Стабільна композиція sns-595

Реферат: Винахід стосується способів одержання по суті чистої речовини SNS-595. Надані також композиції, що містять речовину SNS-595, яка є по суті чистою і по суті вільна від видимих частинок. UA 110465 C2 (12) UA 110465 C2 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США № 61/240161, поданою 4 вересня 2009 року, вміст якої у всій повноті таким чином введений в даний опис у вигляді посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Надані способи одержання по суті чистої (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4(метиламіно)-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти, а також композицій, що включають дану сполуку. 2. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Хімічна структура (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонової кислоти відповідає наступній формулі: . Дана сполука відома також як SNS-595 або AG-7352. Комітет США по номенклатурі лікарських засобів, прийнятих в США (United States Adopted Names Council - USANC), присвоїв даній сполуці назву “vosaroxin" - восароксин. SNS-595 відома завдяки своїй протипухлинній активності (див. Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004; Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002). У літературі була висловлена пропозиція лікування різних пухлин за допомогою SNS-595, і SNS-595 показала доклінічну активність відносно різних ліній ракових клітин і ксенотрансплантатів. Були описані різні схеми прийому даної сполуки (див., наприклад, публікації заявок на патенти США №№ 2005-0203120 A1, 2005-0215583 A1 і 2006-0025437 A1, вміст яких у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилань). У цей час SNS-595 проходить клінічні випробування для оцінки безпеки і ефективності лікування людей з раковими захворюваннями і показує клінічну активність в лікуванні гострого мієлоїдного лейкозу і раку яєчника. SNS-595 може бути одержана з використанням методик, відомих фахівцеві в даній галузі техніки (див., наприклад, патент США № 5817669, дата видачі патенту 6 жовтня 1998 року; заявка на патент Японії № Hei 10-173986, дата публікації 26 червня 1998; WO 2007/146335, дата публікації 21 грудня 2007 року; Tsuzuki et al., J. Med. Chem., 47:2097-2106, 2004; Tomita et al., J. Med. Chem., 45:5564-5575, 2002, вміст яких у всіх повноті введений в даний опис у вигляді посилання). У міжнародній заявці на патент № WO 2007/146335 описується типовий спосіб синтезу SNS595. Як показано на схемі 1, даний синтез здійснюється через проміжний продукт 1, який піддається взаємодії зі сполукою 2 в присутності основи, такої як триетиламін або N,Nдіізопропілетиламін, з одержанням сполуки 3. Складноефірна група сполуки 3 далі піддається гідролізу з одержанням SNS-595. Однак спосіб синтезу, представлений на схемі 1, приводить до небажаних кількостей домішок, тобто побічних продуктів реакції, від яких важко очистити лікарську сполуку SNS-595 або готові лікарські форми на основі SNS-595 або які важко видалити з лікарської субстанції SNS-595 або готових лікарських форм на основі SNS-595. Хоча деякі побічні продукти можуть бути присутніми в препаратах SNS-595, зниження кількості цих домішок в лікарській речовині і в кінцевій лікарській формі має велике значення. Оскільки страждаючі на рак пацієнти піддаються значному впливу хіміотерапії і радіаційної терапії і тому можуть піддавати ризику імунні системи, корисно доставляти цим пацієнтам готову лікарську форму, яка характеризується високою чистотою. Крім того, для внутрішньовенного або внутрішньоартеріального введення готової лікарської форми чистота і фізичні характеристики готової лікарської форми мають велике значення, оскільки готова лікарська форма надходить безпосередньо в кровотік. 1 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 Таким чином, зберігається потреба в поліпшених способах одержання SNS-595, по суті вільної від забруднень, які надають лікарську речовину по суті в чистій формі, придатній для введення в готові лікарські форми для лікування раку, без необхідності проведення стадій трудомісткого очищення. СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід надає способи, які можуть приводити до одержання по суті чистої речовини SNS-595. Крім того, масштаб способів може бути збільшений до комерційного виробництва по суті чистої речовини SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу надані способи одержання по суті чистої речовини SNS-595, що включають наступні стадії: (а) взаємодія сполуки 3 з першою водною основою з подальшою нейтралізацією для одержання первинного гідрату SNS-595; (b) дегідратація первинного гідрату SNS-595, одержаного на стадії (а), і взаємодія дегідратованого продукту з другою водною основою з подальшою нейтралізацією для одержання вторинного гідрату SNS-595; і (с) дегідратація вторинного гідрату SNS-595, одержаного на стадії (b), для одержання по суті чистої речовини SNS-595. У деяких випадках може бути бажано піддати взаємодії по суті чисту речовину SNS-595, одержану на стадії (с), з додатковою водною основою, нейтралізації і потім дегідратуванню для додаткового підвищення чистоти по суті чистого продукту SNS-595. Перша водна основа, друга водна основа і додаткова(і) водна(і) основа(и) можуть бути однаковими або різними. Аналогічно, кислоти, що використовуються на стадіях нейтралізації, можуть бути однаковими або різними. Повернення по суті чистої речовини SNS-595 на повторне проходження описаних стадій обробки водною основою, нейтралізації і дегідратації може проводитися множину разів для послідовного досягнення більшої чистоти речовини SNS-595 доти, доки не буде одержана по суті чиста речовина SNS-595 бажаного рівня чистоти. У деяких варіантах здійснення винаходу надані способи одержання по суті чистої речовини SNS-595, що включають наступні стадії: (а) взаємодія сполуки 1 зі сполукою 2 35 в присутності N,N-діізопропілетиламіну і води для одержання по суті чистої сполуки 3 2 UA 110465 C2 5 (b) взаємодія сполуки 3 з водною основою для одержання по суті чистої речовини SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу надані композиції, що включають по суті чисту речовину SNS-595, де по суті чиста речовина SNS-595 під час одержання композицій включає приблизно від 0 до 0,01% сполуки 4 10 з розрахунку на загальну масу по суті чистої речовини SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу надані композиції, що включають по суті чисту речовину SNS-595, де під час одержання композицій по суті чиста речовина SNS-595 включає приблизно від 0 до 0,02% сполуки 5 15 20 25 30 з розрахунку на загальну масу по суті чистої речовини SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу надані композиції, які включають речовину SNS-595 і воду, де приблизно 100 мг SNS-595 присутні на кожні 10 мл композицій, де композиції по суті вільні від видимих (візуально помітних) частинок і де композиції є стабільними протягом, наприклад, 3, 6, 9, 12 або 24 місяців після одержання. У деяких варіантах здійснення винаходу надані композиції, які включають SNS-595 і воду, де приблизно 100 мг SNS-595 присутні на кожні 10 мл композицій, де композиції по суті вільні від суб-видимих (не помітних неозброєним оком) частинок і де композиції є стабільними протягом, наприклад, 3, 6, 9, 12 або 24 місяців після одержання. У деяких варіантах здійснення винаходу способи, описані в даному винаході, здійснюються в масштабі, при якому кількість виробленого продукту обчислюється в кілограмах. 4. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ Фігура 1 ілюструє залежність кількостей сполуки 6, що спостерігається, в розчинах готових лікарських форм SNS-595, одержаних з лікарських речовин, що містять різні кількості сполуки 4, від кількостей сполуки 4. Фігура 2 ілюструє зв'язок, що спостерігається між кількістю сполуки 4 в лікарській речовині SNS-595 і залишковою кількістю сполуки 1 в сполуці 3, що використовується для одержання лікарської речовини. Фігура 3 ілюструє зв'язок, що спостерігається між кількістю сполуки 5 в лікарській речовині SNS-595 і залишковою кількістю сполуки 1 в сполуці 3, що використовується для одержання лікарської речовини. 5. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 4.1. ВИЗНАЧЕННЯ 3 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Якщо не визначено інакше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, мають ті ж значення, які звичайно має на увазі фахівець в даній галузі техніки. Всі патенти, заявки, опубліковані заявки і інші публікації, вказані в даному описі, введені у всій повноті в даний опис у вигляді посилання. Термін «SNS-595», коли використовується в даному описі, стосується (+)-1,4-дигідро-7[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2-тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3карбонової кислоти, а також будь-яких іонних форм, солей, сольватів, наприклад гідратів, або інших форм даної сполуки, включаючи їх суміші. Таким чином, композиції, що включають SNS595, включають (+)-1,4-дигідро-7-[(3S,4S)-3-метокси-4-метиламіно-1-піролідиніл]-4-оксо-1-(2тіазоліл)-1,8-нафтиридин-3-карбонову кислоту або, в деяких варіантах здійснення винаходу, її іонну форму, сіль, сольват, наприклад гідрат, поліморф, псевдоморф або іншу форму даної сполуки. У деяких варіантах здійснення даного винаходу SNS-595 надано в формі фармацевтично прийнятної солі. Термін «SNS-595» також стосується AG-7352, ворелоксину (voreloxin) і восароксину (vosaroxin). Термін «по суті чиста речовина SNS-595», коли використовується в даному описі, стосується композиції, яка включає, головним чином, SNS-595, що тобто включає менше ніж приблизно 1,0% будь-яких інших окремих сполук або домішок з розрахунку на загальну масу композиції (% мас.). Наприклад, в деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають приблизно від 0 до 5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 4 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають, по суті, від 0 до 0,5%, від 0 до 0,1%, від 0 до 0,05%, від 0 до 0,03%, від 0 до 0,02% або від 0 до 0,01% сполуки 4 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції містять від 0 до 0,5%, від 0 до 0,1%, від 0 до 0,05%, від 0 до 0,03%, від 0 до 0,02% або від 0 до 0,01% сполуки 4 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції містять ≤ 0,02% сполуки 4 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають приблизно від 0 до 0,04%, приблизно від 0 до 0,03% або приблизно від 0 до 0,02% сполуки 5 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають, в основному, від 0 до 0,04%, від 0 до 0,03% або від 0 до 0,02% сполуки 5 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції містять від 0 до 0,04%, від 0 до 0,03% або від 0 до 0,02% сполуки 5 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції включають ≤ 0,15% сполуки 5 з розрахунку на загальну масу композиції. Інші композиції, які являють собою по суті чисті речовини SNS-595, описані в даному винаході. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 6 з розрахунку на загальну масу композиції. 4 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають, в основному, приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 6 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції містять приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 6 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 7 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають, в основному, приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 7 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають приблизно від 0 до 0,5%, приблизно від 0 до 0,1%, приблизно від 0 до 0,05%, приблизно від 0 до 0,03%, приблизно від 0 до 0,02% або приблизно від 0 до 0,01% сполуки 7 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції містять ≤ 0,15% сполуки 7 з розрахунку на загальну масу композиції. Термін "речовина SNS-595", як використовується в даному описі, стосується композиції, що включає SNS-595 і одну або декілька інших сполук. У деяких варіантах здійснення винаходу речовина SNS-595 включає SNS-595 і сполуку 4 і/або сполуку 5. Термін «приблизно», як використовується в даному описі і якщо не вказано іншого значення, означає число в інтервалі від мінус 10% до плюс 10% вказаного значення. Наприклад «приблизно 0,01%» означає значення в інтервалі від 0,009% до 0,011%, «приблизно 25 °C» означає значення в інтервалі від 22,5 °C до 27,5 °C, і «приблизно 0,6 M» означає значення в інтервалі від 0,54 M до 0,66 M. У деяких варіантах здійснення винаходу термін «приблизно» означає значення плюс або мінус 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 або 1% вказаного значення. Аналогічно, для інтервалу значень застосування терміну «приблизно» стосується як верхньої, так і нижньої межі заявленого інтервалу. Мається на увазі, що термін «приблизно» стосовно значення pH означає, що прийнятна помилка для вказаного значення pH складає не більше 0,01, 0,02, 0,03, 0,04, 0,05, 0,06, 0,07, 0,08, 0,09 або 0,1 одиниці pH. У деяких варіантах здійснення винаходу помилка значення pH складає не більше 0,02 одиниці pH (див. Method 791 в Фармакопеї США XXVI (2003), вміст якої у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилання). Термін «водна основа», як використовується в даному описі, стосується будь-якого водного розчину однієї або декількох основ, які в деяких варіантах здійснення винаходу являють собою одну або декілька сильних основ (pKa>13). Приклади сильних основ включають, але без обмеження, гідроксиди лужних і лужноземельних металів або гідроксид амонію. Водні основи можуть являти собою водні розчину органічних або неорганічних основ. У деяких варіантах здійснення винаходу основа надана в формі водного розчину гідроксиду калію, гідроксиду літію, гідроксиду натрію або гідроксиду амонію. У деяких варіантах здійснення винаходу молярна концентрація водної основи становить приблизно 0,6-1,1 M. У деяких варіантах здійснення 5 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходу водна основа являє собою водний розчин гідроксиду з молярною концентрацією приблизно 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0 або приблизно 1,1 M. У деяких варіантах здійснення винаходу основа може бути надана в твердій формі. У деяких варіантах здійснення винаходу тверда форма являє собою пелет або порошок. Термін «гідрат», як використовується в даному описі і якщо не указано іншого значення, стосується сполуки або її солі, що додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість води, пов'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. Термін «сольват», як використовується в даному описі і якщо не указано іншого значення, стосується сольвату, одержаного в результаті зв’язування однієї або декількох молекул розчинника зі сполукою згідно з винаходом. Термін «сольват» включає гідрати (наприклад, моногідрат, дигідрат, тригідрат, тетрагідрат і т. п.). Сольвати SNS-595 можуть бути кристалічними або некристалічними. Термін «гідрат SNS-595», як використовується в даному описі, стосується SNS-595, що містить стехіометричну або нестехіометричну кількість води, пов'язаної нековалентними міжмолекулярними силами. У деяких варіантах здійснення винаходу гідрат SNS-595 є кристалічним або некристалічним. У деяких варіантах здійснення винаходу гідрат SNS-595 включає приблизно від 0,8 до 1,2 мольних еквівалентів води на моль SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу гідрат SNS-595 включає приблизно 1 мольний еквівалент води на моль SNS-595. Термін «дегідратація», як використовується в даному описі, стосується видалення води, пов'язаної з SNS-595 в гідраті SNS-595. Способи дегідратації відомі фахівцеві в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу дегідратація здійснюється контактуванням гідрату SNS-595 зі сполукою, здатною видаляти воду, пов'язану з SNS-595 в гідраті SNS-595. Такі сполуки включають дегідратуючі розчинники. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник є гігроскопічним і/або протонним. Типові приклади розчинників включають, але без обмеження ними, метанол, етанол, ізопропанол, ацетон або інші розчинники, відомі фахівцеві в даній галузі техніки. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник є безводним. У деяких варіантах здійснення винаходу розчинник являє собою безводний етанол. У деяких варіантах здійснення винаходу безводний етанол містить менше 0,5% води. У конкретному варіанті здійснення винаходу дегідратація проводиться контактуванням гідрату SNS-595 з безводним етанолом при температурі приблизно 25-80 °C, приблизно 40-80 °C, приблизно 60-80 °C або приблизно 80 °C. У деяких випадках дегідратація проводиться за допомогою термічних засобів за відсутності розчинника. Кількість води в гідраті може аналізуватися з використанням ряду методик, відомих в даній галузі техніки. Наприклад, кількість води може визначатися на основі втрати маси, що спостерігається згідно із термограмою термогравіметричного аналізу (thermogravimetric analysis - TGA). Крім того, вихлопи з TGA печі можуть зв'язуватися з інструментом хімічного аналізу, таким як інструмент мас-спектрометричного аналізу або інструмент інфрачервоної спектроскопії, для підтвердження хімічної чистоти водної пари, що виділилася в процесі нагрівання. Втрата води може кількісно визначатися гравіметричними засобами, таким як «Loss on Dying », як описано в Фармакопеї США, вміст якої у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилання. Аналіз Карла Фішера (Karl Fischer - KF) може застосовуватися для аналізу вмісту води в зразку гідрату. Кулонометричний KF аналіз для визначення вмісту води може проводитися з використанням титратора Mettler Toledo DL39 Karl Fischer або іншого обладнання. В одному методі зразок масою приблизно 14-32 мг поміщають в ємність KF титратора, що містить реагент HYDRANAL® - Coulomat AD, для кулонометричного KF титрування і отримана суміш перемішується протягом 60 секунд для гарантованого розчинення. Після цього зразок піддається титруванню з використанням генераторного електрода, за допомогою якого в результаті електрохімічного окиснення утворюється йод. Аналіз проводиться повторно для гарантування відновлюваності вимірювань. Термін «нейтралізація», як використовується в даному описі, стосується способу доведення значення pH розчину до нейтрального або приблизно нейтрального, наприклад, до значень pH від 6,0 до 8,0, від 7,0 до 8,0 або від 7,3 до 7,7. Термін «тверді частинки», як використовується в даному описі, означає будь-яку речовину SNS-595, одержану як побічна речовина процесу синтезу SNS-595, яка є нерозчинною або частково розчинною у воді або водній суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу термін «тверді частинки» включає видимі частинки. Інші домішки, що включають частинки, такі як паперовий пил, скло, метал і т. п., можуть бути присутніми в композиціях SNS-595 в кількостях, що дорівнюють кількостям, дозволеним для введення суб'єктам, якими є люди, або в менших кількостях при лікуванні захворювання. 6 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін «видимі частинки», як використовується в даному описі, стосується нерозчинних або частково розчинних твердих речовин в рідкому розчині, наприклад водному розчині, які візуально помітні людським оком. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі частинки візуально помітні в природному сонячному світлі, білому світлі, при люмінесцентному освітленні або при освітленні лампами розжарювання. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі частинки візуально помітні при інтенсивності освітлення 600-7000 люкс, 900-4000 люкс, 8604650 люкс або 2000-3750 люкс. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі частинки візуально помітні при пильному огляді протягом приблизно 1-60, 1-30, 1-15, 1-10, 1-5 або 5 секунд. У конкретному варіанті здійснення винаходу видимі частинки візуально помітні, коли аналізуються відповідно до способу, описаного в Європейській Фармакопеї 5.0, Розділі 2.9.20, вміст якого у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилання. У цьому методі використовується апарат, що має відеосистему, яка включає (1) матову чорну панель прийнятного розміру, закріплену у вертикальному положенні; (2) білу панель прийнятного розміру, яка не дає відблисків, закріплену у вертикальному положенні поруч з чорною панеллю; і (3) регульований патрон, оснащений прийнятним затіненим джерелом білого світла і прийнятним розсіювачем світла (наприклад, освітлювальний прилад, що містить дві флуоресцентні трубки потужністю 13 ват, кожна довжиною 525 мм). Інтенсивність освітлення в точці спостереження підтримується в інтервалі від 2000 люкс до 3750 люкс. Вищі величини освітленості можуть використовуватися для скляних і пластмасових контейнерів. Липкі лейбли видаляють з контейнера, що містить зразок, призначений для випробування. Зовні контейнер вимитий і висушений. Контейнер м'яко обертається або інвертується, що гарантує запобігання потраплянню в зразок повітряних пухирців, і вміст контейнера уважно розглядається протягом приблизно 5 секунд перед білою панеллю для виявлення присутності видимих частинок. Після цього вміст контейнера уважно розглядається протягом приблизно 5 секунд перед чорною панеллю для виявлення присутності видимих частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі частинки можна побачити перед білою панеллю. В інших варіантах здійснення винаходу видимі частинки можна побачити перед чорною панеллю. У деяких варіантах здійснення винаходу середній діаметр видимих частинок складає щонайменше 50 мкм, щонайменше 75 мкм, щонайменше 100 мкм, щонайменше 150 мкм або щонайменше 200 мкм. У деяких варіантах здійснення винаходу середній діаметр видимих частинок становить приблизно 50-500 мкм, приблизно 50-300 мкм, приблизно 100-500 мкм або приблизно 100-300 мкм. Термін «суб-видимі частинки», як використовується в даному описі, стосується твердих частинок, які можуть бути виявлені за допомогою тесту підрахунку частинок по загасанню світла (Light Obscuration Particle Count Test) або тесту підрахунку частинок за допомогою мікроскопа (Microscopic Particle Count Test), описаних в Фармакопеї США ( Particulate Matter in Injections), вміст якої у всій повноті введений в даний опис у вигляді посилання. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі і/або суб-видимі частинки включають речовину з способу одержання композиції лікарської речовини, включаючи, але без обмеження ними, синтез або одержання препарату лікарської речовини або розфасування композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу видимі частинки включають метал, скло, паперовий пил або т. п. У деяких варіантах здійснення винаходу видиміі/або суб-видимі частинки включають одну або декілька сполук із сполуки 5 і/або сполуки 6 7 UA 110465 C2 і/або сполуки 7 5 10 15 20 25 30 35 40 Термін «по суті вільно від видимих частинок», як використовується в даному винаході, стосується рідкої, наприклад, водної композиції, що включає SNS-595, яка не містить видимих частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція не містить видимих частинок, коли досліджується способами, описаними в Європейській Фармакопеї 5.0 (Розділ 2.9.20), які обговорені вище. Термін «по суті вільно від суб-видимих частинок», як використовується в даному описі, стосується рідкої, наприклад, водної композиції, що включає SNS-595, яка не містить субвидимих частинок. Термін «стабільна», як використовується в даному винаході, стосується композиції, що включає SNS-595, яка при зберіганні в контейнері або ємності може залишатися по суті вільною від видимих або суб-видимих частинок або може зберігати конкретну кількість видимих і/або суб-видимих частинок протягом конкретного періоду часу, наприклад, протягом 1, 3, 6 або 9 місяців. Наприклад, термін «водна композиція, яка по суті вільна від видимих частинок і стабільна протягом 6 місяців за вмістом видимих частинок» стосується водної композиції, яка, як визначено, по суті вільна від видимих частинок в будь-який момент часу протягом періоду, починаючи з вихідного моменту часу, наприклад, з моменту, коли композиція була вироблена і/або поміщена в контейнер, до закінчення 6 місяців після моменту одержання композиції. Крім того, якщо стабільна композиція являє собою об'ємну композицію, тоді дана композиція може розподілятися у велику кількість контейнерів, наприклад, ємностей, де будь-який контейнер, що містить розподілену композицію, яка по суті вільна від видимих частинок під час одержання партії, здатна залишатися по суті вільною від видимих частинок протягом конкретного періоду часу, наприклад, 1, 3, 6 або 9 місяців. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція стабільна протягом щонайменше 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 15, 20 або 25 днів. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція стабільна протягом щонайменше 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 42 або 48 місяців. У деяких варіантах здійснення винаходу композиція стабільна, починаючи з часу її одержання. Термін «час одержання», як використовується в даному описі, стосується моменту часу, коли отримана композиція SNS-595 або отриманий контейнер, що включає SNS-595. У деяких варіантах здійснення винаходу термін «час одержання» являє собою момент часу, коли змішуються потрібні кількості по суті чистої речовини SNS-595, сорбіту, води і метансульфонової кислоти. В інших варіантах здійснення винаходу термін «час одержання» означає час, коли потрібні кількості по суті чистої речовини SNS-595, сорбіту, води і метансульфонової кислоти змішуються і вміщуються в контейнер, наприклад, в пляшечку. У деяких варіантах здійснення винаходу час одержання композиції або контейнера, що містять SNS-595, складає менше 7 днів, 6 днів, 5 днів, 4 днів, 3 днів, 2 днів або 1 дня. У деяких варіантах здійснення винаходу час одержання композиції або контейнера, що містять SNS-595, складає менше 20, 16, 12, 8, 4 або 2 годин. Термін «фармацевтично прийнятна сіль», як використовується в даному описі і якщо не вказано іншого значення, включає, але без обмеження, сіль кислотної або основної групи, яка 8 UA 110465 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 може бути присутньою в сполуках згідно з винаходом. У деяких кислотних умовах сполуки може утворювати широких спектр солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть використовуватися для одержання фармацевтично прийнятних солей таких основних сполук, являють собою кислоти, які утворять солі, що включають фармацевтично прийнятну аніони, в тому числі, але без обмеження, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, бромід, кальцій-едетат, камсилат, карбонат, хлорид, бромід, йодид, цитрат, дигідрохлорид, едетат, едисилат, естолат, езилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідроксинафтоат, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, манделат, метансульфонат (мезилат), метилсульфат, мускат, малеат, напсилат, нітрат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сукцинат, сульфат, танат, тартрат, теоклат, триетіодид і памоат. У деяких основних умовах сполуки може утворювати основні солі з різними фармацевтично прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають, але без обмеження ними, солі лужних або лужноземельних металів, зокрема, солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Термін «повторна обробка» стосується обробки SNS-595 (звичайно отриманого в результаті омилення сполуки 3) в умовах омилення другий або більше число разів. У деяких варіантах здійснення винаходу SNS-595 піддається повторній обробці більше ніж один раз. У деяких варіантах здійснення винаходу умови омилення включають застосування водного гідроксиду натрію, водного етанолу і водної оцтової кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу умови омилення включають взаємодію сполуки 3 з водною основою з подальшою нейтралізацією для одержання гідрату SNS-595 і дегідратацію гідрату SNS-595. Термін «по суті чиста сполука 3», як використовується в даному описі, стосується композиції, що складається, в основному, із сполуки 3 У деяких варіантах здійснення винаходу композиції по суті чистої сполуки 3 можуть включати від 0 до 0,3%, від 0 до 0,25%, від 0 до 0,2%, від 0 до 0,1%, від 0 до 0,05% або від 0 до 0,01% сполуки 1 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції по суті чистої сполуки 3 можуть включати, в основному, від 0 до 0,3%, від 0 до 0,25%, від 0 до 0,2%, від 0 до 0,1%, від 0 до 0,05% або від 0 до 0,01% сполуки 1 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції по суті чистої сполуки 3 можуть містити від 0 до 0,3%, від 0 до 0,25%, від 0 до 0,2%, від 0 до 0,1%, від 0 до 0,05% або від 0 до 0,01% сполуки 1 з розрахунку на загальну масу композиції. У деяких варіантах здійснення винаходу такі композиції включають від 0 до 0,1% або від 0 до 0,05% сполуки 1 з розрахунку на загальну масу композиції. Чистота по суті чистої речовини SNS-595 або по суті чистої сполуки 3 згідно з даним винаходом, а також кількості інших сполук, вказаних в описі, можуть визначатися стандартними методами аналізу, що використовуються фахівцем в даній галузі техніки, такими як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ). У даній заявці посилання на вміст в композиції будь-якого компонента, що дорівнює 0, означає, що виміряна кількість даного компонента складає щонайменше кількість, меншу межі виявлення методу, що використовується в такому аналізі, або становить 0,001% мас./мас. або менше. 4.2. СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ 9 UA 110465 C2 5 У міжнародній заявці на патент № WO 2007/146335 і попередній заявці США № 61/141856 описуються типові способи синтезу речовини SNS-595, відома в даній галузі техніки. Як показано на схемі 2, даний синтез здійснюється через проміжний продукт 1, який піддається взаємодії зі сполукою 2 в присутності триетиламіну або N, N-діізопропілетиламіну для одержання сполуки 3. Після цього складноефірна група сполуки 3 піддається гідролізу для одержання SNS-595. 10 Однак в даному способі можуть утворюватися деякі домішки. Зокрема, як показано на схемі 3, після омилення сполуки 3 в основних умовах в продукті реакції крім SNS-595 можуть бути виявлені приблизно 0,04% сполуки 4 і