (XVIII-b), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXII) з сечовиною або її функціональною похідною, у розчиннику, такому як, наприклад, етанол, і у присутності, наприклад, натрію, з наступною реакцією утвореної у такий спосіб проміжної сполуки формули (XXIII) з придатним реагентом, таким як, наприклад, фосфорилхлорид. Проміжні сполуки формули (XVIII), де L являє собою L'-СН2 і є приєднаним у будь-яке положення піримідинового кільця, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XVIII-c), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXIV), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, з проміжною сполукою формули (XXV), де W являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген, згідно з процедурою реакції Гріньяра. Проміжні сполуки формули (XVIII), де L являє собою -Z-R6-, -Z- являє собою -О- або -NH-, і -Z-R6є приєднаним у 4 або 6 положення піримідинового кільця, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XVHI-d), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVI) з проміжною сполукою формули (XXVII), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран або 1,4-діоксан, і у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідроксид калію або діізопропіл етанамін, або гідрид натрію. Сполуки формули (І-А) і деякі проміжні сполуки можуть мати один або більшу кількість стереогенних центрів в їх структурі, присутніх у R або S конфігурації. Загалом, сполуки формули (І-В) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки фор1 мули (ІІ(b)), де W являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген, гідрокси, трифлат, тозилат, тіометил, метилсульфоніл, трифторометилсульфоніл і таке подібне, з амінною похідною формули (ІІІ(b)), при потребі, без розчинника або в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, етанол, 1-метил-2 37 піролідинон, Ν,Ν-диметилформамід, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, тетралін, сульфолан, ацетонітрил і таке подібне, в інертній атмосфері, такій як, наприклад, безкисневий аргон або азот, і, при потребі, у присутності кислоти, такої як, наприклад, 1N хлористоводнева кислота у діетиловому ефірі, або подібної. Дана реакція може проводитись у температурному інтервалі 50250°С. У даному та наступних способах одержання речовин реакційні продукти можуть виділятись із реакційного середовища і, при потребі, піддаватись додатковому очищенню з використанням методів, що загальновідомі у даній галузі, таких як, наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання та хроматографія. Сполуки формули (І-В), де L являє собою радикал формули -NR!-R3, зазначені сполуки подані формулою (І-В-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IV(b)), де W2 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген або трифлат, з проміжною сполукою формули (V(b)), без розчинника або у придатному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, 1-метил-2-піролідинон, Ν,Νдиметилформамід, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, тетралін, сульфолан, ацетонітрил і таке подібне, в інертній щодо реакції атмосфері, такій як, наприклад, безкисневий аргон або азот, і, при потребі, у присутності кислоти, такої як, наприклад, IN хлористоводнева кислота у діетиловому ефірі. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 50-250°С. Сполуки формули (І-В), де L являє собою радикал формули -O-R3-, зазначені сполуки подані формулою (І-В-2), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IV(b)), де W2 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген або трифлат, з проміжною сполукою формули (VI(b)), у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан, диметилсульфоксид, тетралін, сульфолан і таке подібне, в інертній щодо реакції атмосфері, такій як, наприклад, безкисневий аргон або азот, і у присутності основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, гідрид калію, гідроксид натрію або подібної. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 50-250°С. Сполуки формули (І-В) можуть додатково одержуватись перетворенням сполук формули (I-В) 74797 38 одна в одну згідно з відомими у даній галузі реакціями групового перетворення. Сполуки формули (І-В) можуть перетворюватись у відповідні N-оксидні форми з використанням способів, що описані вище. Наприклад, сполуки формули (І-В), де Q являє собою галоген, можуть бути перетворені у відповідні сполуки, де Q являє собою -NR4Н, з використанням NH2R4 як реагенту в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан і таке подібне, при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триетиламін або Ν,Νдіізопропілетиламін або подібна. У випадку, коли R4 містить гідрокси складову, вищезазначену реакцію можна зручно проводити із захищеною формою NH2R4, де дана гідрокси складова несе придатну захисну групу Р, що являє собою, наприклад, триалкілсилільну групу, з наступним вилученням даної захисної групи згідно з відомими у даній галузі методами. Деякі сполуки формули (І-В) та деякі проміжні сполуки даного винаходу можуть містити асиметричний вуглецевий атом. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук і зазначених проміжних сполук можуть бути одержані застосуванням відомих у даній галузі процедур. Наприклад, діастереомери можуть бути відокремлені за допомогою фізичних методів, таких як селективна кристалізація, або хроматографічних методів, наприклад, протиточним розподілом, рідинною хроматографією і такими подібними методами. Енантіомери можуть бути одержані із рацемічних сумішей шляхом, по-перше, перетворення зазначених рацемічних сумішей за допомогою придатних агентів розщеплення, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичним розділенням зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук за допомогою, наприклад, методів селективної кристалізації або хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії і подібних методів; і, нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук та вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція здійснюється у стереоспецифічний спосіб. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І-В) та проміжних сполук включає рідинну хроматографію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Деякі з проміжних сполук та вихідних матеріалів є відомими сполуками і можуть бути в наявності у продажу або можуть бути одержані згідно з відомими у даній галузі способами. Проміжні сполуки формули (ІІ(b)), де L являє собою -X-R3, зазначені проміжні сполуки подані формулою (II(b)-1), можуть бути одержані шляхом реакції піримідинової похідної формули (VII(b)), де кожна W1 є такою, як визначено вище, з HXR3 (VIII(b)), в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, 1,4-діоксан, 2-пропанол або подібному, та у присутності основи, такої як, 39 наприклад, триетиламін або Ν,Νдіізопропілетиламін, або подібної. Можуть утворюватись різні регіоспецифічні ізомери, котрі можуть відокремлюватись один від одного з використанням придатних способів розділення, таких як, наприклад, хроматографія. Проміжні сполуки формули (IV(b)) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (VII(b)-a), де W2 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, галоген, з проміжною сполукою формули (ІХ(b)) у придатному розчиннику, такому як, наприклад, 1-метил-2піролідинон, 1,4-діоксан або подібному, у присутності кислоти, такої як, наприклад, 1N хлористоводнева кислота у діетиловому ефірі. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 50250°С. Як альтернатива, проміжні сполуки формули (IV(b)) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (Х(b)) з оксихлоридом фосфору, трифлатним ангідридом або його функціональною похідною, за умов інертної щодо реакції атмосфери, такої як, наприклад, безкисневий аргон або азот. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 20-150°С. Проміжні сполуки формули (Х(b)) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ(b)) або її функціональної похідної з проміжною сполукою формули (ІХ(b)). Дана реакція може проводитись без розчинника або у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, диглім, тетралін або подібному, в інертній щодо реакції атмосфері, такій як, наприклад, безкисневий аргон або азот, і, при потребі, у присутності основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, гідрид калію або подібній. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 100-250°С. Проміжні сполуки формули (Х(b)) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХII(b)), де W2 являє собою придатну групу, що відщеплюється, і Υ та Q є такими, як визначено вище для сполук формули (І-В), з про 74797 40 міжною сполукою формули (ХІІІ(b)) у відповідному розчиннику, такому як, наприклад, етанол або подібному, та у присутності основи, такої як, наприклад, етоксид натрію або подібної, за умов інертної атмосфери, такої як, наприклад, безкисневий аргон або азот. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 20-125°С. Зручний спосіб одержання проміжних сполук формули (IV(b)), де Υ являє собою атом брому або хлору, зазначені сполуки подані формулою (IV(b)1), включає введення атому брому або хлору у проміжну сполуку формули (XIV(b)) з використанням N-бромосукциніміду або N-хлоросукциніміду в інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, хлороформ, тетрахлорид вуглецю або подібному. Ця реакція може проводитись у температурному інтервалі 20-125°С. Аналогічно до перетворення сполук формули (І-В), де Q являє собою галоген, у сполуки формули (І-В), де Q являє собою -NHR4, можуть бути перетворені й проміжні сполуки формул (II(b)), (IV(b)) та (VII(b)). Сполуки формули (І-С), де L являє собою радикал формули -X-R3, зазначені сполуки подані формулою (І-С-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (II(с)), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, наприклад, галоген, з амінною похідною формули (III(с)) в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, 1,4-діоксані або подібному, у присутності придатної основи, такої як триетиламін; з наступною реакцією одержаної у такий спосіб проміжної сполуки формули (IV(c)) з проміжною сполукою формули (V(c)) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як ацетонітрил, 1,4діоксан або подібному, у присутності основи, такої як карбонат калію, гідрид натрію, Ν,Ν-діізопропілетиламін або подібної. Порядок наведеної вище реакційної схеми може бути оберненим, тобто спочатку проміжна сполука формули (II(с)) може піддаватись реакції з проміжною сполукою формули (V(c)), і потім утворена в результаті проміжна сполука може реагувати з амінною похідною формули (III(с)); у такий спосіб утворюється проміжна сполука формули (Іс-а). Продукти реакції можуть виділятись із реакційного середовища і, при потребі, піддаватись додатковому очищенню з використанням методів, що загальновідомі у даній галузі, таких як, 41 наприклад, екстракція, кристалізація, перегонка, розтирання та хроматографія. Сполуки формули (І-С), де L являє собою заміщений, при потребі, С1-10алкіл, С1-10алкеніл, С210алкініл, С3-7циклоалкіл, зазначені сполуки подані формулою (І-С-b), можуть бути одержані, поперше, приготуванням реагенту Гріньяра із проміжної сполуки формули (VI(c)), де W2 являє собою придатний замісник, такий як галоген, наприклад, бром, у присутності магнію, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як діетиловий ефір, та наступною реакцією зазначеного реагенту Гріньяра з проміжною сполукою формули (II(с)), де W1 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як галоген, наприклад, хлор, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, бензолі, з утворенням у такий спосіб проміжної сполуки формули (VII(c)). Дану реакцію можна зручно проводити в інертній атмосфері, наприклад, аргоні. Проміжна сполука (VII(c)) може бути виділена із реакційного середовища або піддана in situ подальшій реакції з проміжною сполукою формули (III(с)) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як 1,4-діоксан, та у присутності придатної основи, такої як діізопропілетиламін або подібної, з утворенням у такий спосіб сполуки формули (І-С-b). Сполуки формули (І-С) можуть додатково одержуватись перетворенням сполук формули (I-С) одна в одну згідно з відомими у даній галузі реакціями групового перетворення. Сполуки формули (І-С) можуть перетворюватись у відповідні N-оксидні форми з використанням способів, що описані вище. Деякі з проміжних сполук, як зазначалось вище, можуть бути в наявності у продажу або можуть бути одержані згідно з відомими у даній галузі способами. Сполуки формули (І-С) і деякі проміжні сполуки можуть мати один або більшу кількість стереогенних центрів в їх структурі, присутніх у R або S конфігурації. Сполуки формул (I-А), (І-В) або (І-С), що одержували згідно з наведеними вище способами, можуть бути синтезовані як суміш стереоізомерних форм, зокрема, у формі рацемічних сумішей енантіомерів, котрі можуть бути відокремлені один від одного з використанням відомих у даній галузі процедур розділення. Рацемічні сполуки формул (I-А), (І-В) або (І-С) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми шляхом реакції з придатною хіральною кислотою. Потім зазначені діастереомерні сольові форми розділяють, наприклад, методом селективної або фракційної кристалізації, і дані енантіомери вивільнюють звідти лугом. Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формул (IА), (І-В) або (І-С) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних ма 74797 42 теріалів, за умови, що дана реакція здійснюється у стереоспецифічний спосіб. Коли потрібен специфічний стереоізомер, краще, коли зазначену сполуку синтезують з використанням стереоспецифічних методів одержання. У цих методах застосовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали. Для фахівців у даній галузі зрозуміло, що в описаних вище процесах функціональні групи проміжних сполук, призначених для одержання сполук формул , мають бути, при потребі, заблоковані захисними групами. Функціональні групи, котрі бажано піддавати захисту, включають гідрокси, аміно та карбонову кислоту. Придатні захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл або триметилсиліл), бензил та тетрагідрофураніл. Придатні захисні групи для аміно включають третбутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбонової кислоти включають С1-6алкіловий або бензиловий ефіри. Протестування та депротектування функціональних груп може проводитись до або після здійснення реакційної стадії. Детальний опис використання захисних груп поданий у роботі "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. By J.W.F. McOmie, Plenum press (1973) та "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991). Сполуки формул (I-А), (І-В) та (І-С) і проміжні сполуки формули (ІІ’-а) несподівано виявили антиретровірусні властивості, зокрема, проти вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), котрий є етіологічним агентом синдрому набутого імунодефіциту (СНІД) у людини. ВІЛ вірус переважно уражає людські Тклітини і руйнує їх або змінює їх нормальне функціонування, зокрема, координацію імунної системи. В результаті, інфікований пацієнт має постійне зниження числа Т-клітин, властивості яких стають все більше аномальними. Таким чином, імунологічна захисна система нездатна протистояти інфекціям та неоплазмам, і ВІЛ інфікований суб'єкт звичайно вмирає від умовно-патогенних інфекцій, таких як пневмонія, або від раку. Інші стани, що асоціюються з ВІЛ інфекцією, включають тромбоцитопенію, розсіяний склероз, саркому Капоші та інфекційну хворобу центральної нервової системи, котра характеризується прогресуючою демієлінізацією, що спричиняє деменцію та симтоми, такі як прогресуюча дизартрія, атаксія та дезорієнтування. Крім того, ВІЛ інфекцію асоціюють також з периферичною невропатією, прогресуючою генералізованою лімфаденопатією (PGL) та СНІДасоційованим комплексом (ARC). Сполуки формул (I-А), (І-В) та (І-С) виявляють також активність проти ВІЛ-1 штамів, що набули резистентності до відомих у даній галузі ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Вони також мають низьку (або зовсім не мають) сполучну здатність до а-1 кислотного глікопртеїну людини. Фахівці у галузі лікування ВІЛ-інфекції можуть визначити ефективну добову кількість даної 43 сполуки, виходячи із результатів тестів, що наведені у даному тексті. Загалом, вважають, що ефективна добова кількість складає від 0,01мг/кг до 50мг/кг ваги тіла, краще, від 0,1мг/кг до 10мг/кг ваги тіла. Доречним може бути застосування потрібної дози у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше субдоз через відповідні інтервали протягом доби. Зазначені субдози можуть бути складені у вигляді стандартних дозових форм, що містять, наприклад, від 1 до 1000мг, зокрема, від 5 до 600мг активного інгредієнта на стандартну дозову форму, ще краще, від 200 до 400мг на стандартну дозову форму або від 5 до 200мг активного інгредієнта на стандартну дозову форму у залежності від конкретної застосованої сполуки. Точне дозування та частота уживання залежать від конкретної застосованої сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С), особливостей стану, що піддається лікуванню, тяжкості стану, що піддається лікуванню, віку, ваги та загального фізичного стану конкретного пацієнта і також інших лікарських препаратів, що він може уживати, як це добре відомо фахівцям у даній галузі. Крім того, очевидно, що зазначена ефективна добова кількість може бути знижена або підвищена, у залежності від реакції суб'єкта, що піддається лікуванню, та/або у залежності від оцінки лікаря, що приписує зазначені сполуки даного винаходу. Тому наведені вище інтервали ефективних добових кількостей слугують лише директивами, і, як мається на думці, не обмежують у будь-якій мірі обсягу або застосування даного винаходу. Сполуки формул (I-А), (І-В) або (І-С) можуть також використовуватись, у даному винаході у комбінації з іншою сполукою формули (I-А), (І-В) або (І-С) або з іншою антиретровірусною сполукою. Так, даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить (а) сполуку формули (I-А), (І-В) або (І-С), (b) іншу сполуку формули (I-А), (І-В) або (І-С), або іншу антиретровірусну сполуку, та (с) один або більше водорозчинних полімерів, як комбінований препарат для анти-ВІЛ лікування. Зазначені інші антиретровірусні сполуки можуть являти собою відомі антиретровірусні сполуки, такі як нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, наприклад, зідовудин (3'-азидо-3'деокситимідин, AZT), діданозин (дидеокси інозин; ddІ), залцитабін (дидеоксицитидин, ddC) або ламівудин (3'-тіа-2'-3'-дидеоксицитидин, 3ТС) і таке подібне; ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, такі як сурамін, фоскарнет-натрій (тринатрій фосфоно форміат), невірапін (11циклопропіл-5,11-дигідро-4-метил-6Н-дипіридо[3,2b : 2',3'-е][1,4]діазепін-6-он), сустіва (ефавіренз), такрин (тетрагідроаміноакридин) і таке подібне; сполуки ТIBО (тетрагідроімідазо[4,5,1-jk][1,4]бензодіазепін-2(1Н)-он та тіон)-типу, наприклад, (S)-8-хлоро-4,5,6,7-тетрагідро-5-метил-6-(3-метил2-бутеніл)імідазо[4,5,1-jk][1,4]бензодіазепін-2(1Н)тіон; сполуки -APA ( -аніліно феніл ацетамід)типу, наприклад, -[(2-нітро-феніл)аміно]-2,6дихлоробензол-ацетамід і таке подібне; ТАТінгібітори, наприклад, RO-5-3335 і таке подібне; інгібітори протеази, наприклад, індинавір, ритановір, сакиновір і таке подібне; NMDA рецепторні 74797 44 інгібітори, наприклад, пентамідин; інгібітор глікозидази, наприклад, кастаноспермін і таке подібне; інгібітор РНКази Н, наприклад, декстран (декстран сульфат) і таке подібне; або імуномодулюючі агенти, наприклад, левамізол, тімопентин і таке подібне. Вираз "тверда дисперсія" визначає систему у твердому стані (у протилежність рідкому або газуватому стану), що включає принаймні два компоненти, де один компонент є диспергованим у більшій або меншій мірі рівномірно у другому компоненті або компонентах. Коли зазначена дисперсія компонентів є такою, що дана система є хімічно та фізично однорідною або гомогенною, або складається з однієї фази, як це визначається у термодинаміці, така тверда дисперсія буде у подальшому називатись "твердим розчином". Тверді розчини є фізичними системами, яким віддається перевага, оскільки їх компоненти є легко біодоступними для організмів, якими вони уживаються. Цю перевагу можна, вірогідно, пояснити легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть утворювати рідкі розчини при контактуванні з рідким середовищем, таким як шлунковий сік. Легкість розчинення можна пояснити, принаймні частково, тим фактом, що енергія, котра потрібна для розчинення компонентів із твердого розчину, менше, ніж та, що потрібна для розчинення компонентів із кристалічної або мікрокристалічної твердої фази. Вираз "тверда дисперсія" також включає дисперсії, що є менш гомогенними, аніж тверді розчини. Такі дисперсії не є хімічно та фізично однорідними або містять більше однієї фази. Наприклад, вираз "тверда дисперсія" також стосується частинок, що мають домени або невеликі області, де аморфна, мікрокристалічна або кристалічна (а), або аморфний, мікрокристалічний або кристалічний (b), або обидві фази дисперговані більш або менш рівномірно в другій фазі, що включає (а) або (b), або твердий розчин, котрий містить (а) та (b). Зазначені домени являють собою області в об'ємі частинок, що помітно вирізняються деякими фізичними властивостями, мають розміри, малі у порівнянні з розміром даної частинки як цілого, і рівномірно та випадково розподілені по даній частинці. Як зазначалось вище, частинки даного винаходу також містять один або більшу кількість водорозчинних полімерів. Водорозчинний полімер у частинках згідно з даним винаходом являє собою полімер, уявна в'язкість якого, у водному розчині при 20°С та 2% (вага/об'єм), дорівнює, переважно, від 1 до 5000мПа.с, краще, від 1 до 700мПа.с, найкраще, від 1 до 100мПа.с. Наприклад, водорозчинний полімер може вибиратись із групи, що включає - алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза, - гідроксиалкілцелюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксибутилцелюлоза, - гідроксиалкіл алкілцелюлози, такі як гідроксиетил метилцелюлоза та гідроксипропіл метилцелюлоза, 45 - карбоксиалкілцелюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза, - солі лужних металів карбоксиалкілцелюлоз, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, - карбоксиалкілалкілцелюлози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза, - карбоксиалкілцелюлозні ефіри, - крохмалі, - пектини, такі як натрій карбоксиметиламілопектин, - хітинові похідні, такі як хітозан, - ди-, оліго-, та полісахариди, такі як трегалоза, циклодекстрини та їх похідні, альгінова кислота, її амонійні солі та солі лужних металів, карагени, галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, гуарова смола та ксантанова смола, - поліакрилові кислоти та їх солі, - поліметакрилові кислоти, їх солі та ефіри, метакрилатні сополімери, - полівініловий спирт, - поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид та поліпропіленоксид, та сополімери етиленоксиду та пропіленоксиду. Перевага віддається таким водорозчинним полімерам як Eudragit Ε® та гідроксипропіл метилцелюлози (НРМС). Зазначений Eudragit Ε® (Rohm GmbH, Germany) являє собою аміноалкіл метакрилатний сополімер, більш конкретно, полі(бутил метакрилат, (2-диметиламіноетил)метакрилат, метил метакрилат) (1 : 2 : 1). Цей базовий поліметакрилат розчиняється у шлунковій рідині до pH5. Перевага віддається Eudragit Ε® 100, що являє собою твердий Eudragit Ε®, котрий не містить розчинника. Зазначені НРМС містять достатню кількість гідроксипропільних та метокси груп, що забезпечують їх водорозчинність. НРМС, що мають ступінь метоксизаміщення від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 і гідроксипропільне молярне заміщення від приблизно 0,05 до приблизно 3,0, є, загалом, водорозчинними. Ступінь метоксизаміщення відповідає середньому числу метил-ефірних груп, що приходиться на ангідроглюкозну одиницю молекули целюлози. Гідроксипропільне молярне заміщення відповідає середньому числу молей пропіленоксиду, що прореагувало з кожною ангідроглюкозною одиницею молекули целюлози. Гідроксипропіл метилцелюлоза є прийнятою у США назвою гіпромелози (див. Martindale, The Extra Pharmacopea, 29th edition, page 1435). У чотирьохцифровому числі "2910" перші дві цифри відповідають приблизному відсотку метоксильних груп, третя та четверта цифри відповідають приблизному відсотковому складу гідроксипропоксильних груп; 5мПа.с відповідає уявній в'язкості 2% розчину при 20°С. Молекулярна вага НРМС звичайно впливає як на профіль виділення розмолотого екструдату, так і на його фізичні властивості. Тому потрібний профіль виділення можна передбачити шляхом вибору НРМС відповідної молекулярної ваги; для швидкого виділення активного інгредієнта із частинок перевага віддається полімеру низької молекулярної ваги. НРМС високої молекулярної ваги, як ма 74797 46 ється на думці, дасть лікарську форму тривалого виділення. Молекулярна вага водорозчинного целюлозного ефіру виражається, загалом, через уявну в'язкість при 20°С водного розчину, що містить два відсотки за вагою зазначеного полімеру. Придатні НРМС включають полімери, в'язкість яких складає від приблизно 1 до приблизно 100мПа.с, зокрема, від приблизно 3 до приблизно 15мПа.с, краще, приблизно 5мПа.с. Типом НРМС, який має в'язкість 5мПа.с і якому віддається найбільша перевага, є комерційний НРМС 2910 5мПа.с, оскільки він дає частинки, із яких можна приготувати препарати сполук формул (I-А), (І-В) або (І-С) для перорального застосування, як це буде розглянуто нижче та в експериментальному розділі. Вагове відношення (а) (тобто антивірусної сполуки) : (b) (тобто водорозчинного полімеру) знаходиться у межах від 1:1 до 1:899, краще, від 1:1 до 1:100, ще краще, від 1:1 до 1:5. У випадку (сполука формули (I-А), (І-В) або (І-С)) : (НРМС 2910 5мПа.с) зазначене відношення переважно варіює від приблизно 1:1 до приблизно 1:3, і оптимально складає приблизно 1:1,5 (або 2:3). Найбільш придатне вагове відношення сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) до водорозчинного полімеру(ів) може бути визначене фахівцем у даній галузі шляхом прямого експерименту. Нижчу межу визначають із практичних міркувань. Дійсно, при заданій терапевтично ефективній кількості сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) (від приблизно 1мг до приблизно 1000мг на стандартну дозу, краще, до приблизно 200мг - 400мг або 5-200мг на стандартну дозу), нижчу межу даного відношення визначають за максимальною кількістю суміші, що може бути перероблена в одну дозову форму практичного розміру. Коли відносна кількість водорозчинного полімеру занадто висока, абсолютна кількість суміші, що потрібна для досягнення терапевтичного рівня, буде занадто великою для формування однієї капсули або таблетки. Таблетки, наприклад, мають максимальну вагу приблизно 1г, і екструдат може складати максимально приблизно 90% (вага/вага). Отже, нижча межа кількості сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) відносно водорозчинного полімеру буде приблизно 1:899 (1мг сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) + 899мг водорозчинного полімеру). З іншого боку, якщо дане відношення занадто високе, це означає, що кількість сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) відносно велика у порівнянні з кількістю водорозчинного полімеру, і тоді є ризик, що сполука формули (I-А), (І-В) або (І-С) не розчиниться у достатній мірі в даному водорозчинному полімері, і тому не буде досягнута бажана біодоступність. Ступінь розчинення сполуки у водорозчинному полімері часто можна проконтролювати візуально: якщо даний екструдат прозорий, то висока вірогідність того, що ця сполука цілком розчинилась у даному водорозчинному полімері. Слід розуміти, що верхня межа 1:1 для деяких сполук формул (I-А), (І-В) або (І-С) та деяких водорозчинних полімерів може бути занижена. Оскільки це можна легко встановити, правда за умов досить тривалих експериментів, то тверді дисперсії, 47 де відношення (а) : (b) перевищує 1:1, також, як мається на думці, входять у обсяг даного винаходу. Частинки згідно з даним винаходом можуть бути одержані, по-перше, шляхом приготування твердої дисперсії компонентів і, при потребі, наступного подрібнення або розмелювання цієї дисперсії. Для приготування твердих дисперсій існує різновид способів, включаючи екструзію із розплаву, розпилювальне сушіння та розчиненнявипаровування, перевага віддається екструзії із розплаву. Процес екструзії із розплаву включає наступні стадії: a) змішування компонентів (а) та (b), b) змішування, при потребі, добавок з отриманою у такий спосіб сумішшю, c) нагрівання отриманої у такий спосіб суміші до одержання гомогенного розплаву, d) продавлювання одержаного у такий спосіб розплаву через одну або більше фільєр, є) охолодження даного розплаву до його твердіння. Терміни "розплав" та "плавлення" мають інтерпретуватись у широкому сенсі. Для наших цілей ці терміни означають не тільки перехід із твердого стану у рідкий стан, але можуть також стосуватись переходу у склоподібний стан або високоеластичний стан, і в якому один із компонентів даної суміші може бути включений більш-менш гомогенно в об'єм другого. В особливих випадках один компонент плавиться, і другий компонентой) розчиняється у даному розплаві, утворюючи у такий спосіб розчин, котрий при охолодженні може утворити твердий розчин з поліпшеними властивостями щодо розчинення. Одним із найважливіших параметрів екструзії із розплаву є температура, при якій працює екструдер. Як було встановлено, робоча температура може варіювати від приблизно 20°С до приблизно 300°С, краще, від приблизно 70°С до приблизно 250°С. Нижня температурна межа залежить від розчинності сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) у водорозчинному полімері та від в'язкості даної суміші. Коли сполука формули (I-А), (І-В) або (І-С) характеризується неповною розчинністю у даному водорозчинному полімері, даний екструдат не буде мати потрібної біодоступності; коли в'язкість даної суміші занадто висока, процес екструзії із розплаву буде утруднений. При температурах вище 300°С водорозчинний полімер може розкладатися до неприйнятного рівня. Слід зазначити, що при температурах до 300°С розкладу сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) можна не боятися. Фахівець у даній галузі легко визначить найбільш придатний температурний інтервал, в якому треба працювати. Швидкість проходження також має важливе значення, оскільки навіть при відносно низьких температурах водорозчинний полімер може почати розкладатися, якщо він занадто довго контактує з нагрівальним елементом. Зрозуміло, що фахівець у даній галузі зможе оптимізувати параметри процесу екструзії із розплаву у вищезазначених межах. Робочі температури також визначаються типом екструдера або 74797 48 конфігурацією екструдера даного типу, що застосовуються. Більшу частину енергії, що потрібна для плавлення, перемішування та розчинення сполук в екструдері, можуть забезпечити нагрівальні елементи. Проте, тертя матеріалу всередині даного екструдера може також запровадити значну кількість енергії і надати допомогу в утворенні гомогенного розплаву компонентів. Фахівець у даній галузі легко вибере найбільш придатний екструдер, такий як, наприклад, одношнековий, здвоєний екструдер або багатошнековий екструдер, для одержання предмета даного винаходу. Розпилювальне сушіння розчину компонентів також дає тверду дисперсію зазначених компонентів і може бути використане як альтернатива процесу екструзії із розплаву, зокрема, у тих випадках, де водорозчинний полімер недостатньо стійкий до умов екструзії, і де залишковий розчинник може ефективно вилучатись із твердої дисперсії. Ще один можливий варіант одержання полягає у приготуванні розчину даних компонентів, виливанні зазначеного розчину на велику поверхню для утворення тонкої плівки та випаровуванні з неї розчинника. Твердодисперсний продукт розмелюється або подрібнюється до частинок з розміром менше 1500мкм, краще, менше 400мкм, ще краще, менше 250мкм, і найкраще, менше 125мкм. Розмір частинок виявився важливим фактором, що визначає швидкість, з якою може здійснюватись виробництво даної лікарської форми у великих обсягах. Наприклад, для капсул розмір частинок може варіювати, переважно, у межах від 100 до 1500мкм; для таблеток розмір частинок складає, переважно, менше 250мкм. Чим менше розмір частинок, тим більшою може бути швидкість таблетування без погіршення якості таблеток. Розподіл частинок за розмірами є таким, що більше 70% частинок (визначено за вагою) мають діаметри, що знаходяться у межах від приблизно 50мкм до приблизно 1400мкм, зокрема, від приблизно 50мкм до приблизно 200мкм, більш конкретно, від приблизно 50мкм до приблизно 150мкм, і ще більш конкретно, від приблизно 50мкм до приблизно 125мкм. Частинки із зазначеними розмірами можуть бути одержані шляхом їх просівання через номінальні стандартні випробувальні сита, як це описано у CRC Handbook, 64th ed., page F-114. Номінальні стандартні сита характеризуються значеннями розміру чарунки (мкм), DIN 4188 (мм), ASTM El 170 (No), Tyler® (меш) або BS 410 (меш). У даному описі та у наступній формулі винаходу розміри частинок подані з посиланням на розмір чарунки умкм та на відповідний номер сита у стандарті ASTM E11-70. Перевага віддається частинкам, де сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) знаходяться у некристалічній фазі, оскільки їм притаманна більша швидкість розчинення, ніж тим, де частина або всі сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) знаходяться у мікрокристалічній або кристалічній формі. Перевага віддається твердій дисперсії у формі твердого розчину, що включає (а) та (b). Як альтернатива, вона може бути у формі дисперсії, 49 де аморфна чи мікрокристалічна (а) або аморфний чи мікрокристалічний (b) дисперговані більш-менш рівномірно у твердому розчині, що включає (а) та (b). Частинками, яким віддається перевага, є такі, що одержують екструзією із розплаву компонентів, подрібненням та, при потребі, просіванням. Більш конкретно, даний винахід стосується частинок, що складаються із твердого розчину, котрий включає дві вагових частини сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) та три вагових частини гідроксипропіл метилцелюлози НРМС 2910 5мПа.с, що одержують змішуванням зазначених компонентів, екструдуванням із розплаву даної суміші при температурі у межах 20-300°С, подрібненням екструдату та, при потребі, просіванням отриманих у такий спосіб частинок. Даний спосіб одержання легко реалізується і дає частинки сполук формули (I-А), (І-В) або (І-С), що не містять органічного розчинника. Описана вище частинка може додатково включати один або більшу кількість фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як, наприклад, пластифікатори, коригенти, барвники, консерванти і таке подібне. Зазначені наповнювачі не повинні бути теплочутливими, іншими словами, вони не повинні виявляти будь-якої помітної деградації або розкладу при робочих температурах екструдера. У поточних препаратах (сполука формули (IА), (І-В) або (І-С) : НРМС 2910 5мПа.с) кількість пластифікатора, переважно, мала, близько 0-15% (вага/вага), краще, менше 5% (вага/вага). Проте у випадку інших водорозчинних полімерів пластифікатори можуть використовуватись у відмінних, часто більших кількостях, оскільки пластифікатори, як зазначено нижче, знижують температуру, при якій утворюється розплав (а), (b) та пластифікатора, і таке зниження точки плавлення має переваги, коли даний полімер характеризується обмеженою термостійкістю. Придатні пластифікатори є фармацевтично прийнятними і включають поліспирти низької молекулярної ваги, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, 1,2-бутиленгліколь, 2,3бутиленгліколь, стиролгліколь; поліетиленгліколі, такі як діетиленгліколь, триетиленгліколь, тетраетиленгліколь; інші поліетиленгліколі з молекулярною вагою нижче 1000г/моль; поліпропіленгліколі з молекулярною вагою нижче 200г/моль; гліколеві ефіри, такі як монопропіленгліколь моноізопропіловий ефір; пропіленгліколь моноетиловий ефір; діетиленгліколь моноетиловий ефір; пластифікатори ефірного типу, такі як сорбітоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгліколят, алілгліколят; та аміни, такі як моноетаноламін, діетаноламін, триетаноламін, моноізопропаноламін; триетилентетрамін, 2-аміно-2-метил-1,3-пропандіол і таке подібне. Із перелічених сполук перевага віддається низькомолекулярним поліетиленгліколям, етиленгліколю, низькомолекулярним поліпропіленгліколям і особливо пропіленгліколю. Після одержання екструдату він може бути підданий розмелюванню та просіванню, і може бути використаний як інгредієнт для виготовлення лікарських форм. Із частинок даного винаходу можуть бути складені лікарські форми, що включають терапев 74797 50 тично ефективну кількість частинок. Хоча у першу чергу передбачені лікарські форми для перорального застосуваня, такі як таблетки та капсули, частинки даного винаходу можуть також використовуватись для виготовлення лікарських форм для, наприклад, ректального застосування. Лікарськими формами, яким віддається перевага, є такі, що адаптовані до перорального уживання і виготовлені у формі таблеток. Вони можуть бути виготовлені з використанням звичайних способів таблетування зі звичайними інгредієнтами або наповнювачами, і з допомогою звичайних таблеткових машин. Як зазначалось вище, ефективна антивірусна доза сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) варіює від приблизно 1мг до приблизно 1000мг на стандартну дозу, і краще, до приблизно 200-400мг, або від 5 до 200мг на стандартну дозу, у залежності від конкретної сполуки, що використовується. Коли вважають, що вагове відношення (а): (b) складає, максимально, 1:1, тоді одна дозова форма буде мати вагу від 10 до 800мг. Для полегшення ковтання такої лікарської форми ссавцем бажано надати їй, зокрема таблетці, відповідну форму. Тому таблетки, що комфортно ковтаються, мають видовжену форму, а не круглу. Особлива перевага віддасться двоопуклим сплющеним таблеткам. Як розглянуто більш детально нижче, плівкове покриття на даній таблетці також сприяє легкості її ковтання. Таблетки, що дають швидке вивільнення сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) при пероральному проковтуванні і що мають високу біодоступність, створюють у такий спосіб, що вони швидко піддаються дезінтеграції у шлунку (миттєве виділення), і що частинки, котрі вивільнюються при цьому і не злипаються, тобто не піддаються коалесценції, забезпечують високу локальну концентрацію сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) і дають шанс, що дані ліки будуть осаджені (біодоступність). Бажаний ефект може бути досягнутий шляхом гомогенного розподілу зазначених частинок у суміші дезінтегратора та розріджувача. Придатними дезінтеграторами є такі, що мають великий коефіцієнт розширення. Прикладами їх слугують гідрофільні, нерозчинні або слаборозчинні у воді зшиті полімери, такі як кросповідон (зшитий полівінілпіролідон) та кроскармелоза (зшита натрій карбоксиметилцелюлоза). Кількість дезінтегратора у таблетках з швидким виділенням згідно з даним винаходом може варіювати від приблизно 3 до приблизно 15% (вага/вага) і краще, від приблизно 7 до 9%, зокрема, приблизно 8,5% (вага/вага). Є тенденція до збільшення кількості дезінтегратора у таблетках для забезпечення того, що частинки розподіляться по великому об'єму вмісту шлунка після проковтування. Оскільки дезінтегратори за своєю природою дають препарати тривалого виділення, коли вони застосовуються у масі, краще розводити їх інертною речовиною, що називається розріджувач або наповнювач. Як розріджувачі або наповнювачі можуть застосовуватись різні матеріали. Прикладами слугують безводні або отримані розпилювальним сушінням лактоза, цукроза, декстроза, маніт, сорбіт, крохмаль, целюлоза (наприклад, мікрокристалічна 51 целюлоза Avicel™), дигідратований або безводний двохосновний фосфат кальцію, та інші, відомі у даній галузі речовини, і їх суміші. Перевага віддасться комерційній, отриманій розпилювальним сушінням суміші моногідрату лактози (75%) та мікрокристалічної целюлози (25%), що є у продажу під назвою Microcelac™. Кількість розріджувача або наповнювача у таблетках може звичайно варіювати від приблизно 20% до приблизно 40% (вага/вага) і краще, від приблизно 25% до приблизно 32% (вага/вага). Дана таблетка може включати різновид одного або більшої кількості інших звичайних наповнювачів, таких як зв'язувальні речовини, буферні агенти, мастила, речовини, що поліпшують ковзання, загусники, підсолоджувані, коригенти та барвники. Деякі наповнювачі можуть виконувати множину функцій. Мастила та речовини, що поліпшують ковзання, можуть застосовуватись у виробництві деяких лікарських форм, і звичайно використовуються у виробництві таблеток. Прикладами мастил та речовин, що поліпшують ковзання, слугують гідровані рослинні олії, наприклад, гідрована бавовняна олія, стеарат магнію, стеаринова кислота, натрій лаурил сульфат, магній лаурил сульфат, колоїдний кремнезем, тальк, їх суміші та інші, відомі у даній галузі речовини. Інтересними мастилами та речовинами, що поліпшують ковзання, є магній стеарат та суміші магнію стеарату з колоїдним кремнеземом. Мастилом, якому віддається перевага, є гідрована рослинна олія типу І, найбільша перевага віддається гідрованій, дезодорованій бавовняній олії (є у продажу від фірми Karlshamns під назвою Akofine NF™ (раніше називалась Sterotex™)). Мастила та речовини, що поліпшують ковзання, загалом складають від 0,2 до 7,0% від повної ваги таблетки. Інші наповнювачі, такі як барвники та пігменти, також можуть уводитись у таблетки даного винаходу. Барвники та пігменти включають діоксид титану та фарби, що придатні для уживання. Барвник є необов'язковим інгредієнтом таблетки даного винаходу, але коли він застосовується, то може міститися у кількості до 3,5% від повної ваги таблетки. Коригенти є необов'язковими у даних композиціях і можуть вибиратись із синтетичних ароматичних масел та ароматизаторів або природних олій, екстрактів з листя рослин, квіток, фруктів і так далі, та їх комбінацій. Вони можуть включати коричну олію, олію грушанки, олію м'яти перечної, лаврову олію, анісову олію, евкаліптову та чебрецеву олії. Також корисними як коригенти є ваніль, сік цитрусових, включаючи лимон, апельсин, виноград, липа та грейпфрут, і фруктові есенції, включаючи яблучну, бананову, грушеву, персикову, суничну, малинову, вишневу, сливову, ананасову, абрикосову і так далі. Кількість коригента може залежати від ряду чинників, включаючи бажаний органолептичний ефект. Загалом, коригент буде присутнім у кількості від приблизно 0% до приблизно 3% (вага/вага). Як відомо у даній галузі, таблеткові суміші можуть бути піддані сухому або мокрому гранулю 74797 52 ванню перед таблетуванням. Процес таблетування сам по собі є стандартним і легко здійснюється шляхом формування таблетки із бажаної суміші інгредієнтів у відповідну форму з використанням звичайного таблеткового преса. Таблетки даного винаходу можуть додатково покриватися плівкою для поліпшення смаку, надання легкості ковтання та гарного вигляду. У даній галузі відомо багато придатних полімерних матеріалів для нанесення плівкових покрить. Матеріалом для плівкового покриття, якому віддається перевага, є гідроксипропіл метилцелюлоза НРМС, особливо НРМС 2910 5мПа.с. Також можуть використовуватись й інші придатні для утворення плівкових покрить полімери, включаючи гідроксипропілцелюлозу та акрилатметакрилат сополімери. Окрім плівкоутворюючого полімера плівкове покриття може додатково містити пластифікатор (наприклад, пропіленгліколь) та, при потребі, пігмент (наприклад, діоксид титану). Плівкоутворююча суспензія може також містити тальк як антиадгезив. У таблетках швидкого виділення згідно з даним винаходом плівкове покриття складає менше приблизно 3% (вага/вага) від загальної ваги таблетки. Лікарські форми, яким віддається перевага, є такими, де вага частинок складає, принаймні, 40% від повної ваги усієї лікарської форми, вага розріджувача варіює від 20 до 40%, і вага дезінтегратора варіює від 3 до 10%, решту складає один або кілька наповнювачів, що були описані вище. Даний винахід стосується також способу одержання частинок як описано вище, що включає змішування компонентів, екструзію зазначеної суміші при температурі у межах 20-300°С, подрібнення екструдату та, при потребі, просівання частинок. Даний винахід також стосується твердих дисперсій, що одержують екструзією із розплаву (а) сполуки формули (I-А), (І-В) або (І-С) або одного із її стереоізомерів, або суміші двох або більше стереоізомерів даної сполуки, і (с) одного або більшої кількості фармацевтично прийнятних водорозчинних полімерів. Ще одним предметом даного винаходу є запровадження способу одержання лікарської форми як описано вище, що включає змішування терапевтично ефективної кількості частинок як описано вище, з фармацевтично прийнятними наповнювачами та пресування зазначеної суміші у таблетки або заповнення зазначеною сумішшю капсул. Крім того, даний винахід стосується частинок як описано вище для використання при виготовленні лікарської форми для перорального введення ссавцю, що потерпає від вірусної інфекції, де перевага віддається одноразовому добовому введенню зазначеному ссавцю такої одноразової лікарської форми. Даний винахід також стосується способу лікування вірусної інфекції у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної антивірусної кількості сполуки формули (I-А), (I-В) або (І-С), краще, в одноразовій пероральній дозовій формі, котра може вводитись один раз на добу. 53 Даний винахід також стосується фармацевтичної упаковки, що придатна для продажу у комерційному секторі, котра включає контейнер, пероральну лікарську форму сполуки формули (I-А), (ІВ) або (І-С) як описано вище та відповідну письмову інструкцію. Наступні приклади мають на меті проілюструвати даний винахід. Експериментальна частина 1. Сполуки формули (I-А) 1.A. Одержання проміжних сполук Приклад 1.А1 а) Розчин 2,6-дихлоробензилхлориду (0,102 моль) у 1,1-діетиловому ефірі (10мл) додавали по краплях до магнію (0,102 моль) у 1,1-діетиловому ефірі (60мл). Дану реакцію ініціювали шляхом додавання 2 крапель 1,2-дибромоетану. Після зникнення більшої частини магнію додавали 2,4,6трихлоропіримідин (0,051 моль) у 1,1-діетиловому ефірі (30мл). Дану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник випарювали, і залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/гексан ½). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 3,3г (21%) 2,4дихлоро-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]піримідину (проміжн. спол.1; точка плавлення (Тпл.): 106107°С). (b) Проміжну сполуку (1) (0,0081 моль) у 2пропанолі (100мл) нагрівали до повного розчинення. Потім даний розчин переносили у трубку високого тиску, і протягом 20 хвилин барботували газуватий NH3. Потім дану суміш нагрівали до 80°С протягом 16 годин. Розчинник випарювали з утворенням залишку двох сполук: 2-хлоро-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4-піримідинаміну (проміжна сполука 2) та 4-хлоро-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2-піримідинаміну (проміжна сполука 3). Приклад 1.А2 а) Сечовину (0,03 моль) додавали до суміші (±)-етил 2,6-дихлоро-феніл- -метил- оксобутаноату (0,02 моль) у NaOC2H5 в етанолі, (1М; 0,040 моль; 40мл). Дану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом ночі. Розчинник випарювали, додавали воду, і суміш нейтралізували 0,3N HOAc. Осад відфільтровували, потім розтирали з ефіром і потім з Н2О, потім відфільтровували та висушували з одержанням 2,2г (39%) 6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-5-метил-2,4(1Н, 3Н)піримідиндіону (проміжна сполука 4). b) Суміш проміжної сполуки (4) (0,0095 моль) у фосфорилхлориді (50мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом ночі. Потім надлишок фосфорилхлориду випарювали. До залишку додавали льодяну воду. Утворений білий осад відфільтровували та висушували. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 2,06г (67%) 2,4-дихлоро-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-5-метилпіримідину (проміжна сполука 5). c) 4-хлоро-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5метил-2-піримідинамін (проміжна сполука 6) та 2 74797 54 хлоро-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-5-метил-4піримідинамін (проміжна сполука 7) одержували із проміжної сполуки 5 згідно з процедурами, що описані у прикладі A1b. Приклад 1.А3 a) До розчину 2,6-дихлоробензолетанімідаміду НСl (1:1), (0,0042 моль) в етанолі (20мл), що перемішувався, додавали по краплях спочатку розчин натрію (0,013 моль) в етанолі (10мл), потім діетиловий ефір пропандикислоти (0,0109 моль). Дану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 годин і потім перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Після додавання другого еквівалента діетилового ефіру пропандикислоти (при перемішуванні та нагріванні із оберненим холодильником протягом ночі) розчинник випарювали, і залишок розчиняли у воді та підкислювали 1N HCl. Тверду речовину відфільтровували, промивали водою та висушували з одержанням 0,87г (76,4%) 2-[(2,6дихлорофеніл)метил]-4,6-піримідиндіолу (проміжна сполука 8). b) 6-хлоро-2-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-4піримідинамін (проміжна сполука 9) одержували із проміжної сполуки 8 згідно з процедурами, що описані у прикладі A1b), A2b) & А2с). Приклад 1.А4 4-аміно-1-бутанол (1,57мл) додавали до розчину проміжної сполуки (1) (0,008 моль) у 1,4діоксані (20мл) під атмосферою аргону. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюенту: СН2Сl2/СН3ОН: від 100/0 до 98/2). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 2,05г суміші 4-[[2хлоро-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-4піримідиніл]аміно]-1-бутанолу (проміжна сполука 10) та 4-[[4-хлоро-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]-1-бутанолу (проміжна сполука 11). Приклад 1.А5 a) Гідроксид калію/етанол (10%; 0,035 моль) додавали до розчину 2,6-дихлорофенолу (0,035 моль) у тетрагідрофурані (100мл). Дану суміш перемішували, і додавали 2,4,6-трихлоропіримідин (0,044 моль). Суміш перемішували протягом ночі при 60°С. Реакцію гасили 1N розчином NaOH. Водні шари екстрагували ЕtOАс кілька разів, і потім органічні шари поєднували та промивали 3N NaOH і насиченим NaCl, висушували та концентрували. Залишок піддавали рекристалізації із СН2Сl2/гексану. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 5,98г 2,4-дихлоро-6-(2,6дихлорофенокси)піримідину (55%) (проміжна сполука 12). b) Реакція в атмосфері аргону. 2,4,6триметиланілін (0,0678 моль) додавали до 2,4дихлоропіримідину (0,0664 моль) у 1,4-діоксані (100мл). Додавали Ν,Ν-ді(1-метилетил)етанамін (0,0830 моль). Дану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 днів, і розчинник випарювали. Залишок розчиняли у СН2Сl2, промивали насиченим розчином NaHCO3, потім осушували (Na2SO4), фільтрували, 55 і розчинник випарювали з одержанням 17,1г твердого залишку. Цю тверду речовину розчиняли у СН2Сl2:гексан (1:1; 150мл), і утворений в результаті розчин концентрували до 100мл, потім фільтрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на KP-Sil (елюент: СН2Сl2). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Менш полярну фракцію розмішували у СН2Сl2 протягом 3 годин та фільтрували з одержанням 0,44г 4-хлороN-(2,4,6-триметилфеніл)-2-піримідиндинаміну (проміжна сполука 10). Другу фракцію піддавали рекристалізації із ацетонітрилу, відфільтровували та висушували з одержанням 2-хлоро-N-(2,4,6триметилфеніл)-4-піримідинаміну (проміжна сполука 14). Приклад 1.А6 Піридин (1мл) додавали до суміші 4-[[4-аміно6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (0,00135 моль) у СН2Сl2 (19мл). На льодяній бані по краплях додавали розчин хлороетаноїл хлориду (0,001375 моль) у СН2Сl2 (0,5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Знову додавали хлороетаноїл хлорид (0,00625 моль) у СН2Сl2 (0,5мл). Дану суміш витримували у холодильнику протягом ночі. Розчинник випарювали. Залишок обробляли насиченим розчином Na2СО3, і дану суміш піддавали екстракції СН2Сl2. Відокремлений органічний шар осушували, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 0,22г (36,5%) 2-хлоро-N-[6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4піримідиніл]ацетаміду (проміжна сполука 13). Приклад 1.А7 Суміш 4-[(4-хлоро-2піримідиніл)аміно]бензонітрилу (0,005 моль) та нітрил тетрафтороборату (0,0025 моль) в ацетонітрилі (5мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Даний матеріал гасили насиченим бікарбонатом (50мл) на потрісканому льоду. Суміш витримували до досягнення нею кімнатної температури, і жовту тверду речовину відфільтровували. Дану тверду речовину адсорбували на кремнеземі та очищали методом колонкової хроматографії (елюент: 30%, 50%, 60%, 70% СН2Сl2 у гексанах). Розчинник потрібної фракції випарювали, і залишок висушували з одержанням 0,89г (64%) 3-нітро-4-[(4-хлоро-2піримідиніл)аміно]бензонітрилу (проміжна сполука 15). Приклад 1.А8 Суміш 2,6-дихлоро-N-(2,4,6-триметилфеніл)-4піримідинаміну (0,00376 моль) у 2,0 Μ розчині ΝΗ3 у 2-пропанолі (25мл) та 0,5 Μ розчину NH3 у діоксані (25мл) нагрівали у трубці високого тиску при 110-115°С протягом 24 годин. Розчинник випарювали, і залишок піддавали хроматографуванню на Biotage (елюент: 1:1 СН2Сl2:гексан). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням суміші 0,523г 2-хлоро-N4-(2,4,6триметилфеніл)-4,6-піримідиндіаміну (проміжна сполука 53) та 0,101г 6-хлоро-N4-(2,4,6 74797 56 триметилфеніл)-2,4-піримідиндіаміну (проміжна сполука 16). Приклад 1.А9 a) 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин (0,07440 моль) і тетрагідрофуран (100мл) поєднували та охолоджували до -75°С і атмосфері Аr. Додавали 4амінобензонітрил (0,07440 моль), і розчин перемішували протягом 4 годин при -75°С. По краплях додавали триетиламін (0,07440 моль), і дану реакційну суміш витримували для повільного нагрівання до кімнатної температури та перемішували протягом 3 днів. Після додавання 1,4-діоксану (100мл) утворений в результаті осад збирали шляхом фільтрації, промивали тетрагідрофураном та висушували з одержанням 12,74г 4-[(4,6дихлоро-1,3,5-триазин-2-іл)аміно]бензонітрилу (проміжна сполука 17). b) NaH (0,0113 моль), CH3CN (30мл) та 2,6дихлорофенол (0,0113 моль) поєднували і перемішували протягом 15 хвилин і атмосфері Аг. Додавали проміжну сполуку (17) (0,0113 моль), і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Дану реакційну суміш гасили льодяною водою (30мл) та фільтрували. Осад, що утворився у фільтраті, відфільтровували. Одержану в результаті тверду речовину промивали Н2О та CH3CN, потім висушували з одержанням 0,62г (14,0%) 4-[[4-хлоро-6-(2,6дихлорофенокси)-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу (проміжна сполука 18). с) Ν,Ν-діізопропілетиламін (0,00714 моль) додавали до розчину 2-хлоро-6-метилбензоламіну (0,00714 моль) у 1,4-діоксані (20мл) під течією Аr. Додавали розчин проміжної сполуки (17) (0,00714 моль) у 1,4-діоксані (5мл). Дану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 24 годин. Розчинник випарювали, і додавали СН2Сl2. Органічний шар промивали насиченим водним розчином NaHCO3, і утворений в результаті осад відфільтровували з одержанням 0,56г (21,1%) 4-[[4-хлоро-6-[(2-хлоро-6метилфеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу (проміжна сполука 19). Приклад 1 А10 a) 2,4,6-трихлоро-1,3,5-триазин (0,0266 моль) додавали до 1,4-діоксану (50мл) в атмосфері Аr. Даний розчин перемішували допоки він не ставав гомогенним, потім додавали 2,6дихлоробензоламін (0,0266 моль) та К2СО3 (0,0362 моль). Дану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 3 днів. Розчинник випарювали. До залишку додавали воду, і водну фазу екстрагували СН2Сl2. Відокремлений органічний шар промивали розсолом, осушували карбонатом калію, фільтрували, і фільтрат випарювали з одержанням 7,52г (91,2%) N-(2,6-дихлорофеніл)4,6-дихлоро-1,3,5-триазин-2-аміну (проміжна сполука 20). b) 1,4-діоксан (50мл), 4-ціаноанілін (0,0243 моль) та Ν,Ν-діізопропілетиламін (0,0243 моль) додавали до проміжної сполуки (20) (0,0243 моль) в атмосфері Аr. Дану реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 1 тижня. Реакційну суміш охолоджували, розчинник випарювали, і залишок розчиняли в 57 етилацетаті. Органічну фазу промивали насиченим розчином NaHCO3 та розсолом, осушували карбонатом калію, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок перемішували у суміші СН2Сl2 та насиченого NaHCO3, і осад фільтрували з одержанням 2,26г (23,8%) 4-[[4-хлоро-6-[(2,6дихлорофеніл)аміно]-1,3,5-триазин-2іл]аміно]бензонітрилу (проміжна сполука 21). Приклад 1.A11 Смолу Rink Amide resin (15г; CalbiochemNovabiochem Corp., San Diego, California; Product No. 01-64-0013) промивали у реакційній склянці СН2Сl2 (100мл), Ν,Ν-диметилформамідом (200мл), і додавали N,N-диметилформамід:піперидин (150мл:50мл). Дану суміш збовтували протягом 2 годин, промивали Ν,Ν-диметилформамідом, СН2Сl2 та диметил сульфоксидом. Додавали проміжну сполуку (17) (0,06 моль), Ν,Νдіізопропілетиламін (10,5мл) та диметилсульфоксид (200мл), і реакційну суміш збовтували протягом трьох днів, потім промивали Ν,Νдиметилформамідом та СН2Сl2 з одержанням зв'язаної зі смолою проміжної сполуки (17). 1.В. Одержання сполук формули (І-А) Приклад 1.В1 (*1.А4) (0,004 моль) і 4-аміно-бензонітрил (0,0084 моль) поєднували у герметизованій пробірці і нагрівали протягом 16 годин при 160°С під аргоном. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розчиняли у СН2Сl2/СН3ОН 90/10 (20мл), і додавали 5г силікагелю. Після випарювання розчинника залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюенту: СН2Сl2/СН3ОН : від 100/0 до 97/3). Потрібну фракцію збирали, і розчинник випарювали з одержанням 0,31г (18,1%) 4-[[4-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-6-[(3гілроксипропіл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (сполука 4). (* вказує номер прикладу, згідно з яким була синтезована дана проміжна сполука). Приклад 1.В2 (0,00399 моль) і 4-амінобензонітрил (0,0012 моль) у 1-метил-2-піролідиноні (3мл) перемішували протягом 16 годин при 130°С під аргоном. Потім дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та гасили водою (200мл). Утворений осад перемішували протягом 16 годин та відокремлювали шляхом фільтрації через целіт. Залишок розчиняли у СН3ОН/СН2Сl2 (10%, 200мл), осушували над К2СО3, фільтрували та випарювали. Утворений в результаті матеріал додатково очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюенту: СН2С12/СН3ОН : від 100/0 до 95/5). Потрібну фракцію збирали, і розчинник випарювали з одержанням 0,43г (21,7%) 4[[6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2-[[3-(2-оксо-1 74797 58 піролідиніл)пропіл]аміно]-4піримідиніл]аміно]бензонітрилу (Тпл. 104-114°С). Приклад 1.В3 НСl/діетиловий ефір (1N; 2,77мл) перемішували у розчині (4мл) в атмосфері N2. Реакційну суміш нагрівали протягом 5 хвилин. Потім додавали 4амінобензонітрил (0,0061 моль), і реакційну суміш нагрівали при 100°С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили етилацетатом (10мл). Органічний шар промивали NaOH (IN; 2 x 100мл), Н2О (2 x 100мл), розсолом (50мл), відповідно, осушували, фільтрували, і фільтрат випарювали. Неочищений матеріал піддавали очищенню методом флеш хроматографії (елюент: 2,5-7,5% СН3ОН, що містив 10% NH4OH у СН2Сl2). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок висушували з одержанням 0,160г (12,0%) 4-[[4-[(2,6дихлорофеніл)метил]-6-[[2-(1піролідиніл)етил]аміно]-2пвримідиніл]аміно]бензонітрилу (сполука 14; Тпл. 80-85°С). Приклад 1.В4 (150мл) швидко перемішувалась та охолоджувалась до 0°С під азотом. За допомогою шприця вводили ВВr3 (0,015 моль). Дану реакційну суміш швидко перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш знов охолоджували до 0°С та гасили NaOH (aq. 1N, 25мл). Двохфазова частково погашена суміш дала осад, котрий відфільтровували та висушували з одержанням 2,5г (91%) 4-[[4-[(2,6дихлорофеніл)метил]-6-(гідроксиаміно)-2піримідиніл]аміно]бензонітрил дигідроброміду.пентагідрату (сполука 12; Тпл. 240-244°С). Приклад 1.В5 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамін (0,152 моль) додавали до 4-[[4-аміно-6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (0,0008 моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів і потім концентрували. Неочищений продукт очищали методом флеш хроматографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/СН3ОН 99/1). Потрібну фракцію збирали, і розчинник випарювали. Утворений в результаті залишок розтирали з гексаном з одержанням 0,15г (42%) N'-[2-[(4ціанофеніл)аміно]-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-4піримідиніл]-N,N-диметилметанімідаміду (Тпл. 175180°С). Приклад 1.В6 Піперидин (0,12мл) додавали до суміші проміжної сполуки (13) (0,00047 моль) у тетрагідрофурані (20мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Знову додавали піперидин (0,14мл). Дану суміш знов перемішува 59 ли 2 години. Розчинник випарювали. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0,1). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали з одержанням 0,05г (21,5%) N-[6-[(2,6дихлорофеніл)метил]-2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4піримідиніл]-1-гаперидинацетаміду (Тпл. 175180°С). Приклад 1.В7 Піридин (0,014 моль) додавали до суміші 4-[[4аміно-6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (0,0013 моль) у СН2Сl2. По краплях додавали розчин октаноїлхлориду (1,5 еквівал.) у СН2Сl2 (0,5мл). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Знову по краплях додавали октаноїлхлорид (3,5 еквівал.) у СН2Сl2. Дану суміш перемішували. Потім розчинник випарювали. Залишок обробляли насиченим водним розчином NaHCO3, і дану суміш екстрагували СН2Сl2. Відокремлений органічний шар осушували, фільтрували, і розчинник випарювали з одержанням неочищеного продукту. Даний залишок піддавали рекристалізації із СНСl3 та гексану з одержанням 0,443г (68,6%) N[6-[(2,6-дихлорофеніл)метил]-2-[(4ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]октан аміду (Тпл. 135-137°С). Приклад 1.В8 a) Суміш проміжної сполуки 14 (0,082 моль) та 5,4 N НСl у 2-пропанолі (0,086 моль) у воді (300мл) перемішували та підігрівали ло 40-45°С протягом 30 хвилин. При 40-45°С додавали 4амінобензонітрил (0,242 моль). Дану реакційну суміш перемішували і нагрівали із оберненим холодильником протягом 4,5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Суміш підлуговували, додаючи порціями NaHCO3. Дану суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали розсолом, осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Дану фракцію перемішували в етанолі p.a. (100мл), відфільтровували, промивали етанолом (50мл), потім висушували з одержанням 23,1г (86%) 4-[[4-[(2,4,6триметилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (сполука 17). b) Суміш 4-[(4-хлоро-2піримідиніл)аміно]бензонітрилу (0,021 моль) та НСl у 2-пропанолі (0,0095 моль) у воді (30мл) перемішували протягом 1 години при 45°С. Додавали 4аміно-3,5-диметил-бензонітрил (0,025 моль), і реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом ночі. Дану суміш охолоджували до кімнатної температури, потім нейтралізували NaHCO3. Суміш екстрагували етилацетатом. Відокремлений органічний шар промивали розсолом, осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із CH3CN, відфільтровували та висушували. Залишок перемішували у киплячому СН2Сl2 (20мл), потім відфільтровували та висушували. Даний залишок кристалізували із метилізобутилкетону, відфільтровували та висушували з одержанням 0,3г 4-[[2[(ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл]аміно]-3,5диметилбензонітрилу (сполука 25). 74797 60 Приклад 1.В9 a) 4-[(4-хлоро-2-піримідиніл)аміно]бензонітрил (0,003 моль), 2,6-дибромо-4-метилбензоламін (0,006 моль) та 1М НСl у діетиловому ефірі (4,5мл) у 1,4-діоксані (10мл) поєднували у пробірці та нагрівали під атмосферою Аr до випарювання всього діетилового ефіру. Пробірку герметизували та нагрівали при 170°С протягом 2,5 днів. Додавали силікагель, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюенту: СН2С12 : СН3ОН : NH4OH від 100:0:0 до 99:0,9:0,1). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок піддавали рекристалізації із ацетонітрилу, відфільтровували та висушували з одержанням 0,22г (15,9%) 4-[[4-[(2,6-дибромо-4-метилфеніл)аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу. b) 4-[[4-[(4-хлоро-5-метил-2піримідиніл]аміно]бензонітрил (0,01541 моль), 4аміно-3,5-диметил-бензонітрил (0,00219 моль), 1метил-2-піролідинон (4мл), 1,4-діоксан (15мл) та діізопропілетиламін (0,0154 моль) поєднували у колбі під течією аргону та нагрівали при 160-230°С протягом 16 годин. Додавали СН2С12 та 1N NaOH, і дану суміш перемішували протягом 1 години та фільтрували з одержанням коричневої твердої речовини (!). Фільтрат СН2Сl2 відокремлювали, випарювали та очищали методом флеш колонкової хроматографії (елюент: 2% СН3ОН/СН2Сl2). Потрібні фракції поєднували, випарювали, і залишок розмішували у СН2Сl2. Твердий осад відфільтровували, поєднували з коричневою твердою речовиною (!) та піддавали рекристалізації із CH3CN. Осад відфільтровували та висушували з одержанням 1,57г (29%) 4-[[2-[(4ціанофеніл)аміно]-5-метил-4-піримідиніл]аміно]3,5-диметилбензонітрилу (сполука 52). c) 2-[(4-ціанофеніл)аміно]-4-піримідиніл трифторометансульфонат (0,0022 моль) та 2,6дихлоро-4-(трифторометил)-бензоламін (0,0044 моль) поєднували у 1,4-діоксані (2,5мл) та нагрівали у герметизованій пробірці під атмосферою Аr при 170°С протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Додавали силікагель, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом флеш колонкової хроматографії на силікагелі (градієнт елюенту: СН2С12 : СН3ОН : NH4OH від 100:0:0 до 97:2,7:0,3). Потрібні фракції збирали, і розчинник випарювали. Залишок піддавали рекристалізації із CH3CN, відфільтровували та висушували з одержанням 0,086 г (9,2%) 4-[[4[(2,6-дихлоро-4-(трифторометил)феніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрилу (сполука 23). Приклад 1.В10 До суспензії NaH (0,006 моль) у 1,4-діоксані (30мл) додавали 2,4,6-триметилфенол (0,006 моль). Дану суміш перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі, і утворювався прозорий розчин. Додавали 4-[(4-хлоро-2піримідиніл)аміно]бензонітрил (0,004 моль), і реакційну суміш нагрівали із оберненим холодильником під Аr протягом 15 годин. Дану реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали 0,5мл води з наступним додаванням 4г силікагелю, і розчинник випарювали. Залишок