2′-фторзаміщені карбануклеозидні аналоги для противірусного лікування

Реферат: Представлені піроло[1,2-f][1,2,4]триазинільні, імідазо[1,5-f][1,2,4]триазинільні, імідазо[1,2f][1,2,4]триазинільні й [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазинільні нуклеозиди, нуклеозидні фосфати і їх проліки, де 2'-положення нуклеозидного цукру заміщене галогеновими й вуглецевими замісниками. Представлені сполуки, композиції й способи є корисними для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae, особливо інфекцій гепатиту С, викликаних як штамами дикого типу, так і мутантними штамами вірусу гепатиту С. UA 110466 C2 (12) UA 110466 C2 R8 X1 R7 N 2 X O N CH2 O N R5 6 R1 R R3 R4 R2 R9 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься, в загалі, до сполук із противірусною активністю, більш конкретно, до нуклеозидів, що мають активність проти інфекцій Flaviviridae і найбільше конкретно, до інгібіторів РНК-полімерази РНК-залежного вірусу гепатиту С. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Віруси, що містять сімейство Flaviviridae, містять, щонайменше, три помітних роди, включаючи pestiviruses, flaviviruses, і hepaciviruses (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 37-43). У той час як pestiviruses викликають велику кількість економічно важливих захворювань тварин, таких, як вірус діареї великої рогатої худоби (ВДВРХ), класичний вірус свинячої лихоманки (КВСЛ, холера свиней) і гранична хвороба овець (ПБО), їхня важливість при людських захворюваннях охарактеризована в набагато меншому ступені (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flaviviruses відповідальні за такі важливі захворювання людини, як лихоманка денге й жовта лихоманка, у той час як hepaciviruses викликає вірусні інфекції гепатиту C у людей. Інші важливі вірусні інфекції, викликані сімейством Flaviviridae, включають вірус лихоманки Західного Ніла (ВЛЗН), вірус японського енцефаліту (ВЯЕ), вірус кліщового енцефаліту, вірус Куньїн, енцефаліт долини Муррей, енцефаліт Сан-Луїс, вірус Омської геморагічної лихоманки й вірус Зика. У сполученні, інфекції вірусного сімейства Flaviviridae викликають значну смертність, хворобливість і економічні втрати в усьому світі. Тому, існує потреба в розробці ефективного лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. Вірус гепатиту С (ВГС) є основною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), таким чином, що в значній мірі дане противірусне дослідження спрямоване на розробку вдосконалених способів лікування хронічних інфекцій вірусу гепатиту С у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Огляд ряду способів лікування вірусу гепатиту С наведений в Bymock et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). РНК-залежна РНК полімераза (RdRp) є однією з найбільш вивчених мішеней для розробки нових терапевтичних агентів проти вірусу гепатиту С. NS5B полімераза була мішенню для інгібіторів у ранніх клінічних дослідженнях на людях (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Дані ферменти були широко охарактеризовані на біохімічному й структурному рівні, з аналізами скринінгу для ідентифікації селективних інгібіторів (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Такі біохімічні мішені, як NS5B, є важливими при розробці лікування проти вірусу гепатиту С, оскільки вірус гепатиту С не реплікує у лабораторії й існують складності в розробці клітинних аналізів і доклінічних тваринних системах. У цей час, існують в основному дві противірусні сполуки, рибавірин, нуклеозидний аналог, і інтерферон-альфа (α) (IFN), які використовують для лікування хронічних інфекцій вірусу гепатиту С у людей. Рибавірин окремо не ефективніший при зменшенні рівнів вірусної РНК, має значну токсичність, і, як відомо, викликає анемію. Про комбінацію IFN і рибавірину повідомляли як про ефективну при контролі хронічного гепатиту C (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), але менш половини пацієнтів, інфікованих деякими генотипами, демонструють стійкий корисний ефект, якщо їм дають таке лікування. Інші патентні заявки, що описують застосування нуклеозидних аналогів для лікування вірусу гепатиту С включають WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920, WO 02/18404, WO 04/046331, WO2008/089105 і WO2008/141079, але додаткове лікування інфекцій вірусу гепатиту С усе ще не стало доступним для пацієнтів. Вірусологічне лікування пацієнтів із хронічними інфекціями вірусу гепатиту С складно реалізувати через надмірну кількість вироблюваного щодня вірусу в хронічно інфікованих пацієнтів і високої спонтанної мутабільності вірусу гепатиту С (Neumann, et al., Science 1998, 282, 103-7; Fukimoto, et al., Hepatology, 1996, 24, 1351-4; Domingo, et al., Gene, 1985, 40, 1-8; Martell, et al., J. Virol. 1992, 66, 3225-9. Експериментальні противірусні нуклеозидні аналоги, як було показано, викликають життєздатні мутації у вірусу гепатиту С як in vivo, так і in vitro (Migliaccio, et al., J. Biol. Chem. 2003, 926; Carroll, et al., Antimicrobial Agents Chemotherapy 2009, 926; Brown, A. B., Expert Opin. Investig. Drugs 2009, 18, 709-725). Тому, існує гостра необхідність у лікарських засобах, що мають поліпшені противірусні властивості, особливо, підвищену активність проти стійких штамів вірусу; поліпшену пероральну біодоступність; меншу кількість небажаних побічних ефектів і більше тривалий період напіввиведення in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16). Деякі рібозиди нуклеїнових основ пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазин, імідазо[1,5-f][1,2,4]тріазин, імідазо[1,2-f][1,2,4]тріазин, й [1,2,4]тріазоло[4,3-f][1,2,4]тріазин, були описані в Carbohydrate 1 UA 110466 C2 5 10 15 20 Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; і J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Однак, дані сполуки не були описані як корисні для лікування вірусу гепатиту С. Рібозиди пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазинільні, імідазо[1,5-f][1,2,4]тріазинільні, імідазо[1,2f][1,2,4]тріазинільні, і [1,2,4]тріазоло[4,3-f][1,2,4]тріазинільні нуклеїнові основи із противірусною активністю, активністю проти вірусу гепатиту С, і анти-RdRp активністю були описані Babu, Y. S., WO2008/089105 і WO2008/141079; Cho, et al., WO2009/132123 і Francom, et al. WO2010/002877, Butler, et al., WO2009/132135, описали противірусні пірроло[1,2-f][1,2,4]тріазинільні, імідазо[1,5f][1,2,4]тріазинільні, імідазо[1,2-f][1,2,4]тріазинільні, і [1,2,4]тріазоло[4,3-f][1,2,4]тріазинільні нуклеозиди, де 1' положення нуклеозидного цукру заміщено. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлено сполуки, що інгібують віруси сімейства Flaviviridae. Даний винахід також включає сполуки Формули I, які інгібує полімерази вірусних нуклеїнових кислот, особливо, РНКзалежну РНК полімеразу вірусу гепатиту С (RdRp), а не полімерази клітинних нуклеїнових кислот. Сполуки Формули I, як було відкрито, є ефективними проти обох диких типів і S282T мутантних штамів вірусу гепатиту С. Тому, сполука Формули I є корисною для лікування інфекцій Flaviviridae у людей і інших тварин. В одному варіанті втілення винаходи представлені сполуки Формули I: R8 X1 R7 N 2 X O N CH2 O N R5 6 R1 R R3 R4 25 30 35 40 45 R9 R2 Формула I або їх фармацевтично прийнятна сіль; де: 1 R являє собою ((C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1C8)алкіл; 2 R являє собою галоген; 3 4 5 a a a кожний з R , R , або R незалежно являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2 C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1-C8)алкіл; 3 4 5 або будь-які два з R , R або R на сусідніх атомах вуглецю, узяті разом, являють собою – O(CO)O- або взяті разом з атомами вуглецю циклу до якого вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; 6 a a a 11 11 11 12 R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , 11 11 11 11 11 11 12 C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1-C8)алкіл; кожний n незалежно являє собою 0, 1, або 2; a кожний з R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 12 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 R являє собою Н, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , 11 11 11 12 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , або 2 UA 110466 C2 Y W1 P W2 1 5 ; + + кожний Y або Y являє собою, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 W і W , узяті разом, являють собою –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , узятий разом або 3 4 3 1 2 1 2 з R , або з R являє собою -Y - і інший W або W являє собою Формулу Ia; або W і W кожний, незалежно, являє собою групу Формули Ia: Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 10 15 Формула Ia де: 2 + + кожний Y незалежно являє собою зв'язок, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O), або S(O)2; 3 кожний Y незалежно являє собою O, S, або NR; M2 являє собою 0, 1 або 2; x y кожний з R незалежно являє собою R або формулу: ~ Y1 Ry Y1 Ry Y2 Y2 M12c M1a 20 25 30 35 Y Ry 2 M1d M1c де: кожний М1a, M1c, і M1d незалежно являє собою 0 або 1; M12c являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний з R незалежно являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, + 1 1 -N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, 1 1 1 1 1 1 OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, 1 3 y N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR, або W ; або взяті разом, два R на тому же самому атомі вуглецю утворюють карбоцикл, що складається з 3-7 атомів вуглецю; кожний з R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R , або -SO2W ; і W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W незалежно заміщений 0-3 R групами; 1 2 10 кожний X або Х незалежно являє собою C-R або N; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний з R являє собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений 3 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арил, необов'язково заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл, арил(C111 11 C8)алкіл, OR або SR ; 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожний з R або R незалежно являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 R , OR або SR ; 11 12 кожний з R або R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, 11 12 C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл; або R і R , узяті разом з атомом азоту, до якого вони обоє приєднані, утворюють 3-7 членний гетероцикл, у якому один атом a вуглецю зазначеного гетероцикла може бути необов'язково заміщений -O-, -S- або –NR -; де кожний з (C1-C8)алкілу, (C2-C8)алкенілу, (C2-C8)алкінілу або арил(C1-C8)алкілу кожного з 1 3 4 5 6 11 12 R , R , R , R , R , R або R незалежно, необов'язково заміщений одним або більше з гало, a a гідроксі, CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного a зазначеного (C1-C8)алкілу може бути необов'язково заміщений -O-, -S- або –NR -. В іншому варіанті втілення винаходу представлені сполуки Формули I і їх фармацевтично прийнятні солі й всі їх рацематні, енантіомірні, діастереомірні, таутомірні, поліморфні, псевдополіморфні й аморфні форми. В іншому варіанті втілення винаходу представлені нові сполуки Формули I, що мають активність проти інфекційних вірусів Flaviviridae. Не бажаючи бути зв'язаними теорією, сполуки відповідно до даного винаходу можуть інгібувати вірусну РНК-залежну РНК полімеразу й у такий спосіб інгібувати реплікацію вірусу. Вони є корисними для лікування людських пацієнтів, інфікованих таким людським вірусом, як вірус гепатиту С. В іншому варіанті втілення винаходу представлені фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість сполуки Формули I, або його фармацевтично прийнятної солі, у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє комбінований фармацевтичний агент, що містить: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули I; або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват або складний ефір; і б) другу фармацевтичну композицію, що містить, щонайменше, один додатковий терапевтичний агент, обраний із групи, що складається з інтерферону, рибавірину або його аналогів, інгібіторів протеази NS3 вірусу гепатиту С, інгібіторів NS5a, інгібіторів альфаглюкозидази 1, гепатопротекторів, антагоністів мевалонат декарбоксилази, антагоністів системи ренін-ангіотензин, інших противофіброзних агентів, ендотелінових антагоністів, нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С, ненуклеозидних інгібіторів NS5B полімерази вірусу гепатиту С, вірусу гепатиту С інгібіторів NS5А, агоністів TLR-7, циклофілінових інгібіторів, IRES інгібіторів вірусу гепатиту С, фармакокінетичних енхасерів і інших лікарських засобів для лікування вірусу гепатиту С; або їхніх сумішей. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє спосіб інгібування полімерази вірусу гепатиту С, що включає контактування клітини, інфікованої вірусом гепатиту С с ефективною кількістю сполуки Формули I; або з його фармацевтично прийнятними солями, сольватом і/або складним ефіром. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє спосіб інгібування полімерази вірусу гепатиту С, що включає контактування клітини, інфікованої вірусом гепатиту С з ефективною кількістю сполуки Формули I; або з його фармацевтично прийнятними солями, сольватом і/або складним ефіром; і, щонайменше, одним додатковим терапевтичним агентом. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє спосіб лікування й/або профілактики захворювання, викликаного вірусною інфекцією, де вірусна інфекція викликана вірусом, обраним із групи, що складається з вірусу лихоманки Денге, вірусу жовтої лихоманки, вірусу лихоманки Західного Нила, вірусу японського енцефаліту, вірусу кліщового енцефаліту, вірусу Куньїн, вірусу енцефаліту долини Муррей, вірусу енцефаліту Сан-Луїс, вірусу Омської геморагічної лихоманки, вірусу діареї великої рогатої худоби, вірусу Зика й вірусу гепатиту С; шляхом введення суб'єктові, що у цьому потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I, або його фармацевтично прийнятної солі. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє спосіб лікування вірусу гепатиту С у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I; або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату й/або складного ефіру. В іншому варіанті втілення винаходу, дана заявка представляє спосіб лікування вірусу 4 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 гепатиту С у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I; або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату й/або складного ефіру; і, щонайменше, одним додатковим терапевтичним агентом. Інший аспект даного винаходу представляє спосіб лікування або профілактики симптомів або ефектів інфекції вірусу гепатиту С у інфікованої тварини, що включає введення, тобто, лікування зазначеної тварини фармацевтичною комбінованою композицією або композицією, що містить ефективну кількість сполуки Формули I, і другу сполуку, що має властивості проти вірусу гепатиту С. В іншому аспекті, даний винахід також представляє спосіб інгібування вірусу гепатиту С, що включає введення ссавцеві, інфікованому вірусом гепатиту С кількості сполуки Формули I, ефективної для інгібування реплікації вірусу гепатиту С у інфікованих клітках у зазначеного ссавця. В іншому аспекті, представлене застосування сполуки Формули I для одержання медикаменту для лікування вірусних інфекцій Flaviviridae. В іншому аспекті, представлена сполука Формули I для застосування при лікуванні вірусної інфекції Flaviviridae. В одному варіанті втілення винаходу, Flaviviridae вірусна інфекція є гострою або хронічною інфекцією вірусу гепатиту С. В одному варіанті втілення винаходу кожного аспекту застосування сполуки, лікування приводить до зменшення однієї або більше вірусних навантажень або кліренс РНК у пацієнта. В іншому аспекті, дане винахід також представляє способи й нові проміжні сполуки, описані в даній заявці, які є корисними для готування сполук Формули I відповідно до даного винаходу. В інших аспектах, представлені нові способи синтезу, аналізу, поділу, ізоляції, очищення, характеристики й перевірки сполук відповідно до даного винаходу. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ ВТІЛЕННЯ ВИНАХОДУ Тут будуть наведені докладні посилання на конкретні варіанти втілення даного винаходу, приклади яких проілюстровані в описі, структурах і формулах, які додаються. У той час як даний винахід описаний у зв'язку з наведеними варіантами втілення, буде зрозуміло, що вони не призначені для обмеження даного винаходу такими варіантами втілення. Навпаки, дане винахід призначений для охоплювання всіх альтернатив, модифікацій і еквівалентів, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу. В іншому аспекті, сполуки Формули I представлені Формулою II: R8 X1 R7 N 2 X N O O N R5 R6 1 R R3 R4 35 40 45 R9 F Формула II або їх фармацевтично прийнятна сіль; де: 1 R являє собою (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2 C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1C8)алкіл; 3 4 5 a a a кожний з R , R , або R незалежно являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2 C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1-C8)алкіл; 3 4 5 або будь-які два з R , R або R на сусідніх атомах вуглецю, узяті разом, являють собою – O(CO)O-, або взяті разом з атомами вуглецю циклу, до якого вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; 6 a a a 11 11 11 12 R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , 5 UA 110466 C2 C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, (C1C8)заміщений алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2C8)заміщений алкеніл, (C2C8)алкініл, (C2C8)заміщений алкініл, або арил(C1-C8)алкіл; кожний n незалежно являє собою 0, 1, або 2; a кожний з R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, арил(C111 11 11 12 11 11 C8)алкіл, (C4C8)карбоциклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , 11 11 11 11 12 S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), або SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 R являє собою Н, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , 11 11 11 12 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R , або 11 5 11 11 11 11 11 12 10 Y W1 P W2 1 15 ; + + кожний Y або Y являє собою, незалежно, O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 W і W , узяті разом, являють собою –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W , узятих разом з R 4 3 1 2 1 2 або R , являє собою -Y -, і інший W або W являє собою Формулу Ia; або W і W кожний, незалежно, являє собою групу Формули Ia: Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 20 25 Формула Ia де: 2 + + кожний Y незалежно являє собою зв'язок, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O), або S(O)2; 3 кожний Y незалежно являє собою O, S, або NR; M2 являє собою 0, 1 або 2; x y кожний з R незалежно являє собою R або Формулу: ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c M1a 30 35 Y Ry 2 M1d M1c де: кожний М1a, M1c, і M1d незалежно являє собою 0 або 1; M12c являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 1 кожний з R незалежно являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, -C(=Y )N(R)2, + 1 1 -N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, 1 1 1 1 1 1 OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, 1 3 y N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR, або W ; або, узяті разом, два R на тому же самому атомі вуглецю утворюють карбоцикл, що складається з 3-7 атомів вуглецю; 6 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кожний з R незалежно являє собою H, (C1-C8) алкіл, (C1-C8) заміщений алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) заміщений алкеніл, (C2-C8) алкініл, (C2-C8) заміщений алкініл, C6C20 арил, C6C20 заміщений арил, C2C20 гетероцикліл, C2C20 заміщений гетероцикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R , або -SO2W ; й W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W незалежно заміщений 0-3 R групами; 1 2 10 кожний X або Х незалежно являє собою C-R або N; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний з R являє собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NNHR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл, арил(C111 11 C8)алкіл, OR або SR ; 9 10 11 12 11 11 11 11 12 кожний з R або R незалежно являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, 11 11 11 11 11 12 11 12 11 CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , 11 11 11 R , OR або SR ; 11 12 кожний з R або R незалежно являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, 11 12 C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл; або R й R , узяті разом з атомом азоту, до якого вони обоє приєднані, утворюють 3-7 членний гетероцикл, у якому один атом a вуглецю зазначеного гетероцикла може бути необов'язково заміщений -O-, -S- або –NR -; 1 3 де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл кожного з R , R , 4 5 6 11 12 R , R , R , R або R незалежно, необов'язково заміщений одним або більше з гало, гідроксі, a a CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу може бути необов'язково заміщений -O-, -S- або –NR -. 1 В одному варіанті втілення даного винаходу Формули II, R являє собою (C1C8)алкіл, (C2 1 C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 1 собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою метил, 1 CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою метил. В 1 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою (C1C8)алкіл і R являє 1 собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 1 6 винаходу, R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або CH3. 3 a a a В одному варіанті втілення Формули II, R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. В одному аспекті даного варіанта втілення 3 3 винаходу, R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 1 собою Н й R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті 3 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н й R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому 3 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н й R метил, CH2F або етиніл. В 3 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н й R являє собою метил. В 3 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, R являє собою (C1 1 2 C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 3 1 1 2 втілення винаходу, R являє собою Н, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х 3 1 являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, R 6 являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або CH3. В іншому аспекті даного варіанта 3 1 6 втілення винаходу, R являє собою Н, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або CH3. 3 1 В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, R являє собою метил і 6 R являє собою Н. 4 a a a В одному варіанті втілення Формули II, R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4a 4 винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 4 a 1 являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2 4 a 1 C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє 4 a собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і 1 4 R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 1 2 ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому 4 a 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і, 7 UA 110466 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або CH3 4 a 1 У іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 6 метил і R являє собою CN, OH, або CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 6 R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або CH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. 5 a a a В одному варіанті втілення Формули II, R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 4 винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 4 a 1 являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2 4 a 1 C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє 4 a собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і 1 4 R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 1 2 ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому 4 a 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. 4 a 1 В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 6 метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 6 R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 5 метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою N3. 5 В іншому варіанті втілення Формули II, R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 4 a втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 4 винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкенілабо (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою 4 a 1 N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, 4 a 1 або СH3 У іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому 4 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 8 UA 110466 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. 6 a В іншому варіанті втілення Формули II, R являє собою Н, CN, OR або СH3. В іншому аспекті 6 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 6 6 втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 6 являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОН. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CH3. В іншому аспекті даного 4 a варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта 4 a 4 втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому 4 a 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, 4 (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 винаходу, R являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 1 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X 2 4 або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 1 2 ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті 4 a 1 6 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє 4 собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 6 ОR , R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому 4 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В 4 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1 1 2 C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 1 2 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х 4 1 являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R 6 являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. 6 a В іншому варіанті втілення Формули II, R являє собою CN, OR або СH3. В іншому аспекті 6 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного варіанта 6 a 6 втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу R 6 являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу R являє собою CH3. В 4 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті 4 a даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2 4 a 1 C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного 4 a 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 1 2 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 a 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою 4 1 метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 1 2 собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного 4 1 6 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. 7 11 11 11 В одному варіанті втілення Формули II, R являє собою Н, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)SR 9 UA 110466 C2 або O W1 5 7 W2 . В одному аспекті даного варіанта втілення, R являє собою Н. В іншому 7 11, аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою -C(=O)R В іншому аспекті даного 7 11 11 варіанта втілення винаходу, R являє собою -C(=O)R , де R являє собою (C1-C8)алкіл. В 7 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою O W1 10 15 20 25 30 35 40 45 50 P P 6 W2 . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного 6 a варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 6 6 винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 4 a собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В 4 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою 4 a 1 N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, 4 a 1 або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому 4 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. 1 10, В одному варіанті втілення Формули II, X являє собою N або С-R В іншому аспекті даного 1 варіанта втілення винаходу, X являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 1 10 2 винаходу, X являє собою C-R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, X являє 1 2 собою C-Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, X являє собою N і X являє 1 10 2 собою C-Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, X являє собою C-R і X 6 являє собою СН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного 6 a варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 6 6 винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 4 a собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В 4 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою 4 a 1 N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, 10 UA 110466 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 a 1 або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 1 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X 2 4 або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, 1 1 2 R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного 4 1 6 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою 4 1 CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R 6 являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 8 11 12 В іншому варіанті втілення Формули II, кожний R незалежно є галогеном, NR R , 11 11 11 11 12 11 11 1 N(R )OR , NR NR R , OR або SR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R 1 являє собою метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R 9 являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, 11 12 9 галоген, або NR R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, 11 12 1 галоген, або NR R і R являє собою метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного 9 11 12 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, галоген, або NR R і R являє собою метил. В 8 9 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або 8 9 галоген. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє 1 собою Н або галоген і R являє собою метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного 8 9 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або галоген і R являє 8 9 собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою 8 9 1 NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою NH2 і R 8 9 являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє 1 собою NH2 і R являє собою метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 винаходу, R являє собою ОH і R являє собою NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 1 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою NH2 і R являє собою метил. В іншому аспекті 8 9 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою NH2 і R являє собою 6 метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 6 Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті 6 a даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта 6 6 втілення винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R 4 являє собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або a 4 a OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою 4 a 1 N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, 4 a 1 або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому 4 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. 10 В іншому варіанті втілення Формули II, кожний з R являє собою, незалежно, H, галоген, CN або необов'язково заміщений гетероарил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 1 1 R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 9 метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, 11 12 9 галоген, або NR R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, 11 12 1 галоген, або NR R і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення 11 UA 110466 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 11 12 1 винаходу, R являє собою Н, галоген, або NR R і R являє собою метил, CH2F, або етиніл. В 8 9 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або 8 9 галоген. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє 1 собою Н або галоген і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 1 винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або галоген і R являє собою метил, CH2F, 8 9 або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою 8 9 1 NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою NH2 і R 8 9 являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє 1 собою NH2 і R являє собою метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 винаходу, R являє собою ОH і R являє собою NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 1 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою NH2 і R являє собою метил. В іншому аспекті 8 9 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою NH2 і R являє собою 6 метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 6 Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті 6 a даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта 6 6 втілення винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R 4 являє собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або a 4 a OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою (C1C8)алкіл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і, щонайменше, один з X або Х являє собою 4 a 1 N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, 4 a 1 або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє 6 собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті 4 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому 4 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою (C1C8)алкіл і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 1 2 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє 4 1 собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє 6 собою (C1C8)алкіл і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою 6 метил і R являє собою Н. В іншому варіанті втілення винаходу, сполуки Формули I або Формули II представлені Формулою III: R8 X1 7 N R 2 X N O O N R6 H 1 R H R4 45 R9 F Формула III або їх фармацевтично прийнятна сіль; де: 1 R являє собою CH3, CH2F, або етиніл і всі змінні, що залишились визначені так, як для 12 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Формули I. 4 a a a В одному варіанті втілення Формули III, R являє собою Н, OR , N(R )2, N3, CN, SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 4 винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 4 a 1 являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R 4 являє собою CH3, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В 4 a 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і 6 4 R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 6 собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 6 a В іншому варіанті втілення Формули III, R являє собою Н, CN, OR або СH3. В іншому 6 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 6 6 втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 6 являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОН. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CH3. В іншому аспекті даного 4 a варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта 4 a 4 втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В 4 a 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і 6 4 R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 6 собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 6 a В іншому варіанті втілення Формули III, R являє собою CN, OR або СH3. В іншому аспекті 6 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного варіанта 6 a 6 втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R 6 являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CH3. В 4 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті 4 a даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 a 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 6 ОR , R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. 7 11 11 В одному варіанті втілення Формули III, R являє собою Н, -C(=O)R , -C(=O)OR , 11 C(=O)SR або O W1 50 P 7 W2 . В аспекті даного варіанта втілення, R являє собою Н. В іншому аспекті 7 11, даного варіанта втілення винаходу, R являє собою -C(=O)R В іншому аспекті даного варіанта 7 11 11 втілення винаходу, R являє собою -C(=O)R , де R являє собою (C1-C8)алкіл. В іншому аспекті 7 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 13 UA 110466 C2 O W1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 P 6 W2 . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного 6 a варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 6 6 винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 4 a собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В 4 a 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою метил. 4 a 1 В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 1 2 метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 4 a 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або 4 a 1 СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою 6 4 метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 4 ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 1 1 2 собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому 4 1 6 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R 4 являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 1 6 собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 1 10 В одному варіанті втілення Формули III, X являє собою N або C-R . В іншому аспекті 1 даного варіанта втілення винаходу, X являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта 1 10 втілення винаходу, X являє собою C-R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 2 1 2 X являє собою C-Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, X являє собою N і X 1 10 являє собою C-Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, X являє собою C-R і 2 6 X являє собою СН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н. В 6 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В іншому аспекті даного 6 a варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 6 6 винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 4 a собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н або OR . В 4 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 4 a 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому 4 a 1 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і, 1 2 щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 1 6 винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В 4 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. 4 1 В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил 1 2 і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 1 6 винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В 4 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і 6 R являє собою Н. 8 В іншому варіанті втілення Формули III, кожний з R незалежно являє собою галоген, 11 12 11 11 11 11 12 11 11 NR R , N(R )OR , NR NR R , OR або SR . В іншому аспекті даного варіанта втілення 1 винаходу, R являє собою метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 1 9 винаходу, R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 11 12 9 собою Н, галоген, або NR R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 11 12 1 собою Н, галоген, або NR R і R являє собою метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті 9 11 12 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою Н, галоген, або NR R і R являє собою 8 9 метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє 8 собою Н або галоген. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і 9 1 R являє собою Н або галоген і R являє собою метил, CH2F, або етиніл. В іншому аспекті 8 9 1 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або галоген і R 8 9 являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє 8 9 собою NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою 1 NH2 і R являє собою метил, CH2F або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення 8 9 1 винаходу, R і R кожний являє собою NH2 і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 8 9 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою NH2. В іншому аспекті даного 8 9 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою NH2 і R являє собою метил, 8 9 CH2F, або етиніл. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R 14 UA 110466 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 являє собою NH2 і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 6 6 R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою CN. В 6 a іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому аспекті 6 даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного варіанта 6 4 втілення винаходу, R являє собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 4 являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою a 1 4 ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 1 2 собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В іншому 4 a 1 6 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і R 4 являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 6 собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 10 В іншому варіанті втілення Формули III, кожний з R являє собою, незалежно, H, галоген, CN або необов'язково заміщений гетероарил. В іншому аспекті даного варіанта втілення 1 9 винаходу, R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 11 12 9 собою Н, галоген, або NR R . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 11 12 1 собою Н, галоген, або NR R і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта 8 9 втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або галоген. В іншому аспекті даного 8 9 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою NH2 і R являє собою Н або галоген і R являє 8 9 собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою 8 9 1 NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R і R кожний являє собою NH2 і R 8 являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH і 9 8 R являє собою NH2. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, 9 1 R являє собою NH2 і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення 6 6 винаходу, R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє 6 a собою CN. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR . В іншому 6 аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОН. В іншому аспекті даного 6 варіанта втілення винаходу, R являє собою CH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення 4 a 4 винаходу, R являє собою Н або OR . В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R a 1 являє собою ОR і R являє собою метил. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, 4 a 1 1 2 R являє собою ОR , R являє собою метил і, щонайменше, один з X або Х являє собою N. В 4 a 1 іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою ОR , R являє собою метил і 6 4 R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє a 1 6 собою ОR , R являє собою метил і R являє собою Н. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 втілення винаходу, R являє собою ОH і R являє собою метил. В іншому аспекті даного 4 1 варіанта втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і, щонайменше, один з 1 2 4 X або Х являє собою N. В іншому аспекті даного варіанта втілення винаходу, R являє собою 1 6 ОH, R являє собою метил і R являє собою CN, OH, або СH3. В іншому аспекті даного варіанта 4 1 6 втілення винаходу, R являє собою ОH, R являє собою метил і R являє собою Н. 11 12 В одному варіанті втілення Формул I-III, R або R незалежно являють собою H, (C1C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоциклілалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C111 12 C8)алкіл. В іншому варіанті втілення винаходу, R і R узяті разом з атомом азоту до якого вони обоє приєднані, утворюють 3-7 членний гетероцикл, у якому один атом вуглецю зазначеного a гетероцикла може бути необов'язково заміщений -O-, -S- або-NR -. Тому, як приклад і не як 11 12 обмеження, фрагмент –NR R може бути представлений гетероциклами: N , N N O , S , N NRa 3 55 N , O N NRa , 4 5 6 11 12 і т.п. В іншому варіанті втілення Формул I-III, кожний з R , R , R , R , R або R являє собою, незалежно, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, де (C1-C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл незалежно, необов'язково заміщений одним або a a 3 4 5 більше з гало, гідроксі, CN, N3, N(R )2 або OR . Тому, як приклад і не як обмеження, R , R , R , 6 11 12 R , R або R можуть являти собою такі фрагменти, як --CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, 15 UA 110466 C2 5 CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 і т.п. 3 4 5 6 11 12 В іншому варіанті втілення Формул I-III, R , R , R , R , R або R являє собою (C1-C8)алкіл, де один або більше з некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного (C 1-C8)алкіл може бути a 3 4 5 6 необов'язково заміщений -O-, -S- або –NR -. Тому, як приклад і не як обмеження, R , R , R , R , 11 12 R або R можуть являти собою такі фрагменти, як как -CH2OCH3, -CH2OCH2CH3, CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 і т.п. В іншому варіанті втілення винаходу, Формули I-III являють собою сполука, обрана із групи, що складає з S S N N O Bz N N O OH O N O S N HO 10 HO S O O N O HO NH2 OH HO , NH2 N F , O N N O NH2 HO N F O O HO F F , NH2 N N O HO , NH2 HO N F Bz , N N O OH O N N O NH2 CN Bz NH2 F HO , Bz N N NH2 F N N O N NH N N N O N O HO O , NH2 N NH2 F N O O O HO P O P O P O OH OH OH O O P O O N N O HO , , S O F NH2 F Bz HO NH N S O N S , N N O NH2 N O N O HO HO F N HO , NH2 N N N O F NH2 N S Bz , HO N O F Bz N N O Bz HO N , HO N N O NH2 HO N F 16 CN , HO N N O F N , UA 110466 C2 O NH2 O O O HN P O O H N N N N CN O O NH2 O P O O O HO HO F N CN N N F Cl , , NH2 O O NH2 O O HN P O O N N N CN O HO O F O HN P O O HO , N N CN O N F , NH2 NH2 O O N O N P O H O O N O N O N P O H O O N O N N F HO N N F HO , , S NH2 O O N O N P O H O O N O N O N NH2 F HO N O N P O H O N O N N F HO , HN , NH2 O O NH2 N O N P O H O O N O N O N HO N O N P O H O F N O N N F HO , 5 , O S O NH2 O O O N P O O N O N O N O N HO F NH2 N O N P O H O O N N HO , N F , 17 UA 110466 C2 O NH2 O O HO P O OH N CN N O HO NH2 N N N O O P O F N O O F O N P H O O , , O N N N CN O CN O CN O , NH2 N P HO F O , N O HO N N CN N O O O F O O O P O O O N NH2 O NH2 F , NH2 N O O O P OH BzO O OH F O HO CN F HO , NH2 F , N HO N HO F N O P O O HO , 5 O HO P O F , NH2 N O F , NHDMTr O F O N O O O P O H F , NH2 O O P O NH N N CN O HO N F , 18 N N CN O HO , S O N NHDMTr S CN HO HO O O P O TrO N N N N CN O O O HO N N N N CN O NH2 N CN N N O S NH2 N O N N Bz N N N N O Bz NH2 N O O , N BzO N CN N H O N O NH2 N F N , UA 110466 C2 O O N O HN P O O O NH N O N HO NH2 F , NH2 NH2 NH2 O O Bz N O HO N N O O N F HO , F NH2 N O N F F HO O O O HO P O P O P O OH OH OH N N N O F OH HO F F , O HO HO HO , HO O NH N O N N CN N O O O F N O O P O O O NH2 , O O , NH2 CN HO F O O N HO F , H HO O O N N O O O O N O O P O O N O NH2 O NH2 N OH O F NH N N H 5 N N N O , N NH2 O O O HO P O P O P O OH OH OH N N N CN N N O , NH2 O HO , HO N F NH2 N N NH2 N O NH2 N O , HO N , N HO HO HO O , N O N P O H O O N HO Bz O N O N P O H O O N N O N F N O HN P O O H HO , 19 NH N O F N NH2 , UA 110466 C2 NH2 NH2 N O O N P H O O H O N N O HO N O HO P O , HO F O N N N N O NH2 N F , S O HO F , NH2 N O O P O NH N CN N O N NH2 NH2 HO CN HO N HO OH O N N N N CN O NH2 N NH2 N F F , , H N NH2 O O NH2 N O HN P O O H HO N N O N F N O N P O H O O N N HO , N F і H N NH2 O N P O H OH 5 N O N N N F ; HO або її фармацевтично прийнятна сіль або ефір. В іншому варіанті втілення винаходу представлена сполука, корисна для синтезу сполуки Формули I, обраної із групи, що складається з H N O O O O N P O NO2 NO2 N P O O H O , , HN O O O N P O H O O NO2 O , O N P O H O NO2 , 20 UA 110466 C2 S O O O N P O H O NO2 , S(O)2 O O O N P O H O O O O N P O H O NO2 5 10 15 20 25 30 35 40 NO2 і ; або їхніх солей або ефірів. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не зазначене інше, наступні терміни й вираження, які використані в даній заявці, призначені для того, щоб мати наступні визначення: При використанні в даній заявці торговельних найменувань, заявники мають намір незалежно включити продукт під торговельним найменуванням і активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(й) продукту під торговельним найменуванням. Як використовують у даній заявці, "сполука відповідно до даного винаходу" або "сполука Формули I" означає сполуку Формули I або його фармацевтично прийнятні солі. Аналогічно, у відношенні виділених проміжних речовин, вираження "сполука Формули (число)" означає сполуку такої формули і його фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю. Наприклад, алкільна група може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто, C1-C20 алкіл), 1-8 атомів вуглецю (тобто, C1-C8 алкіл), або 1-6 атомів вуглецю (тобто, C1-C6 алкіл). Приклади прийнятних алкільних груп включають, не обмежуючись наведеним, метил (Me, -CH3), етил (Et, CH2CH3), 1-пропил (н-Pr, н-пропил, -CH2CH2CH3), 2-пропил (ізо-Pr, ізо-пропил, -CH(CH3)2), 1бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропил (ізо-Bu, ізо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропил (т-Bu, т-бутил, -C(CH3)3), 1пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, й октил (-(CH2)7CH3). "Алкоксі" означає групу, що має формулу –O- алкіл, у якій алкільна група, як визначено вище, приєднана до батьківської молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксі групи може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто, C 1-C20 алкоксі), 1-12 атомів вуглецю (тобто, C 1-C12 алкоксі), або 1-6 атомів вуглецю (тобто, C 1-C6 алкоксі). Приклади прийнятних алкоксі груп включають, не обмежуючись наведеним, метоксі (-O-CH3 або –OMe), етоксі (-OCH2CH3 або OEt), т-бутоксі (-O-C(CH3)3 або –OtBu) і т.п. "Галоалкіл" є алкільною групою, як визначено вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи заміщені атомом галогену. Алкільна частина галоалкільної групи може мати 1-20 атомів вуглецю (тобто, C1-C20 галоалкіл), 1-12 атомів вуглецю (тобто, C 1-C12 галоалкіл), або 1-6 атомів вуглецю (тобто, C1-C6 алкіл). Приклади прийнятних галоалкільних груп включають, не обмежуючись наведеним, -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3 і т.п. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні 2 атоми вуглецю з, щонайменше, одним місцем ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевим, sp подвійним зв'язком. Наприклад, алкенільна група може мати 2-20 атомів вуглецю (тобто, C2-C20 алкеніл), 2-8 атомів вуглецю (тобто, C2-C8 алкеніл), або 2-6 атомів вуглецю (тобто, C2-C6 алкеніл). Приклади прийнятних алкенільних груп включають, не обмежуючись наведеним, 21 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 етилен або вінил (-CHCH2), алліл (-CH2CHCH2), циклопентил (-C5H7), й 5-гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні або циклічні атоми вуглецю з, щонайменше, одним місцем ненасиченості, тобто вуглець-вуглецевої, sp потрійним зв'язком. Наприклад, алкінільна група може мати 2-20 атомів вуглецю (тобто, C2-C20 алкініл), 2-8 атомів вуглецю (тобто, C2-C8 алкин, ), або 2-6 атомів вуглецю (тобто, C2-C6 алкініл). Приклади прийнятних алкінільних груп включають, не обмежуючись наведеним, ацетиленову (- CCH), пропаргільну (- CH2CCH) і т.п. "Алкілен" відноситься до насиченого, з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два моновалетних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню з тих же самих або двох різних атомів вуглецю батьківського алкана. Наприклад, алкіленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 110 атомів вуглецю, або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали включають, не обмежуючись наведеним, метилен (-CH2-), 1,1-етил (-CH(CH3)-), 1,2-етил (-CH2CH2-), 1,1-пропил (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропил (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропил (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) і т.п. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого, з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два моновалетних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню з тих же самих або двох різних атомів вуглецю батьківського алкена. Наприклад, алкеніленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали включають, не обмежуючись наведеним, 1, 2-етилен (-CHCH-). "Алкінілен" відноситься до ненасиченого, з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом або циклічного вуглеводневого радикалу, що має два моновалетних радикальних центри, отриманих шляхом видалення двох атомів водню з тих же самих або двох різних атомів вуглецю батьківського алкина. Наприклад, алкініленова група може мати 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, або 1-6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали включають, не обмежуючись наведеним, ацетилен (-CC-), пропаргіл (-CH2CC-), й 4-пентиніл (-CH2CH2CH2CC-). "Аміно" відноситься, загалом, до азотного радикала, що може бути розглянутий як похідний аміаку, що має формулу –N(X)2, де кожний "X" являє собою незалежно H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений карбоцикліл, заміщений або незаміщений 3 гетероцикліл і т.п.Гібридизація азоту є приблизно sp . Необмежуючі типи аміно включають –NH2, -N(алкіл)2, -NH(алкіл), -N(карбоцикліл)2, -NH(карбоцикліл), -N(гетероцикліл)2, -NH(гетероцикліл), -N(арил)2, -NH(арил), -N(алкіл)(арил), -N(алкіл)(гетероцикліл), -N(карбоцикліл)(гетероцикліл), N(арил)(гетероарил), -N(алкіл)(гетероарил)і т.п. Термін "алкілуміно" відноситься до аміногрупи, заміщеної, щонайменше, однією алкільною групою. Необмежуючі приклади аміногруп включають NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(феніл), -N(феніл)2, NH(бензил), -N(бензил)2 і т.п.Заміщений алкілуміно відноситься, загалом, до алкілуміно групам, як визначено вище, у яких, щонайменше, один заміщений алкіл, як визначено в даній заявці, приєднаний до атому азоту аміногрупи. Необмежуючі приклади заміщених алкілуміно включають -NH(алкілен-C(O)-OH), -NH(алкілен-C(O)-O-алкіл), -N(алкілен-C(O)-OH)2, -N(алкіленC(O)-O-алкіл)2 і т.п. "Арил" означає ароматичний вуглеводневий радикал, отриманий шляхом видалення одного атома водню від одного атома вуглецю батьківської ароматичної циклічної системи. Наприклад, арильна група може мати 6-20 атомів вуглецю, 6-14 атомів вуглецю, або 6-10 атомів вуглецю. Типові арильні групи включають, не обмежуючись наведеним, радикали, отриманні з бензолу (наприклад, фенілу), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, бифенілу й т.п. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів водню 3 пов'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщеним арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають, не обмежуючись наведеним, бензил, 2фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і т.п. Арилалкільна група може містити 7-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент містить 1-6 атомів вуглецю й арильний фрагмент містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикала, у якому один з атомів 3 2 водню пов'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp атомом вуглецю, але також sp атомом вуглецю, заміщеним арильним радикалом. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у даній заявці, і алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з алкенільних груп, описаних у даній заявці. Арилалкенільна група може містити 8-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент 22 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить 2-6 атомів вуглецю й арильний фрагмент містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикала, у якому один з атомів 3 водню пов'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp атомом вуглецю, але також sp атомом вуглецю, заміщеним арильним радикалом. Арильна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у даній заявці, і алкінільна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з алкінільних груп, описаних у даній заявці. Арилалкінільна група може містити 8-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільний фрагмент містить 2-6 атомів вуглецю й арильний фрагмент містить 6-14 атомів вуглецю. Термін "заміщений" у відношенні до алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкоксі, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу й т.д., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл", і "заміщений карбоцикліл", якщо не зазначене інше, означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл відповідно, у якому один або більше атомів водню кожний незалежно заміщений не b водневим заступником. Типові заступники включають, не обмежуючись наведеним, -X, -R , -O , b b b + b b =O, -OR , -SR , -S , -NR 2, -N R 3, =NR , -CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, b b b b b =N2, -N3, -NHC(=O)R , -OC(=O)R , -NHC(=O)NR 2, -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , b b b b b S(=O)2NR 2, -S(=O)R , -OP(=O)(OR )2, -P(=O)(OR )2, -P(=O)(O )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR )(O ), -C(= b b b b b b b b O)R , -C(=O)X, -C(S)R , -C(O)OR , -C(O)O , -C(S)OR , -C(O)SR , -C(S)SR , -C(O)NR 2, -C(S)NR 2, b b b C(=NR )NR 2, де кожний X незалежно являє собою галоген: F, Cl, Br, або I; і кожний з R незалежно являє собою H, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл, або захисну групу або пролікарський фрагмент. Алкіленова, алкеніленова й алкініленова групи можуть також бути аналогічно заміщені. Якщо не зазначене інше, якщо термін "заміщений" використовують у сполученні із групами, такими, як арилалкіл, що має два або більше фрагменти, здатних до заміщення, то заступники можуть бути приєднані до арильного фрагмента, алкільного фрагмента або до них обох. Термін "проліки", як використовують у даній заявці, відноситься до будь-якої сполуки, що, при введенні в біологічну систему, утворює лікарську речовину, тобто, активний інгредієнт, у результаті спонтанної хімічної реакції(ій), що каталізується ферментуми хімічної реакції(ій), фотолізу, і/або метаболічної хімічної реакції(ій). Таким чином, проліки є ковалентно модифікованим аналогом або латентною формою терапевтично активної сполуки. Фахівець у даній області визнає, що заступники й інші фрагменти сполуки Формули I-III повинні бути обрані для забезпечення сполуки, достатнім чином придатної для забезпечення фармацевтично корисної сполуки, що може бути складене в прийнятну стабільну фармацевтичну композицію. Визначення й заступники різних родів і підродів даних сполук описані й проілюстровані в даній заявці. Фахівцеві в даній області повинне бути зрозуміло, що будь-яка комбінація визначень і заступників, описаних вище, не повинна привести до недіючих видів або сполук. "Недіючий вид або сполука" означає структури сполуки, які порушують відповідні наукові принципи (такі, як, наприклад, де атом вуглецю пов'язаний з більш ніж чотирма ковалентними зв'язками) або сполуки, занадто нестабільні, щоб дозволити виділення й складання у фармацевтично прийнятні лікарські форми. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, де один або більше атомів вуглецю були заміщені гетероатомом, таким, як O, N, або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, приєднаний до батьківської молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N, або S), то отримані в результаті гетероалкільні групи є, відповідно, алкоксі групою (наприклад, -OCH3 і т.д.), аміном (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 і т.д.), або тіоалкільною групою (наприклад, -SCH3). Якщо некінцевий атом вуглецю алкільної групи, не приєднаний до батьківської молекули, заміщений гетероатомом (наприклад, O, N, або S), то отримані в результаті гетероалкільні групи є, відповідно, алкільним ефіром (наприклад, -CH2CH2- O- CH3 і т.д.), алкілуміном (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 і т.д.), або тіоалкільним ефіром (наприклад, -CH2- S- CH3). Якщо кінцевий атом алкільної групи заміщений гетероатомом (наприклад, O, N, або S), то отримані в результаті гетероалкільні групи є, відповідно, гідроксиалкільною групою (наприклад, -CH2CH2- OH), аміноалкільною групою (наприклад, -CH2NH2), або алкілтіольною групою (наприклад, -CH2CH2- SH). Гетероалкільна група може мати, наприклад, 1-20 атомів вуглецю, 1-10 атомів вуглецю, або 1-6 атомів вуглецю. C1-C6 гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що має 1-6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл", як використовують у даній заявці, включає, як приклад і не як обмеження, такі гетероцикли, які описані в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), особливо Глави 1, 3, 4, 6, 7, і 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 дотепер), зокрема тім 13, 14, 16, 19, і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному специфічному 23 UA 110466 C2 5 варіанті втілення даного винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл" як визначено в даній заявці, де один або більше (наприклад, 1, 2, 3, або 4) атомів вуглецю були заміщені гетероатомом (наприклад, O, N, або S). Термін "гетероцикл" або "гетероцикліл" включає насичені цикли, частково ненасичені цикли й ароматичні цикли (тобто, гетероароматичні цикли). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероцикли, заміщені кожним із заступників, описаних у даній заявці, включаючи карбонільні групи. Необмежуючий приклад карбоніл заміщеного гетероциклілу являє собою: NH N O 10 15 20 25 Приклади гетероциклів включають, як приклад і не як обмеження, пирідил, дигідропирідил, тетрагідропирідил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, окисленний сірою тетрагідротіофеніл, піримідиніл, фураніл, тіеніл, пірроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолінил, ізохінолінил, бензімідазоліл, піперідиніл, 4-піперидоніл, пірролідиніл, 2- пірролідоніл, пірролінил, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолінил, тетрагідроізохінолінил, декагідрохінолінил, октагідроізохінолінил, азоциніл, тріазиніл, 6H-1,2,5-тіадіазиніл, 2H, 6H-1,5,2-дитіазиніл, тіеніл, тіантреніл, піранил, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2H-пірроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1H-індазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалінил, хіназолінил, циннолінил, птеридиніл, 4aH-карбазоліл, карбазоліл, β-карболінил, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролінил, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолінил, піразолідиніл, піразолінил, піперазиніл, індолінил, ізоіндолінил, хінуклідиніл, морфолінил, оксазолідиніл, бензoтріазоліл, бензізоксазоліл, oксіндоліл, бензoксазолінил, ізатиноїл й бістетрагідрофураніл: O O 30 35 40 45 50 . Як приклад і не як обмеження, вуглець-зв'язані гетероцикли зв'язані в положеннях 2, 3, 4, 5, або 6 піридину, положенні 3, 4, 5, або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5, або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5, або 6 піразину, положенні 2, 3, 4, або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, пірролу або тетрагідропірролу, положенні 2, 4, або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4, або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азирідину, положенні 2, 3 або 4 азетидіну, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7, або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7, або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, вуглець-зв'язані гетероцикли включають 2-пирідил, 3пирідил, 4-пирідил, 5-пирідил, 6-пирідил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5-піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, або 5-тіазоліл. Як приклад і не як обмеження, азот-зв'язані гетероцикли зв'язані в положенні 1 азирідину, азетидіну, пірролу, пірролідину, 2-пірроліну, 3-пірроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперідину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, положенні 2 ізоіндолу, або ізоіндоліна, положенні 4 морфоліну й положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш типово, азот-зв'язані гетероцикли включають 1-азирідил, 1-азетедил, 1-пірроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл й 1-піперідиніл. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів 3 водню пов'язаний з атомом вуглецю, типово кінцевим або sp атомом вуглецю, заміщеним гетероциклільним радикалом (тобто, гетероцикліл-алкіленовим фрагментом). Типові гетероциклілалкільні групи включають, не обмежуючись наведеним, гетероцикліл-CH2-, 2(гетероцикліл)етан-1-іл і т.п., де "гетероциклільна" частина включає будь-яку гетероциклільну групу, описану вище, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Фахівець у даній області також зрозуміє, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкільної 24 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 частини гетероциклілалкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглецьгетероатомного зв'язку, за умови, що отримана в результаті група є хімічно стабільною. Гетероциклільна алкільна група містить 3-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільна частина арилалкільної групи містить 1-6 атомів вуглецю й гетероциклільний фрагмент містить 2-14 атомів вуглецю. Приклади гетероциклілалкілів включають, як приклад і не як обмеження, 5членні сіро-, кисень-, і/або азот-утримуючі гетероцикли, такі, як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадіазолілметил і т.д., 6-членні сіро-, кисень- і/або азотутримуючі гетероцикли, такі, як піперідинілметил, піперазинілметил, морфолінилметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил і т.д. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикала, у якому один з 3 атомів водню пов'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp атомом вуглецю, але 2 також sp атомом вуглецю, заміщений гетероциклільним радикалом (тобто, гетероциклілалкенілен- фрагментом). Гетероциклільна частина гетероциклілалкенільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних у даній заявці, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, і алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи включає кожну з алкенільних груп, описаних у даній заявці. Фахівець у даній області також зрозуміє, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку, за умови, що отримана в результаті група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група містить 4-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить 2-6 атомів вуглецю й гетероциклільний фрагмент містить 2-14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикала, у якому один з 3 атомів водню пов'язаний з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp атомом вуглецю, але також з sp атомом вуглецю, заміщеним гетероциклільним радикалом (тобто, гетероциклілалкінілен-фрагментом). Гетероциклільна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з гетероциклільних груп, описаних у даній заявці, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, і алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з алкінільних груп, описаних у даній заявці. Фахівець у даній області також зрозуміє, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або вуглець-гетероатомного зв'язку, за умови, що отримана в результаті група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група містить 4-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи містить 2-6 атомів вуглецю й гетероциклільний фрагмент містить 2-14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклілу, що має як мінімум, один гетероатом у циклі. Необмежуючі приклади прийнятних гетероатомів, які можуть бути включені в ароматичний цикл, включають кисень, сірку й азот. Необмежуючі приклади гетероарильних циклів включають всі ці ароматичні цикли, перераховані у визначенні "гетероцикліл", включаючи піридиніл, пірроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тіеніл, бензофураніл, бензoтіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил і т.д. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого (тобто, циклоалкіл), частково ненасиченого, наприклад, циклоалкенільного, циклоалкадіенільного й т.д.) або ароматичного циклу, що має 3-7 атомів вуглецю як моноцикл, 7-12 атомів вуглецю в якості біциклу, і до приблизно 20 атомів вуглецю як поліцикл. Моноцикличні карбоцикли мають 3-7 атомів циклу, ще більш типово 5 або 6 атомів циклу. Біцикличні карбоцикли мають 7-12 атомів циклу, наприклад, розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] система, або 9 або 10 атомів циклу, розташованих як біцикло [5,6] або [6,6] система, або спіроконденсовані цикли. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, й феніл. Необмежуючі приклади біциклокарбоциклів включають нафтил, тетрагідронафталін і декалін. "Карбоциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикала, у якому один з атомів водню пов'язаний з атомом вуглецю, заміщеним карбоциклільним радикалом, як описано в даній заявці. Типово, але не обмежуючись наведеним, приклади карбоциклілалкільних груп включають циклопропилметил, циклопропилетил, циклобутилметил, циклопентилметил й циклогексилметил. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, як визначено в даній заявці, у якому атом водню (який може бути приєднаний до атома вуглецю, або до гетероатому) заміщений арильною групою, як визначено в даній заявці. Арильні групи можуть бути пов'язані з атомом вуглецю гетероалкільної групи, або з гетероатомом гетероалкільної групи, за умови, що 25 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 отримана в результаті арилгетероалкільна група забезпечує хімічно стабільний фрагмент. Наприклад, арилгетероалкільна група може мати загальну формулу -алкілен-O-арил, -алкіленO-алкілен-арил, -алкілен-NH-арил, -алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, -алкілен-Sалкілен-арил і т.п. Додатково, кожні з алкіленових фрагментів у загальній формулі, що наведена вище, може бути додатково заміщений кожним із заступників, певних або проілюстрованих у даній заявці. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групи, як визначено в даній заявці, у якій атом водню був заміщений на гетероарильну групу, як визначено в даній заявці. Необмежуючі приклади гетероарилалкілу включають -CH2-піридиніл, -CH2-пірроліл, -CH2-оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2-ізоіндоліл, -CH2-пур иніл, -CH2-фураніл, -CH2-тіеніл, -CH2-бензофураніл, -CH2-бензoтіофеніл, -CH2-карбазоліл, -CH2-і мідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2-ізоксазоліл, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2-хіноліл, -CH2-ізо хіноліл, -CH2-піридазил, -CH2-піримідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)-піридиніл, -CH(CH3)-пірроліл, -C H(CH3)-оксазоліл, -CH(CH3)-індоліл, -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пуриніл, -CH(CH3)-фураніл, CH(CH3)-тіеніл, -CH(CH3)-бензофураніл, -CH(CH3)-бензoтіофеніл, -CH(CH3)-карбазоліл, -CH(CH3 )-імідазоліл, -CH(CH3)-тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)-піразоліл, -CH(CH3)-ізотіазоліл, CH(CH3)-хіноліл, -CH(CH3)-ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)-піримідил, -CH(CH3)-піразил і т.п. Термін "необов'язково заміщений" відносно конкретного фрагмента сполуки Формули I-III (наприклад, необов'язково заміщена арильна група) відноситься до фрагмента, у якому всі заступники є воднем або де один або більше атомів водню фрагмента можуть бути заміщені заступниками, такими, як перераховані під визначенням "заміщений" або як зазначено іншим способом. Термін "необов'язково замінений" відносно конкретного фрагмента сполуки Формули I-III (наприклад, атоми вуглецю зазначеного (C 1-C8)алкілу можуть бути необов'язково заміщені -O-, a S-, або -NR -) означає, що одна або більше метиленових груп (C 1-C8)алкілу може бути заміщена a 0, 1, 2, або більше зазначеними групами (наприклад, –O-, -S-, або –NR -). Термін “ не-кінцевий(і) атом(и) вуглецю" у відношенні до алкільного, алкенільного, алкінільного, алкіленового, алкеніленового або алкініленового фрагмента відноситься до атома вуглецю у фрагменті, що розташований між першим атомом вуглецю фрагмента й останнім атомом вуглецю фрагмента. Тому, як приклад і не як обмеження, в алкільному фрагменті * * * * * CH2(C )H2(C )H2CH3 або алкіленовому фрагменті -CH2(C )H2(C )H2CH2-C aтоми будуть розглянуті як не-кінцеві атоми вуглецю. 1 + + Певні Y і Y альтернативи являють собою оксиди азоту, такі як N(O)(R) або N(O)(OR). Такі оксиди азоту, як показано в даній заявці, приєднані до атома вуглецю й можуть бути також O N 40 45 50 O N R або OR , представлені розділеними зарядом групами, такими, як відповідно, і призначені для того, щоб бути еквівалентними зазначеним вище поданням з метою опису даного винаходу. "Лінкер" або "зв'язок" означає хімічний фрагмент, що містить ковалентний зв'язок або ланцюг атомів. Лінкери включають повторювані ланки алкілoксі (наприклад, поліетиленоксі, ПЕГ, поліметиленоксі) й алкілуміно (наприклад поліетиленаміно, Jeffamine); й диоцтовий ефір і аміди, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат й капроамід. Терміни, такі, як “ кисень-зв'язаний", “ азот-зв'язаний", "вуглець-зв'язаний", “ сірка-зв'язаний", або “ фосфор-зв'язаний" означають, що якщо зв'язок між двома фрагментами може бути утворений шляхом використання більше одного типу атомів у фрагменті, то зв'язок утвориться між фрагментами через зазначений атом. Наприклад, азот-зв'язана амінокислота буде зв'язана через атом азоту амінокислоти, а не атом кисню або атом вуглецю амінокислоти. Якщо не зазначене інше, то атоми вуглецю сполуки Формули I-III призначені для того, щоб мати валентність чотири. У деяких поданнях хімічної структури, у яких атоми вуглецю не мають достатньої кількості змінних, приєднаних для одержання валентності чотири, заступники вуглецю, що залишилися, які необхідні для забезпечення валентності чотири, повинні бути 26 UA 110466 C2 R8 X1 R7 N 2 X N O O N R9 R6 R3 R4 визнані атомами водню. Наприклад, F має те ж R8 X1 R7 N 2 X O N CH2 O H N R6 CH3 R3 4 5 10 15 20 25 30 R9 R F саме значення, що й . "Захисна група" відноситься до фрагмента сполуки, що маскує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічна субструктура захисної групи широко варіюється. Однією з функцій захисної групи є те, що вона служить проміжною сполукою в синтезі батьківської лікарської речовини. Хімічні захисні групи й стратегії захисту/зняття захисної групи добре відомі з рівня техніки. Див.: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовують для маскування реакційної здатності певних функціональних груп, сприяння ефективності бажаних хімічних реакцій, наприклад, одержання й руйнування хімічних зв'язків упорядкованим і запланованим чином. Захист функціональних груп сполуки змінює інші фізичні властивості, крім реакційної здатності захищеної функціональної групи, такої, як полярність, ліпофільність (гідрофобність) і інші властивості, які можуть бути обмірювані за допомогою традиційних аналітичних інструментів. Хімічно захищені проміжні сполуки можуть самі по собі бути біологічно активними або неактивними. Захищені сполуки можуть також проявляти змінені, і в деяких випадках, змінні властивості in vitro і in vivo, такі, як проходження через клітинні мембрани й опір ферментному розкладанню або секвестрації. У такій ролі, захищені сполуки із цільовим терапевтичним ефектом можуть бути названі проліками. Іншою функцією захисної групи є перетворення батьківського лікарського засобу в проліки, де батьківський лікарський засіб вивільняється після перетворення лікарського засобу в проліки in vivo. Оскільки активні проліки можуть поглинатися більш ефективно, ніж батьківський лікарський засіб, то проліки можуть мати більшу ефективність in vivo, чим батьківський лікарський засіб. Захисні групи видаляють або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку проліків. З хімічними проміжними сполуками, не дуже важливо, щоб отримані в результаті продукти після зняття захисної групи, наприклад, спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча в загальному є більше бажаним, якщо продукти є фармакологічно безпечними. "Пролікарський фрагмент" означає лабільну функціональну групу, що відділяється від активної сполуки, що інгібує під час метаболізму, системно, усередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення або за допомогою якого-небудь іншого процесу (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and Н. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, здатні до механізму ферментної активації з фосфонатними пролікарськими сполуками відповідно до даного винаходу включають, не обмежуючись наведеним, амідази, естерази, 27 UA 110466 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази й фосфази. Пролікарські фрагменти можуть служити для підвищення розчинності, поглинання й ліпофільності для оптимізації доставки лікарських засобів, біодоступності й ефективності. Пролікарський фрагмент може включати активний метаболіт або лікарський засіб саме по собі. Ілюстративні пролікарські фрагменти включають гідролітично сенситивні або лабільні 30 30 30 ацилоксиметилові ефіри CH2 °C(=O)R й ацилоксиметилкарбонати CH2 °C(=O)OR , де R являє собою C1C6 алкіл, C1C6 заміщений алкіл, C6C20 арил або C6C20 заміщений арил. Ацилоксиалкілівий ефір використовували в якості пролікарської стратегії для карбонових кислот і потім використовували для фосфатів і фосфонатів Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; також патенти США №№ 4816570, 4968788, 5663159 і 5792756. У певних сполуках відповідно до даного винаходу, пролікарський фрагмент є частиною фосфатної групи. Ацилоксиалкілівий ефір може бути застосований для доставки фосфорних кислот через клітинні мембрани й для підвищення пероральної біодоступності. Близький варіант ацилоксиалкілівого ефіру, алкоксикарбонілоксиалкілівий ефір (карбонат), може також підвищувати пероральну біодоступність у якості пролікарського фрагмента в сполуках комбінацій даного винаходу. Ілюстративний ацилоксиметиловий ефір являє собою півалоїлоксиметоксі, (ПОМ)  CH2 °C(=O)C(CH3)3. Ілюстративний ацилоксиметилкарбонатний пролікарський фрагмент являє собою півалоїлоксиметилкарбонат (ПОК) CH2 °C(=O)OC(CH3)3. Фосфатна група може бути пролікарським фосфатним фрагментом. Пролікарський фрагмент може бути чутливим до гідролізу, наприклад, але не обмежуючись наведеним, містити півалоїлоксиметилкарбонат (ПОК) або ПOM групу. Альтернативно, пролікарський фрагмент може бути чутливим до посиленого ферментуми розщеплення, наприклад, лактатний складний ефір або фосфонамідат-складноефірна група. Арильні складні ефіри фосфорних груп, особливо фенільні складні ефіри, як повідомляли, підсилюють пероральну біодоступність (DeLambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Фенільні складні ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в орто положенні до фосфату, також були описані (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Бензильні складні ефіри, як повідомляють, утворюють батьківську фосфоніїву кислоту. У деяких випадках, заступники в орто-або пара-положенні можуть підсилювати гідроліз. Бензильні аналоги з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку за допомогою дії ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і т.д., що у свою чергу перетерплює розщеплення на бензильному CO зв'язку з одержанням фосфорної кислоти й хінонметидної проміжної сполуки. Приклади даного класу проліків описані Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al., WO 91/19721. Були описані ще одні бензильні проліки, що містять групу, що містить ефір карбонової кислоти, приєднаний до бензилметилену (Glazier et al WO 91/19721).Тіоутримуючі проліки, як повідомляли, є корисними для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Такі проефіри містять етилтіогрупу, у якій тіольна група або естеріфікована ацильною групою, або з'єднана з інший тіольною групою з утворенням дисульфіду. У результаті дееcтерифікації або відновлення дисульфіду одержують вільну тіо-проміжну сполуку, що потім руйнується до фосфорної кислоти й епісульфіду (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Циклічні фосфонатні складні ефіри були також описані в якості проліків фосфор-утримуючих сполук (Erion et al, патент США № 6312662). Необхідно відзначити, що енантіомери, діастереомери, й рацемичні суміші, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи сполук в обсязі Формули I, Формули II, або Формули III і їх фармацевтично прийнятних солей охоплені даним винаходом. Всієї суміші таких енантіомерів і діастереомерів входять в обсяг даного винаходу. Сполука Формули I-III і його фармацевтично прийнятні солі можуть існувати як різні поліморфи або псевдополіморфи. Як використовують у даній заявці, кристалічний поліморфізм означає здатність кристалічної сполуки існувати в різних кристалічних структурах. Кристалічний поліморфізм може бути результатом розходжень у кристалічних упакуваннях (пакувальний поліморфізм) або розходжень в упакуваннях між різними конформерами тієї ж самої молекули (конформаційний поліморфізм). Як використовують у даній заявці, кристалічний псевдополіморфізм означає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати в різних кристалічних структурах. Псевдополіморфи даного винаходу можуть існувати завдяки розходженням у кристалічному впакуванні (пакувальний псевдополіморфізм) або завдяки розходженням в упакуваннях між різними конформерами тієї ж самої молекули (конформаційний псевдополіморфізм). Даний винахід включає всі поліморфи й псевдополіморфи сполук Формули I-III і їх фармацевтично прийнятні солі. Сполука Формули I-III і її фармацевтично прийнятні солі можуть також існувати як аморфна 28