Стабільна фармацевтична композиція, яка містить доцетаксел, і спосіб виготовлення такої композиції

1. Стабільна фармацевтична композиція, що містить доцетаксел для ін'єкцій, яка включає доцетаксел і циклодекстрин, причому додають щонайменше один водорозчинний полімер, вибраний з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), поліетиленгліколю (PEG) або полівінілпіролідону (PVP). 2. Фармацевтична композиція для ін'єкцій за п. 1, де доцетаксел знаходиться в безводній формі або в тригідратній формі. 3. Фармацевтична композиція для ін'єкцій за п. 1, де циклодекстрин міститься в кількості 5-400 частин по масі на 1 частину по масі доцетакселу. 4. Фармацевтична композиція для ін'єкцій за п. 1, де водорозчинний полімер міститься в кількості 0,1-100 частин по масі на 1 частину по масі доцетакселу. C2 2 (19) 1 3 цевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, з поліпшеною стабільністю при зберіганні в порівнянні з фармацевтичними композиціями традиційних лікарських препаратів, виготовленої шляхом розчинення доцетакселу, нерозчинної у воді сполуки, в дистильованій воді після змішування його з циклодекстрином (CD) і водорозчинним полімером, таким як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), поліетиленгліколь (PEG) і полівінілпіролідон (PVP), і ліофілізації цієї суміші, і до способу виготовлення такої композиції. Передумови створення винаходу Доцетаксел являє собою протипухлинний препарат, ефективний в лікуванні недрібноклітинного раку легень, раку грудної залози, раку яєчника, раку голови і раку шийки матки. Він є комерційно доступним під товарним знаком Taxotere в компанії Sanofi-Aventis. Доцетаксел являє собою високоліпофільний напівсинтетичний таксоїд, але є майже нерозчинним у воді. Доцетаксел в даний час поміщають в картонну упаковку типу «блістер», яка складається з пляшечки з Taxotere на один прийом, що містить доцетаксел, розчинений в полісорбаті 80 (ефір поліоксіетиленової жирної кислоти), і пляшечки з розчинником для Taxotere на один прийом, що містить 13%-ний (мас./мас.) етанол, де вищезазначені два компоненти змішують разом для приготування преміксу (попередньо приготована суміш) з розчинністю 10мг/мл і потім додають в мішок для вливань, який містить фізіологічний сольовий розчин. Кінцевий розчин для вливань повинен мати концентрацію доцетакселу, яка коливається в діапазоні від 0,3 до 0,9мг/мл. Якщо концентрація складає більше ніж 0,9мг/мл, то може виникнути випадання осаду. Крім того, може відбуватися алергічна реакція внаслідок використання полісорбату 80, а присутність етанолу може викликати побічні реакції. Міжнародна патентна публікація WO 98/30205 розкриває спосіб використання пегильованого вітаміну Е як поверхово-активної речовини, і публікація US 2004/0127551 розкриває спосіб використання вітаміну Е TPGS (D-токоферилполіетиленгліколь-1000-сукцинат). Однак, вони зазнали невдачі в одержанні стабільної композиції, яка містить високу концентрацію доцетакселу. Корейський патент №310839 розкриває спосіб одержання полівінілпіролідонової матриці і змішування її з безводним етанолом і розчинником, таким як поліоксіетиленгліцеринрицинолеат (ефір рицинолевої кислоти), полісорбат 80, безводний етанол і поліетиленгліколь, для одержання ін'єкційного препарату. Однак, вищезазначений винахід також не є переважним по тій причині, що в препарат винаходу включають речовини, які можуть викликати алкоголізм або алергічну реакцію (етанол і полісорбат 80). Міжнародна патентна публікація WO 99/24073, зареєстрована в 1997p., розкриває спосіб підвищення розчинності доцетакселу у воді за допомогою використання циклодекстрину замість поверхово-активної речовини. Конкретніше, доцетаксел розчиняють в невеликій кількості етанолу, і одержуваний в результаті розчин додають до 5%-ного 93249 4 декстрозного розчину ацетил--циклодекстрину (Ас--CD) або гідроксипропілметил-циклодекстрину (HP--CD). Потім, етанол видаляють настільки, наскільки це можливо, шляхом випарювання або іншого способу, який прийнятний. Надалі, здійснюють ліофілізацію з одержанням бажаної ліофілізованої композиції. Придатне співвідношення компонентів суміші, доцетакселу та циклодекстрину, складає від 1:25 до 1:400, виходячи з маси. Ін'єкційний препарат/розчин, одержаний шляхом додаткового розбавлення одержуваної в результаті ліофілізованої композиції в 5%ному декстрозному розчині, має концентрацію 0,31,2мг/мл і дає можливість підтримувати стабільність фізичних властивостей протягом 72 годин. Однак, цей винахід також має проблему, пов'язану з тим, що етанол, використовуваний для розчинення доцетакселу, не може бути видалений, і може відбуватися випадання осаду, якщо одержувана в результаті рідка композиція має низьку концентрацію доцетакселу. Далі, оскільки ліофілізацію проводять після коректування концентрації доцетакселу рідкої композиції з доведенням її до 0,5-1,25мг/мл, висушена речовина має великий об'єм, що приводить до меншого виходу для одноразового завантаження аналогічного ліофілізатора. Крім того, в тому випадку, коли одержувану в результаті ліофілізовану композицію розчиняють або розбавляють для використання, стабільність її фізичних властивостей має тенденцію знижуватися, і одержувана в результаті ліофілізована композиція не має розчинність 10мг/мл, яка є розчинністю преміксового розчину Taxotere. У випадку приготування ін'єкційного препарату/розчину для клінічного введення, яке розкрите в патенті, шляхом розчинення доцетакселу до його концентрації 0,5-1,25мг/мл з використанням 5%-ного декстрозного або 0,9%-ного сольового розчину, має бути використано приблизно 150-200мг речовини, з урахуванням клінічної дози 100мг/м2. Отже, буде потрібно приблизно 150-200мл розріджувача, і дуже важко приготувати необхідний ін'єкційний препарат/розчин. Таким чином, як і раніше існує необхідність в розробці нового фармацевтичного препарату, який зможе надати поліпшені стабільність (стійкість) при зберіганні і розчинність в порівнянні з фармацевтичними препаратами традиційного складу і який не вимагає шкідливого солюбілізуючого агента, такого як полісорбат або етанол. Розкриття винаходу Технічна проблема Автори винаходу виконали даний винахід шляхом розробки фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, з поліпшеними розчинністю і стабільністю в порівнянні з фармацевтичними композиціями традиційних препаратів шляхом комбінування нерозчинного у воді доцетакселу з гідроксипропіл--циклодекстрином і з водорозчинним полімером, таким як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), поліетиленгліколь (PEG) або полівінілпіролідон (PVP), в дистильованій воді для поліпшення стабільності доцетакселу у водному розчині. 5 Таким чином, задачею даного винаходу є забезпечення стабільної фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, і способу одержання такої композиції. Технічне рішення Даний винахід належить до фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, з чудовою стабільністю при зберіганні, що включає доцетаксел, циклодекстрин і водорозчинний полімер, такий як гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС), поліетиленгліколь (PEG) або полівінілпіролідон (PVP). Даний винахід також належить до способу одержання фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, з чудовою стабільністю при зберіганні, який включає: 1) змішування і розчинення доцетакселу з циклодекстрином і водорозчинним полімером, вибраним з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), поліетиленгліколю (PEG) або полівінілпіролідону (PVP), в дистильованій воді; 2) стерилізацію і ліофілізацію одержуваної в результаті суміші для одержання ліофілізованої композиції; і 3) розбавлення ліофілізованої композиції в дистильованій воді, декстрозному розчині або фізіологічному сольовому розчині. Далі в цьому документі представлений докладний опис даного винаходу. Даний винахід належить до одержання стабільної фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій у високій концентрації, шляхом розчинення доцетакселу в дистильованій воді, що містить водорозчинний полімер, вибраний з гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), поліетиленгліколю (PEG) або полівінілпіролідону (PVP), без використання добавки, яка викликає несприятливий ефект, такої як етанол або полісорбат. Нижче детально описаний спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить доцетаксел для ін'єкцій, відповідно до даного винаходу. На стадії 1, доцетаксел змішують з циклодекстрином і водорозчинним полімером в дистильованій воді. Переважно, доцетаксел, використовуваний в даному винаході, знаходиться в безводній формі або в гідратній формі. Циклодекстрини мають гідрофобну порожнину постійного розміру і захищають гідрофобні сполуки від зовнішнього середовища шляхом завантаження їх в цю порожнину. Звичайно, циклодекстрини класифікують, поділяючи на -циклодекстрини, циклодекстрини і -циклодекстрини, залежно від властивостей і розміру. Крім вищезазначених трьох типів циклодекстрину в даному винаході можуть бути використані інші похідні циклодекстринів. Переважно використовують циклодекстрини, які мають діаметр порожнини, що коливається в діапазоні від 6,0 до 6,5Ǻ, або їх похідні. Більш переважно, використовують гідроксипропіл--циклодекстрин (HPBCD), який є комерційно доступним як ін'єкційний препарат і який наведений в списку European Pharmacopeia. Переважно циклодекстрин використовують в кількості 5-400 частин по масі, більш переважно 50-100 частин по масі, на 1 частину по масі доцетакселу. 93249 6 Якщо циклодекстрин використовують в надлишку, рідка композиція стає настільки в'язкою, що вона не може добре проходити через фільтрувальний папір з розміром пор 0,22мкм. Якщо циклодекстину використовують дуже мало, то неможливо добитися придатних розчинності і стабільності. У випадку гідроксипропіл--циклодекстрину (HPBCD), гідроксипропіл--циклодекстрин, що має міру молекулярного заміщення (MS) 0,2-1,0, більш перевалено 0,4-0,8, є адекватним. Якщо міра молекулярного заміщення є дуже низькою, розчинність буде поганою. На протилежність цьому, якщо міра молекулярного заміщення є дуже високою, то композиція стає дуже в'язкою, що робить маніпулювання з нею складним. Водорозчинний полімер використовують в даному винаході для поліпшення розчинності і стабільності в розчині і для підвищення розчинності циклодекстрину. Звичайно, для цієї мети використовують поліетиленгліколь (PEG), полівінілпіролідон (PVP), карбоксиметилцелюлозу (CMC), гідроксипропілцелюлозу (НРС), гідроксиметилцелюлозу (НМС), гідроксіетилцелюлозу (НЕС), гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілетилцелюлозу (НРЕС), і так далі. Переважно, в даному винаході використовують гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), поліетиленгліколь (PEG) або полівінілпіролідон (PVP). У випадку гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), гідроксипропілметилцелюлоза, що має в'язкість 5100000 сантипуаз, є переважною, де більш переважно гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість 100-4000 сантипуаз. Якщо в'язкість гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) є дуже низькою, її розчинність і стабільність будуть значно знижуватися. На протилежність цьому, якщо в'язкість є дуже високою, то маніпулювати з нею і одержувати ін'єкційні засоби стає важко. У випадку поліетиленгліколю (PEG), існує багато комерційно доступних продуктів, які мають середню молекулярну масу, що коливається в діапазоні від 300 до 150000. Переважно для ін'єкцій використовують поліетиленгліколь, який має середню молекулярну масу, що коливається в діапазоні від 300 до 600. Особливо використовують продукти, які дозволені для використання, що мають середню молекулярну масу 300, 400 і 600. І, у випадку полівінілпіролідону, переваленим є полівінілпіролідон, який має Кзначення, що коливається в діапазоні від 10 до 20. Якщо К-значення полівінілпіролідону є меншим ніж 10, його розчинність і стабільність будуть значно знижуватися, і, якщо це значення перевищує 20, то маніпулювання з ним і одержання ін'єкційних засобів стає складним. Водорозчинний полімер переважно складає 0,1-100 частин по масі, більш переважно 1,0-10,0 частин по масі, на 1 частину по масі доцетакселу. Якщо водорозчинний полімер використовують в кількості, меншій ніж 1,0 частина по масі, то поліпшення розчинності і стабільності є мінімальним. На протилежність цьому, якщо водорозчинний полімер використовують в кількості, яка перевищує 10,0 частин по масі, то композиція стає дуже в'язкою, що робить фільтрування і промивання складними. 7 93249 Вода для ін'єкцій, використовувана в даному винаході, може являти собою будь-яку воду, яка може бути використана як вода для ін'єкцій. Переважно використовують дистильовану воду для ін'єкцій. Одержуваний в результаті розчин має концентрацією доцетакселу 1,5-20мг/мл. Якщо концентрація складає менше ніж 1,5мг/мл, то вихід для одноразового завантаження аналогічного ліофілізатора знижується, що приводить до збільшення собівартості (витрати на виробництво). На протилежність цьому, якщо концентрація складає більше ніж 20мг/мл, в'язкість збільшується без додаткового поліпшення розчинності доцетакселу, що робить подальший процес стерилізації ускладненим. На стадії 2, розчин суміші нагрівають і перемішують для стабілізації, і, після стерилізації, піддають ліофільному сушінню для приготування ліофілізованої композиції. Перемішування здійснюють в діапазоні температур 5-50°С, переважно 15-30°С. Одержуваний в результаті розчин суміші заморожують при низькій температурі, і тиск знижують при -50 - -80°С для ліофілізації. Одержувана в результаті ліофілізована композиція має білий - блідо-жовтий колір. Одержувана в результаті ліофілізована композиція має чудову стабільність відносно температури і вологості. Так, її можна зберігати протягом тривалого періоду часу, з неї легко одержувати ін'єкційний засіб, і вона може витримувати впливтемператури і вологості під час виробничих процесів без розкладання. Далі, оскільки етанол або інші добавки, які можуть викликати алергічні реакції, не присутні, то композиція зовсім нешкідлива для людського організму. На стадії 3, ліофілізовану композицію розбавляють. Розріджувач може являти собою будь-який розчин, який може бути використаний для ін'єкцій, і переважно воду для ін'єкцій, декстрозний розчин або фізіологічний сольовий розчин для ін'єкцій. Розбавлення здійснюють в дві стадії. На першій стадії, перш ніж одержати кінцевий ін'єкційний засіб, ліофілізовану композицію розбавляють з використанням множини розріджувачів. Адекватна концентрація доцетакселу після розбавлення складає 2-20,0мг/мл, більш переважно 2,5 8 10мг/мл. Якщо концентрація складає менше ніж 2мг/мл, потрібно використовувати пляшечку великого розміру, що збільшує витрати і ускладнює маніпулювання з препаратом. Якщо концентрація складає більше ніж 20,0мг/мл, розчин стає дуже в'язким, що ускладнює подальше розбавлення. На другій стадії, ліофілізовану композицію одержують в клінічно прийнятній концентрації 0,2-2,0мг/мл. Ліофілізовану композицію розбавляють в пляшечці повторно за допомогою розріджувача, використовуваного на першій стадії. Якщо концентрація складає менше ніж 0,2мг/мл, то хворому потрібно вливати велику кількість (робити ін'єкцію з великою кількістю). Переважні ефекти винаходу Оскільки рідка композиція і ліофілізована композиція, яка містить доцетаксел, відповідно до даного винаходу має чудову стабільність, її можна зберігати протягом значно більш тривалого періоду часу, її можна легко перетворювати в ін'єкційний засіб, і ще вона може витримувати температуру і вологість виробничих процесів без розкладання. Крім того, внаслідок відсутності етанолу або полісорбату, композиції є нешкідливими для людського організму. Варіант здійснення винаходу Проілюстровані практичні і, отже, переважні варіанти здійснення даного винаходу, які показані в наступних прикладах. Однак, буде зрозуміло, що фахівці в даній галузі зможуть, беручи до уваги це розкриття, зробити модифікації і поліпшення в межах суті і об'єму даного винаходу. Приклади 1-12 32мг доцетакселтригідрату, гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) або полівінілпіролідону (PVP) і гідроксипропіл--циклодекстрину (HPBCD) зважують і розчиняють в дистильованій воді для ін'єкцій при кімнатній температурі, що показано в Таблиці 1. Розчин фільтрують через фільтрувальний папір з розміром пор 0,22мкм і стерилізують. Після вимірювання розчинності, фільтрат заморожують при температурі близько -40°С і піддають ліофільному сушінню для одержання ліофілізованої композиції. Розчинність вимірюють за допомогою рідинної хроматографії з використанням детектора УФ-випромінювання (230нм). Таблиця 1 Класифікація Доцетакселтригідрат (мг) М=0,6 HPBCD (мг) М=1,0 5 сантипуаз НРМС (мг) 100 сантипуаз Дистильована вода для ін'єкційного розчину (мл) Розчинність (мг/мл) Приклад 1 96 4500 90 Приклад 2 96 4500 450 Приклад 3 96 9000 Приклад 4 96 9000 Приклад 5 96 6300 90 Приклад 6 96 6300 90 360 450 18 18 9 9 24 24 3,9 3,8 5,2 5,1 3,0 3,1 9 93249 10 Продовження таблиці 1 Класифікація Доцетакселтригідрат (мг) М=0,6 HPBCD (мг) М=1,0 5 сантипуаз НРМС (мг) 100 сантипуаз Дистильована вода для ін'єкційного розчину (мл) Розчинність (мг/мл) Приклад 7 96 4500 90 Приклад 8 96 4500 450 Приклад 9 96 9000 90 360 450 9 9 9 9 9 9 6,6 6,8 5,3 5,2 5,4 5,5 Приклади 13-24 30мг безводного доцетакселу, полівінілпіролідону (PVP), гідроксипропілметилцелюлози (НРМС) або поліетиленгліколю (PEG) і гідроксипропіл-циклодекстрину (НРВCD) зважують і розчиняють в дистильованій воді для ін'єкцій при кімнатній температурі, що показано в Таблиці 2. Розчин фільтрують через фільтрувальний папір з розміром пор Приклад 10 Приклад 11 Приклад 12 96 96 96 6300 9000 6300 90 0,22мкм і стерилізують. Після вимірювання розчинності, фільтрат заморожують при температурі близько -40°С і піддають ліофільному сушінню для одержання ліофілізованої композиції. Її розчинність вимірюють за допомогою рідинної хроматографії з використанням детектора УФвипромінювання (230нм). Таблиця 2 Класифікація Приклад 13 Приклад 14 Приклад 15 Приклад 16 Приклад 17 Приклад 18 Доцетаксел безводний (мг) 90 90 135 135 90 90 HPBCD (мг) М=0,6 4500 9000 6300 М=1,0 4500 9000 6300 Молекулярна PEG (мг) 90 450 270 маса НРМС (мг) 100 сантипуаз 135 360 360 Дистильована вода для 30 30 6 6 12 12 ін'єкційного розчину (мл) Розчинність (мг/мл) 2,6 2,7 8,9 9,2 4,9 5,0 Класифікація Приклад 19 Приклад 20 Приклад 21 Приклад 22 Приклад 23 Приклад 24 Доцетаксел безводний (мг) 90 90 135 135 90 90 HPBCD (мг) М=0,6 4500 9000 6300 М=1,0 4500 9000 6300 PVP (мг) К-12 90 450 270 К-17 45 120 360 Дистильована вода для 6 6 6 6 12 12 ін'єкційного розчину (мл) Розчинність (мг/мл) 8,6 8,7 9,0 9,2 5,0 4,9 Порівняльний приклад 1 Ліофілізовану композицію білого кольору одержують аналогічно тому, як в Прикладі 19, за винятком того, що не використовують водорозчинний полімер. Порівняльний приклад 2 Ліофілізовану композицію одержують з використанням доцетакселу і гідроксипропіл-циклодекстрину (HPBCD) як в Прикладі І.10 міжнародної патентної публікації WO 99/24073. У 3мл етанолу розчиняють 60мг доцетакселу, і додають 3000мг HPBCD. До суміші додають 60мл очищеної води для ін'єкцій. Концентрацію одержуваного в результаті прозорого розчину коректують з доведенням її до 1мг/мл. Одержуваний в результаті розчин швидко заморожують в сухому льоді і піддають ліофільному сушінню з одержанням ліофілізованої композиції в порошковій формі. Вміст до цетакселу в порошку складає 2% по масі відносно загальної маси порошку. Порівняльний Приклад 3 Ліофілізовану композицію одержують згідно зі способом, розкритим в Корейському Патенті №0136722. 96мг доцетакселтригідрату розчиняють в 1020мкл безводного етанолу, і додають 2490мг полісорбату 80. Етанол випарюють при зниженому тиску при 30°С протягом 2 годин на роторному випарнику. Експериментальний Приклад 1: Випробування на стабільність (рідкий стан) Ліофілізовані композиції, одержані в Прикладах 1-24 і в Порівняльних прикладах 1 і 3, перетворюють в розчин шляхом додавання дистильованої води для ін'єкцій. Зміну стабільності при кімнатній температурі відстежують шляхом вимірювання концентрації за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC). 11 93249 12 Таблиця 3 Класифікація Приклад 1 Приклад 3 Приклад 5 Приклад 7 Приклад 9 Приклад 11 Приклад 14 Приклад 16 Приклад 18 Приклад 20 Приклад 22 Приклад 24 Порівняльний Приклад 1 Вихідна концентрація Концентрація, через (мг/мл) 48 годин (мг/мл) 3,8 3,8 5,1 5,1 3,1 3,0 6,7 6,6 5,3 5,3 5,3 5,3 2,8 2,8 9,1 9,1 5,0 5,0 8,8 8,7 9,3 9,2 4,8 4,8 8,6 5,2 Ліофілізовані композиції, одержані в Прикладі 24 і в Порівняльному Прикладі 3, розчиняють в Концентрація, через Стан розчину, через 96 годин (мг/мл) 96 годин 3,8 Прозорий розчин 5,0 Прозорий розчин 3,0 Прозорий розчин 6,5 Прозорий розчин 5,3 Прозорий розчин 5,2 Прозорий розчин 2,6 Прозорий розчин 9,1 Прозорий розчин 4,9 Прозорий розчин 8,6 Прозорий розчин 9,1 Прозорий розчин 4,7 Прозорий розчин 1,9 Випадання осаду 0,9%-ному сольовому розчині і розбавляють до 2,0мг/мл, і піддають випробуванням. Таблиця 4 Класифікація Порівняльний приклад 3 Приклад 24, розбавлений Вихідна концентрація Концентрація, через (мг/мл) 10 годин (мг/мл) Концентрація, через Стан розчину, через 36 годин (мг/мл) 36 годин 2,0 1,8 1,2 Випадання осаду 1,9 1,9 1,8 Прозорий розчин Як показано в Таблиці 3, ліофілізовані композиції відповідно до даного винаходу (Приклади 124) показують кращу стабільність при зберіганні, ніж ліофілізовані композиції Порівняльного прикладу 1. Крім того, ліофілізовані композиції відповідно до даного винаходу показують кращу стабільність навіть в розбавленому стані, ніж ліофілізовані композиції Порівняльного прикладу 3, що показано в Таблиці 4. Експериментальний Приклад 2: Випробування на стабільність (сухий стан) Стабільність ліофілізованих композицій, одержаних в Прикладах 13 і 23 і в Порівняльних прикладах 2 і 3, відстежують під час їх витримування в режимі охолоджування (4°С), в режимі тривалого зберігання (25°С, 60%-на відносна вологість (RH)) і в режимах прискореного зберігання (40°С, 75%-на відносна вологість; 50°С, 60%-на відносна вологість). Стабільність оцінюють, виходячи із загальної кількості домішок. Як показано в Таблиці 5, ліофілізовані композиції даного винаходу показують кращу стабільність, ніж ліофілізовані композиції Порівняльних прикладів 2 і 3. Таблиця 5 Класифікація 4°С 25°С, 60% RH Приклад 13 40°С, 75% RH 50°С, 60% RH 4°С 25°С, 60% RH Приклад 23 40°С, 75% RH 50°С, 60% RH 4°С 25°С, 60% RH Порівняльний приклад 2 40°С, 75% RH 50°С, 60% RH Вихідний стан 0,13 0,13 0,13 0,13 0,09 0,09 0,09 0,09 0,32 0,32 0,32 0,32 Через 2 тижні 0,17 0,33 0,71 1,21 0,13 0,17 0,35 0,43 0,48 0,79 2,02 3,48 Через 4 тижні 0,31 0,41 1,74 3,30 0,16 0,20 0,30 0,53 0,49 0,82 3,21 4,12 13 93249 14 Продовження таблиці 5 Порівняльний приклад 3 4°С 25°С, 60% RH 40°С, 75% RH 50°С, 60% RH 1,84 1,84 1,84 1,84 Хоч переважні варіанти здійснення даного винаходу були розкриті з ілюстративними цілями, фахівцям в даній галузі буде зрозуміло, що можна здійснити різні модифікації, додавання і заміщен Комп’ютерна верстка М. Ломалова 2,09 4,67 8,82 15,28 2,66 5,43 9,31 15,74 ня, не виходячи за межі об'єму і суті даного винаходу, який розкритий в супроводі формули винаходу. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601