Лікарська форма

Реферат: Даний винахід стосується лікарської форми, що містить: не розтягнуті, екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, що являє собою агоніст опіатів, і матрицю; де вказані екструдовані з розплаву частинки присутні у вигляді дисперсної фази у вказаній матриці, де вказана матриця містить диспергуючу фазу, що включає гелеутворювальну речовину і, де вказані частинки додатково містять співполімер з алкільних естерів акрилової кислоти і алкільних естерів метакрилової кислоти або їх сумішей. UA 111834 C2 (12) UA 111834 C2 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Винахід стосується лікарських форм, зокрема, лікарських форм, стійких до псування, які включають екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, і матрицю, і способів отримання вказаних лікарських форм. Винахід також стосується застосування лікарських форм в медицині, такого як лікування болю. Попередній рівень техніки Бажано забезпечувати фармацевтичні препарати в формі, стійкій до псування, щоб максимально збільшити імовірність того, що їх приймають призначеним для цього чином. Це, в свою чергу, гарантує, що фармацевтичний препарат, ймовірно, буде мати повну очікувану фармакологічну дію. Що ще важливіше, надання фармацевтичних препаратів в формі, стійкій до псування, означає, що ними важче зловживати. Фармацевтичні препарати, що містять певні типи лікарських засобів, звичайно, з більшою імовірністю є мішенями для зловживань, ніж інші. Наприклад, лікарські форми (наприклад, таблетки), що містять агоніст опіатів, транквілізатор, депресант ЦНС, стимулятор ЦНС або седативний снодійний засіб, є частими мішенями для зловживання, особливо лікарські форми, що містять агоніст опіатів. Опіоїдні анальгетики являють собою важливі фармацевтичні препарати для лікування і керування болем. Метою осіб, які зловживають, як правило, є модифікація лікарських форм, що містять опіоїдні анальгетики, зокрема, лікарських форм з контрольованим вивільненням, а потім прийом їх таким чином, що висока концентрація in vivo досягається за короткий період часу, для того, щоб випробувати ефект ейфорії. Таблетки з контрольованим вивільненням, що містять опіоїди, можуть, наприклад, дробитися, для того, щоб присутній в них опіоїд став доступний для негайного вивільнення при пероральному або назальному введенні. Ще одна існуюча форма зловживання являє собою екстракцію опіоїда зі складів, що містять опіоїди, як правило, за допомогою етанолу, хоча можуть також використовуватися інші розчинники, наприклад, вода або ацетон. Отриманий розчин може потім в неочищеному вигляді вводитися шляхом ін'єкції. Додатково, особи, які зловживають, іноді ігнорують інструкції по вживанню опіоїдвмісних лікарських форм і вживають спирт одночасно з прийомом лікарської форми для поліпшення вивільнення лікарського засобу. Це може приводити до того, що особа, яка зловживає, отримує дозу опіоїда швидше, ніж це було передбачено. Для того, щоб мінімізувати можливість зловживання, було запропоновано вводити опіоїдні анальгетики до складу таблеток з високомолекулярним поліетиленоксидом (ПЕО). ПЕО дозволив би контролювати швидкість вивільнення опіоїду з лікарської форми і надав би їй стійкості до дроблення. ПЕО також гарантує, що якщо лікарська форма піддається екстракції етанолом, це буде приводити до отримання в'язкого розчину, який не можна набрати в шприц і ін'єктувати. Кількість ПЕО, і зокрема, його співвідношення з лікарським засобом і іншими ексципієнтами (якщо вони присутні) в лікарській формі, що є необхідним для досягнення контролю над швидкістю вивільнення лікарського засобу і його стійкістю до дроблення, однак, обмежено. Зокрема, важко приготувати лікарські форми з високою міцністю (тобто лікарські форми, що містять відносно високі кількості лікарського засобу), оскільки кількість ПЕО, необхідна для контролю над швидкістю вивільнення лікарського засобу з форми і для забезпечення стійкості до дроблення, є непрактично високою. Лікарська форма (наприклад, таблетка) стає дуже великою і її важко приймати. Як результат, складно створити лікарські форми з пролонгованим вивільненням, особливо ті форми, які вивільняють лікарський засіб протягом 24 годин і одночасно є стійкими до псування. Відомі також екструдовані з розплаву мультичастинки, що містять опіоїдні анальгетики. Вони описані, наприклад, в WO2005/079760. Деякі з полімерів, присутніх в таких мультичастинках для полегшення екструзії розплаву, можуть надавати мультичастинкам певного рівня стійкості до дроблення. Фактично відомо, що чим вищий рівень таких полімерів, присутніх в таких мультичастинках, тим стійкіші вони до дроблення. З іншого боку, однак, вищеописані мультичастинки все ще дещо сприйнятливі до зловживання за допомогою екстракції спиртом. Відомо, наприклад, що такі мультичастинки вивільняють в 2-3 рази більше опіоїда в присутності спирту, ніж за його відсутності. Вважають, що причиною цього є вивільнення лікарського засобу, що відбувається з поверхонь, які утворюються при нарізанні розплавленого екструдату під час процесу гранулювання для отримання мультичастинок. Однак дуже небажано, коли залишається відносно висока імовірність зловживання. Таким чином, існує необхідність в альтернативних лікарських формах, і зокрема, в лікарські формах, стійких до псування, які мають стійкість до дроблення, а також стійкість до екстракції 1 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинником (наприклад, етанолом). Лікарська форма повинна бути переважно такої форми, розміру і маси, щоб її можна було з легкістю приймати перорально. Звичайно, лікарська форма повинна легко вироблятися економічно ефективним способом. У даному винаході несподівано було виявлено, що якщо екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, взяті в матрицю, і суміш сформована в лікарську форму (наприклад, таблетку), лікарська форма має чудову стійкість до екстракції спиртом (тобто стійкість до псування), а також стійкість до дроблення. Матриця, в якій знаходяться частинки, забезпечує стійкість до екстракції спиртом за рахунок утворення гелю або в'язкого розчину під впливом спирту, що перешкоджає набору в шприц і ін'єктуванню. Склад і розмір частинок, що містять лікарський засіб, забезпечують стійкість до дроблення, таким чином, що навіть, якщо матриця являє собою матеріал, що дробиться, все що можна отримати, це частинки, які важко розділити, дуже дрібні для подальшого дроблення, але дуже великі для назального введення. Матриця може також містити отверджуваний полімер, і в цьому випадку матриця переважно забезпечує стійкість до дроблення всієї лікарської форми. Суть винаходу У основному даний винахід стосується лікарської форми, що містить: екструдовані з розплаву частинки, які містять лікарський засіб; і матрицю; де вказані екструдовані з розплаву частинки присутні у вигляді дисперсної фази у вказаній матриці. По першому аспекту даний винахід стосується лікарської форми, що містить: не розтягнуті, екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу; і матрицю; де вказані екструдовані з розплаву частинки присутні у вигляді дисперсної фази у вказаній матриці. Переважні лікарські форми за винаходом містять 15-80 % мас. вказаних частинок з розрахунку на загальну масу лікарської форми. Додаткові переважні лікарські форми містять 20-85 % мас. вказаної матриці з розрахунку на загальну масу лікарської форми. У ще більш переважних лікарських формах матриця включає диспергуючу фазу, що містить гелеутворювальну речовину, зокрема, отверджувану гелеутворювальну речовину. У додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання лікарської форми, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу; що включає: i) екструзію з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; ii) нарізання розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; iii) змішування вказаних частинок з матеріалом матриці таким чином, що вказані частинки утворюють дисперсну фазу у вказаній матриці; і iv) формування вказаної суміші в лікарську форму. Ще в одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання лікарської форми, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу; що включає: i) екструзію з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату; ii) розтягування розплавленого екструдату для формування розтягнутого розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; iii) нарізання розтягнутого розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; iv) змішування вказаних частинок з матеріалом матриці таким чином, що вказані частинки утворюють дисперсну фазу у вказаній матриці; і v) формування вказаної суміші в лікарську форму. У деяких переважних способах за винаходом частинки отримують без необхідності розтягнення розплавленого екструдату перед нарізанням. Таким чином, в деяких переважних способах за винаходом частинки зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм отримують шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в 2 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм і нарізання розплавленого екструдату для формування вказаних частинок без розтягування його перед нарізанням. Таким чином, ще в одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання лікарської форми, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, що включає: змішування екструдованих з розплаву частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, які отримують шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм і нарізання розплавленого екструдату без розтягування його перед нарізанням, з матеріалом матриці таким чином, що вказані частинки утворюють дисперсну фазу у вказаній матриці, і формування вказаної суміші в лікарську форму. Однак при необхідності, наприклад, якщо бажано зменшити середній діаметр розплавленого екструдату, що виходить з екструдера, частинки можна отримувати шляхом початкової екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату, подальшого розтягування розплавленого екструдату для формування розтягнутого розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, і, нарешті, нарізання розтягнутого розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. Таким чином, в інших способах за винаходом, частинки зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм можна отримувати шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату, розтягування розплавленого екструдату для формування розтягнутого розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, і нарізання розтягнутого розплавленого екструдату для формування вказаних частинок. Таким чином, ще в одному додатковому аспекті даний винахід стосується способу отримання лікарської форми, що містить лікарський засіб, що включає: змішуван0ня екструдованих з розплаву частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, які отримують шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату, розтягування розплавленого екструдату для освіти розтягнутого розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм і нарізання розтягнутого розплавленого екструдату, з матеріалом матриці таким чином, що вказані частинки утворюють дисперсну фазу у вказаній матриці, і формування вказаної суміші в лікарську форму. Лікарська форма, яку можна отримувати шляхом (наприклад, отримана шляхом) вищеописаного способу, утворює ще один додатковий аспект винаходу. Ще в одному додатковому аспекті даний винахід стосується лікарської форми, що містить: екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, що мають середній діаметр приблизно менший ніж 1000 мкм і отримані шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм і нарізання розплавленого екструдату для формування частинок; і матрицю; де вказані екструдовані з розплаву частинки присутні у вигляді дисперсної фази у вказаній матриці. Ще в одному аспекті даний винахід стосується нерозтягнутого розплавленого екструдату, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, де вказаний екструдат має діаметр приблизно менший ніж 1,0 мм. У додатковому аспекті даний винахід стосується розплавленого екструдату, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, який можна отримувати шляхом (наприклад, отриманий шляхом) екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм, де вказаний розплавлений екструдат має середній діаметр приблизно менший ніж 1,0 мм. 3 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У додатковому аспекті даний винахід стосується розтягнутого розплавленого екструдату, що містить лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, який можна отримувати шляхом (наприклад, отриманий шляхом) екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм і розтягування отриманого розплавленого екструдату, де вказаний розтягнутий розплавлений екструдат має середній діаметр приблизно менший ніж 1,0 мм. У додатковому аспекті даний винахід стосується нерозтягнутих екструдованих з розплаву частинок, що містять лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, де вказані частинки мають діаметр і довжину приблизно менші ніж 1 мм. У додатковому аспекті даний винахід стосується частинок, що містять лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, де вказані частинки можна отримувати шляхом (наприклад, отримані шляхом): i) екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; і ii) нарізання розплавленого екструдату без попереднього розтягування для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. У додатковому аспекті даний винахід стосується частинок, що містять лікарський засіб, вибраний з агоніста опіатів, транквілізатора, депресанту ЦНС, стимулятора ЦНС або седативного снодійного засобу, де вказані частинки можна отримувати шляхом (наприклад, отримані шляхом): i) екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату; ii) розтягування розплавленого екструдату для формування розтягнутого розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм; iii) нарізання розтягнутого розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. У додатковому аспекті даний винахід стосується лікарської форми, описаної вище, для застосування в медицині (наприклад, для застосування в лікуванні або керуванні болем). У додатковому аспекті даний винахід стосується частинок, описаних вище, для застосування в медицині (наприклад, для застосування в лікуванні або керуванні болем). У додатковому аспекті даний винахід стосується використання екструдованих з розплаву частинок, що містять лікарський засіб (наприклад, лікарський засіб, що піддається зловживанням), і матеріалу матриці для виробництва вищеописаної лікарської форми для лікування болю. У альтернативному варіанті винахід також стосується способу лікування суб'єкта, який потребує полегшення болю, що включає введення вказаному суб'єкту лікарської форми, яка містить лікарський засіб (наприклад, лікарський засіб, що піддається зловживанням), описаний вище. У переважних варіантах здійснення даного винаходу лікарська форма є стійкою до псування. У додаткових переважних варіантах здійснення даного винаходу лікарський засіб являє собою лікарський засіб, що піддається зловживанням. У додаткових переважних варіантах здійснення даного винаходу частинки, присутні в лікарській формі, являють собою мікрочастинки. докладний опис винаходу Застосовуваний в цьому документі термін "лікарська форма" стосується фармацевтичної структурної одиниці, яка складається з лікарського засобу і яку фактично вводять пацієнту або яку приймає пацієнт. Типовим прикладом лікарської форми є таблетка. Капсула являє собою ще одну лікарську форму. Переважні лікарські форми за винаходом являють собою таблетки. Переважні лікарські форми розроблені для перорального введення. Застосовуваний в цьому документі термін "стійкий до псування" стосується лікарських форм, які стійкі до екстракції спиртом. Лікарські форми можуть, таким чином, перешкоджати зловживанню. Переважні стійкі до псування лікарські форми за даним винаходом стійкі до екстракції спиртом і до дроблення. Переважними лікарськими формами за винаходом є ті, де кількість лікарського засобу, яка вивільняється з лікарської форми протягом півгодини при вимірюванні в апараті USP 1 4 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 40 % етанолом при 37 °C, знаходиться в межах ±20 % (наприклад, в межах ±10 %, ще більш переважно в межах ±5 %) від кількості лікарського засобу, яка вивільняється з лікарської форми протягом півгодини при вимірюванні в апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолом при 37 °C. У особливо переважних лікарських формах кількість лікарського засобу, яка вивільняється з лікарської форми протягом півгодини при вимірюванні згідно з вищезгаданим тестом в SGF з 40 % етанолом, приблизно рівно або менше кількості лікарського засобу, яка вивільняється в SGF з 0 % етанолом. Ще більш переважна кількість лікарського засобу, яка вивільняється протягом півгодини при вимірюванні згідно з вищезгаданим тестом в SGF з 40 % етанолом і становить 90 % або менше, більш переважно 80 % або менше, наприклад, 70 % або менше від кількості лікарського засобу, яка вивільняється в SGF з 0 % етанолом. У особливо переважних лікарських формах за винаходом лікарська форма може бути сплюснута (наприклад, за допомогою ударів молотком) без руйнування до товщини приблизно менше ніж 60 %, переважно до товщини приблизно менше ніж 50 %, ще більш переважно до товщини приблизно менше ніж 40 % від товщини лікарської форми до сплющення. Особливо переважні лікарські форми можуть бути сплюснуті (наприклад, за допомогою ударів молотком) без руйнування до товщини від приблизно 10 % до приблизно 99 %, від приблизно 20 % до приблизно 80 % або від приблизно 40 % до приблизно 60 % від товщини лікарської форми до сплющення. Особливо переважні лікарські форми за винаходом мають межу міцності щонайменше 350 Ньютон, переважно 500 Ньютон, наприклад, 400-495 Ньютон, при випробуванні відповідно до процедури, викладеної в прикладах в цьому документі. Лікарські форми за даним винаходом містять частинки у вигляді дисперсної фази. Застосовуваний в цьому документі термін "частинка" застосовують відносно дискретної маси матеріалу, яка є твердою, наприклад, при 20 °C або при кімнатній температурі або температурі навколишнього середовища. Переважно, частинка є твердою при 20 °C. У заявці, що розглядається спільно з Міжнародною заявкою № PCT/GB2010/050948 від 7 червня 2010, озаглавленою "Лікарська форма", автори винаходу описують лікарські форми, які включають екструдовані з розплаву частинки, що містять лікарський засіб, які отримують шляхом розтягування і нарізання розплавленого екструдату. У заявці також описано, що екструзійна головка, як правило, розроблена для виробництва множини смуг визначеного діаметра, що число, форму і діаметр отворів можна змінювати для відповідності заданим характеристикам, і що, як правило, діаметр екструдату становить 1,0-1,2 мм, тобто такий же, як і у екструдату звичайного типу. Фахівцеві в даній галузі зрозуміло, що, для того, щоб отримати екструдат звичайного типу діаметром 1,0-12 мм, як правило, використовують екструзійну головку із звичайними отворами діаметром 1,0 мм. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, отримують з розплавленого екструдату, що містить лікарський засіб, який отримують шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. Таким чином, частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, отримують шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм, наприклад, від приблизно 0,1 мм до приблизно 0,9 мм, наприклад, 0,1 мм, 0,2 мм, 0,3 мм, 0,4 мм, 0,5 мм, 0,6 мм, 0,7 мм, 0,8 мм або 0,9 мм, для утворення розплавленого екструдату зі середнім діаметром, відповідно, приблизно меншим ніж 1000 мкм, наприклад, від приблизно 100 мкм до приблизно 900 мкм, наприклад, приблизно 100 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 300 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 600 мкм, приблизно 700 мкм, приблизно 800 мкм або приблизно 900 мкм, і нарізання розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром, відповідно, приблизно меншим ніж 1000 мкм, наприклад, від приблизно 100 до приблизно 900 мкм, наприклад, приблизно 100 мкм, приблизно 200 мкм, приблизно 300 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 600 мкм, приблизно 700 мкм, приблизно 800 мкм или приблизно 900 мкм. Переважні частинки для застосування в лікарських формах за даним винаходом отримують без необхідності розтягування розплавленого екструдату перед його нарізанням для формування частинок. Однак при необхідності, наприклад, якщо бажано зменшити середній діаметр розплавленого екструдату, що виходить з екструдера, частинки можна отримувати шляхом початкової екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм для формування розплавленого екструдату, подальшого розтягування розплавленого екструдату для формування розтягнутого 5 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, і, нарешті, нарізання розтягнутого розплавленого екструдату для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. Частинки, присутні у вигляді дисперсної фази лікарських форм за даним винаходом, таким чином, відрізняються від мультичастинок звичайного типу, які, в основному, мають розміри приблизно 1 мм (довжина) × 1 мм (діаметр), оскільки частинки за винаходом сформовані з розплавленого екструдату, отриманого шляхом екструзії з розплаву композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром меншим ніж 1,0 мм, і необов'язкового розтягування розплавленого екструдату при бажанні для отримання частинок з діаметром, значно меншим, ніж у мультичастинок звичайного типу. Як такі вони можуть бути уподібнені волокнам або розглядатися як волокна. Переважно це підвищує стійкість до дроблення і дозволяє вводити частинки в матрицю. Переважно, частинки, присутні у вигляді дисперсної фази лікарських форм, також не піддаються впливу сили стиснення. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, являють собою мікрочастинки. Застосовуваний в цьому документі термін "мікрочастинки" використовують відносно частинок зі середньою довжиною або середнім діаметром 1000 мкм або менше. "Довжина" частинок являє собою вимірювання частинок, що паралельне напрямку екструзії. "Діаметр" частинок являє собою найбільше вимірювання, яке перпендикулярне напрямку екструзії. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, в основному, циліндричної форми. Діаметр таких частинок, таким чином, являє собою діаметр їх кругового поперечного перерізу. Переважні частинки, наприклад, мікрочастинки, отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром 0,9 мм або менше, і мають середній діаметр приблизно 900 мкм або менше. Більш переважні частинки отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром 0,8 мм або менше, і мають середній діаметр приблизно 800 мкм або менше. Ще більш переважні частинки отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром 0,7 мм або менше, і мають середній діаметр приблизно 700 мкм або менше. Особливо переважні частинки отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром 0,6 мм або менше, зокрема, 0,5 мм або менше, ще більш конкретно 0,4 мм або менше, наприклад, 0,3 мм або менше, і мають середній діаметр, відповідно, приблизно 600 мкм або менше, зокрема, приблизно 500 мкм або менше, ще більш конкретно приблизно 400 мкм або менше, наприклад, приблизно 300 мкм або менше, приблизно 200 мкм або менше або приблизно 100 мкм або менше. Особливо переважні частинки, таким чином, отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці з діаметром в діапазоні від приблизно 0,1 мм до приблизно 0,9 мм, більш переважно, від приблизно 0,2 мм до приблизно 0,8 мм, ще більш переважно, від приблизно 0,3 мм до приблизно 0,7 мм, навіть більш переважно, від приблизно 0,3 мм до приблизно 0,6 мм, наприклад, від приблизно 0,4 мм до приблизно 0,5 мм, і мають середній діаметр, відповідно, в діапазоні від приблизно 100 мкм до приблизно 900 мкм, більш переважно, від приблизно 200 мкм до приблизно 800 мкм, ще більш переважно, від приблизно 300 мкм до приблизно 700 мкм, ще більш переважно, від приблизно 300 мкм до приблизно 600 мкм, наприклад, від приблизно 400 мкм до приблизно 500 мкм. Додаткові переважні частинки отримані шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці діаметром від приблизно 0,3 мм до приблизно 0,4 мм, від приблизно 0,4 мм до приблизно 0,5 мм, або від приблизно 0,5 мм до 0,6 мм, і мають середній діаметр, відповідно, від приблизно 300 мкм до приблизно 400 мкм, від приблизно 400 мкм до 500 мкм, або від приблизно 500 мкм до 600 мкм. Менший діаметр частинок, наприклад, мікрочастинок за даним винаходом, в порівнянні із звичайними мультичастинками, переважно отримують шляхом екструзії композиції, що містить лікарський засіб, через отвори в екструзійній головці з діаметром, меншим, ніж діаметр отворів, що широко використовується в екструзійній головці в 1,0 мм, без розтягування отриманого розплавленого екструдату перед нарізанням його для формування частинок. Однак, як вже згадувалося вище, при бажанні розплавлений екструдат можна розтягувати, коли він виходить з екструдера, для зменшення середнього діаметра екструдату перед нарізанням, в результаті чого отримуються частинки з меншим діаметром, ніж якби розплавлений екструдат не розтягували перед нарізанням. Як правило, тиск всередині плавлячого екструдера буде більшим, ніж зовнішній тиск зовні екструдера, і залежно від природи екструдованої композиції, наприклад, конкретних інгредієнтів композиції і відносних кількостей цих інгредієнтів, і величини такого перепаду тиску, 6 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 розплавлений екструдат може розширюватися, в той час як він виходить з екструдера, наприклад, аж до 40 % від діаметра екструдату, що все ще знаходиться в межах головки екструдера. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за винаходом, отримують з розплаву екструдату, який при виході з екструдера розширяється не більше ніж на 30 %, переважно не більше ніж на 20 %, більш переважно не більше ніж на 15 %, навіть більш переважно не більше ніж на 10 %, і навіть більш переважно не більше ніж на 5 % від діаметра екструдату, що все ще знаходиться в межах головки екструдера. Особливо переважні частинки, присутні в лікарських формах за винаходом, отримують з розплаву екструдату, який при виході з екструдера, по суті не демонструє розширення або взагалі не розширяється. У випадках, коли розплавлений екструдат розширюється при виході з екструдера, може бути бажано зменшити діаметр розплавленого екструдату шляхом його розтягування, і керівництво з даного питання приведене нижче. Для подальшої інформації автори винаходу також посилаються на спільно Міжнародну заявку №, що розглядається PCT/GB2010/050948 від 7 червня 2010, озаглавлену "Лікарська форма", яка включена у всій своїй повноті в цей документ шляхом посилання. Мінімальний середній діаметр частинок, наприклад, мікрочастинок, таким чином, визначається діаметром отворів в екструзійній головці, ступенем розширення розплавленого екструдату після виходу з екструдера і, якщо необхідно розтягувати розплавлений екструдат на виході з екструдера, тим, наскільки можна надійно розтягнути екструдат без розриву. Мінімальний середній діаметр частинок може, таким чином, становити, наприклад, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 300 мкм, приблизно 200 мкм або приблизно 100 мкм, залежно від діаметра отворів в екструзійній головці, різниці тиску всередині і зовні екструдера і композиції розплавленого екструдату. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, мають середню довжину, приблизно меншу ніж 1000 мкм, переважно середня довжина, приблизно менша ніж 900 мкм, ще більш переважно середня довжина, приблизно менша ніж 800 мкм, наприклад, довжина приблизно менша ніж 700 мкм, приблизно 600 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 300 мкм, приблизно 200 мкм або приблизно 100 мкм. Особливо переважні частинки мають середню довжину меншу ніж 700 мкм, конкретно меншу ніж 650 мкм, ще більш конкретно, меншу ніж 550 мкм, наприклад, меншу ніж 450 мкм. Особливо переважні частинки, таким чином, мають середню довжину в діапазоні 200-1000 мкм, більш переважно 400-800 мкм, ще більш переважно 450-700 мкм, ще більш переважно 500-650 мкм, наприклад, приблизно 500-600 мкм. Мінімальна середня довжина мікрочастинок визначається стадією нарізання і може становити, наприклад, 900 мкм, 800 мкм, 700 мкм, 600 мкм, 500 мкм, 400 мкм, 300 мкм, 200 мкм або 100 мкм. Довжина частинок нарізаного розплавленого екструдату переважно залишається постійною з плином часу. Таким чином, вищезгадані середні довжини частинок переважно досягають ±20 %, і більш переважно±10 %, наприклад, ±5 %. При отриманні розплавленого екструдату з використанням екструдера з отворами в екструзійній головці менше ніж 1,0 мм в діаметрі, може бути необхідно або бажано використовувати плавлячий екструдер, оснащений шестерінчастим насосом (який є в наявності у Leistritz), для того, щоб гарантувати постійну швидкість потоку композиції, розплав якої піддається екструзії. Це, в свою чергу, допоможе виробляти частинки, які мають єдину довжину і діаметр. Розмір частинок можна визначати будь-якими загальноприйнятими способами, відомими в даній галузі, наприклад, лазерним світлорозсіюванням, гранулометричний аналізом, світловою мікроскопією або аналізом зображень. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, стійкі до дроблення. Таким чином, переважно частинки можна сплющувати (наприклад, за допомогою ударів молотка) без розлому до товщини приблизно менше ніж 60 %, переважно до товщини приблизно менше ніж 50 %, ще більш переважно до товщини приблизно менше ніж 40 % від товщини частинки до сплющення. Особливо переважні частинки можна сплющувати (наприклад, за допомогою ударів молотка) без розлому до товщини від приблизно 0 % до приблизно 99 %, від приблизно 20 % до приблизно 80 %, або від приблизно 40 % до приблизно 60 % від товщини частинки до сплющення. Деякі частинки для застосування за винаходом можуть мати межу міцності щонайменше 350 Ньютон, переважно 500 Ньютон, наприклад, 400-495 Ньютон, при випробуванні відповідно до процедури, викладеної в прикладах в цьому документі. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно містять лікарський засіб, що піддається зловживанням. Лікарський засіб, що піддається зловживанням, переважно являє собою агоніст опіатів, транквілізатор, депресант ЦНС, стимулятор ЦНС або седативний 7 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 снодійний засіб. Зокрема, переважний лікарський засіб, що піддається зловживанням, являє собою агоніст опіатів. У особливо переважних лікарських формах за даним винаходом, лікарський засіб являє собою агоніст опіатів, вибраний з групи, що складається з оксикодону, оксиморфону, гідрокодону, гідроморфону, морфіну, кодеїну, бупренорфіну, фентанілу, трамадолу, тапентадолу і їх фармацевтично прийнятних солей. Ще більш переважно даний лікарський засіб являє собою агоніст опіатів, вибраний з групи, що складається з оксикодону, оксиморфону, гідрокодону, гідроморфону, морфіну, кодеїну і їх фармацевтично прийнятних солей. У деяких варіантах здійснення даного винаходу переважним агоністом опіатів є оксикодон. У інших переважних варіантах здійснення переважним агоністом опіатів є гідроморфон. Фахівцеві буде легко визначити відповідні фармацевтично прийнятні солі. Фармацевтично прийнятні солі як необмежувальні приклади включають солі металів, такі як натрієва сіль, калієва сіль і цезієва сіль; лужноземельних металів, такі як кальцієва сіль і магнієва сіль; солі органічних амінів, такі як триетиламінова сіль, піридинова сіль, піколінова сіль, етанолумінова сіль, триетанолумінова сіль, дициклогексиламінова сіль і Ν,Ν'дибензилетилендіамінова сіль; неорганічні кислі солі, такі як гідрохлорид, гідробромід, сульфат і фосфат; органічні кислі солі, такі як форміат, ацетат, трифторацетат, малеат і тартрат; сульфонати, такі як метансульфонат, бензолсульфонат і п-толуолсульфонат; амінокислі солі, оскільки аргінат, аспарагінат і глутамат. У основному, переважними є неорганічні кислі солі. Переважними агоністами опіатів є оксикодону гідрохлорид і гідроморфону гідрохлорид. Лікарський засіб, який міститься в препараті лікарських форм за даним винаходом, переважно має середній розмір частинок менший ніж 500 мікрон, ще більш переважно менший ніж 300 мікрон, навіть більш переважно менший ніж 200 або 100 мікрон. Нижньої межі середнього розміру частинок немає, і він може складати, наприклад, 50 мікрон або менше, наприклад, 40 мікрон або менше, 30 мікрон або менше, 20 мікрон або менше або навіть 10 мікрон або менше. Розмір частинок лікарських засобів можна визначати будь-яким способом, прийнятим в даній галузі, наприклад, лазерним світлорозсіюванням, гранулометричний аналізом, світловою мікроскопією або аналізом зображень. У загальному випадку, переважно, щоб найбільше вимірювання частинки лікарського засобу було меншим, ніж розмір частинок (наприклад, менше, ніж найменше вимірювання частинок). Вважається також, що, як правило, вигідно використовувати частинки лікарського засобу і неплавкий і/або нерозм'якшуваний і/або нерозчинні ексципієнти, що мають розмір частинок, який становить щонайменше половину діаметра розплавленого екструдату, і у випадку розплавленого екструдату, який розтягується при виході з екструдера, становить щонайменше половину діаметра розтягнутого розплавленого екструдату. Це служить гарантією того, що частинки лікарського засобу і/або ексципієнт утворюють дисперсну фазу в однорідній матриці і вільно проходять через канали екструзійної головки, в той час як відбувається екструзія розплаву композиції, що містить лікарський засіб. Коли це виконується, композицію можна екструдувати, не викликаючи ніяких закупорок в каналах екструзійної головки, і додатково, якщо необхідно розтягування розплавленого екструдату, екструдат можна розтягувати з малим ризиком розриву. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно містять від 3 до 50 % мас. лікарського засобу, більш переважно від 5 до 40 % мас. лікарського засобу, ще більш переважно від 7,5 до 35 % мас. лікарського засобу, наприклад, від 10 до 20 % мас. лікарського засобу, де % мас. розрахований на загальну масу частинки. Лікарські форми за даним винаходом можуть також містити один або декілька додаткових активних інгредієнтів. Додаткові активні інгредієнти можуть бути лікарським засобом, що піддається зловживанням, або іншим фармацевтичним препаратом. Додаткові активні інгредієнти можуть бути присутніми всередині вищеописаних частинок ("внутрішньогранулярні") або всередині матриці ("екстрагранулярні"). Коли додатковий активний інгредієнт присутній внутрішньогранулярно, він може знаходитися в комбінації з одним або декількома активними інгредієнтами в складі цих же частинок або в чистому вигляді в невеликій популяції частинок і окремо від будь-якого іншого активного інгредієнта, присутнього в лікарській формі. Переважними частинками, присутніми в лікарських формах за даним винаходом, є частинки, які мають відповідний опір розтягненню, що встановлюють за допомогою тестів, прийнятих в цей час в даній галузі. Додатковими переважними частинками є частинки, які мають модуль пружності, що встановлюють за допомогою тестів, відомих в даній галузі. Ще додатковими переважними частинками є частинки, що мають прийнятне видовження при розриві. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно включають полімер, який надає стійкості до дроблення, зокрема, переважно еластичний полімер або полімер з пластичними властивостями. Наявність цього полімеру означає, що якщо лікарська 8 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 форма піддається руйнування особою, яка зловживає, лікарський засіб не вивільняється з частинок. Крім того, в зв'язку з досить малим розміром частинок, присутніх в матриці, особа, яка зловживає, не може відділити їх від зруйнованої матриці. Переважні полімери, які надають стійкості до дроблення, включають полімер Eudragit® NE або NM, або полімер з пластичними властивостями, такий як полімер Eudragit® RS або RL. У переважних лікарських формах за винаходом, полімер, що надає стійкості до дроблення, наприклад, еластичний полімер, являє собою акриловий полімер, метакриловий полімер або їх суміші. Таким чином, лікарські форми за даним винаходом переважно містять полімер, вибраний з акрилового полімеру, метакрилового полімеру або їх сумішей. Додатково до підвищення стійкості до дроблення, ці полімери також полегшують екструзію розплаву і допомагають контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу з частинок. Типові приклади акрилових і метакрилових полімерів включають співполімери акрилової і метакрилової кислот, співполімери метилметакрилату, етоксіетилметакрилати, ціаноетилметакрилат, поліакрилову кислоту, поліметакрилову кислоту, співполімер алкіламіду метакрилової кислоти, поліметилметакрилат, поліметакрилат, співполімер поліметилметакрилату, поліакриламід, співполімер аміноалкілметакрилату, поліангідрид метакрилової кислоти і співполімери гліцидилметакрилату. Особливо переважно, частинки, присутні в лікарській формі за даним винаходом, містять співполімер алкільних естерів акрилової кислоти, алкільних естерів метакрилової кислоти і їх сумішей. Переважним алкільними естерами є метильні і етильні естери. Особливо переважно, співполімер складається з етилакрилату і метилметакрилату. Полімер, що надає стійкості до дроблення, наприклад, еластичний полімер, може бути нейтральним (тобто не несе заряду) або може бути зарядженим. У нейтральних полімерах бічні ланцюги (наприклад, алкільна група бічних ланцюгів алкільного естеру), як правило, є незаміщеними. У заряджених полімерах, бічний ланцюг (наприклад, алкільна група бічних ланцюгів алкільного естеру), як правило, заміщений, наприклад, четвертинною амонієвою групою, такою як триметиламоній. Триметиламонієві групи переважно присутні у вигляді солей і, як правило, надають полімеру водопроникності. Переважно полімер, що надає стійкості до дроблення, є нейтральним (тобто незарядженим). Особливо переважно, полімер, що надає стійкості до дроблення, наприклад, еластичний полімер, такий як співполімер етилакрилату і метилметакрилату, має середню молекулярну масу в діапазоні від 50000 до 200000, більш переважно від 60000 до 150000, наприклад, від 70000 до 100000. Середня молекулярна маса являє собою середньочислову молекулярну масу. Акрилові і метакрилові полімери для застосування в частинках, присутніх в лікарських формах за винаходом, є комерційно доступними, наприклад, у Evonik. Типові приклади прийнятних полімерів включають полімери, що продаються під торговою маркою Eudragit, зокрема, Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PO, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PO, Eudragit® NE 40D, Eudragit® NE 30D. Особливо переважними є Eudragit® NE 40D, Eudragit® NE 30D і Eudragit® NM 30D, які являють собою нейтральні співполімери етилакрилату і метилметакрилату зі середньою молекулярною масою приблизно 150000. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно містять від 10 до 50 % мас., більш переважно від 20 до 40 % мас., ще більш переважно від 25 до 35 % мас. полімеру, що надає стійкості до дроблення, наприклад, еластичного полімеру, такого як акриловий полімер, метакриловий полімер або їх суміш, з розрахунку на загальну масу частинки. Лікарський засіб може бути розчинний в полімері, що надає стійкості до дроблення, наприклад, еластичному полімері, такому як акриловий полімер, метакриловий полімер або їх суміш. Переважно, однак, лікарський засіб нерозчинний в полімері. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно містять речовину, що контролює або модифікує швидкість вивільнення. Застосовуваний в цьому документі термін "речовина, яка контролює або модифікує швидкість вивільнення" застосовують відносно компонента частинок, який включений для того, щоб впливати на швидкість вивільнення лікарського засобу з частинок. Переважними речовинами, які контролюють або модифікують швидкість вивільнення, для застосування в частинках є ті речовини, які забезпечують контрольоване, особливо, уповільнене вивільнення. Переважними речовинами, які контролюють або модифікують швидкість вивільнення, для застосування в даному винаході є гідрофобні матеріали, зокрема, гідрофобні полімери. Особливо переважними речовинами, які контролюють або модифікують швидкість вивільнення, є водонерозчинні матеріали, зокрема, водонерозчинні полімери. 9 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Речовина, що контролює або модифікує швидкість вивільнення, можливо, але не обов'язкова, полімером, що надає стійкості до дроблення. Особливо переважними речовинами, які контролюють або модифікують швидкість вивільнення, для застосування в частинках є алкілцелюлози. Вони включають природні і синтетичні алкілцелюлози. Також прийнятними є як розчинні у воді, так і не розчинні похідні целюлози. Типові приклади алкілцелюлоз і гідроксіалкілцелюлоз включають водорозчинну метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу і гідроксилпропілметилцелюлозу. Прикладом нерозчинної у воді алкілцелюлози є етилцелюлоза. Особливо переважною алкілцелюлозою для застосування як речовина, що контролює або модифікує швидкість вивільнення, в частинках, присутніх в лікарських формах за винаходом, є етилцелюлоза. Прийнятні алкілцелюлози для застосування в частинках доступні комерційно. Приклади комерційно доступних алкілцелюлоз, які можуть бути присутніми, включають етилцелюлози N10 і N45, а також водну дисперсію, Surerelease Е-7-1940. Етилцелюлози N10 і N45 є особливо переважними. Вони доступні у множини постачальників. Алкілцелюлоза може бути в формі гранул, порошку або тонкодисперсного порошку. Всі форми доступні комерційно. Інші речовини, які контролюють або модифікують швидкість вивільнення, які можуть підходити для використання в частинках лікарських форм за даним винаходом, включають нерозчинні гідрофільні всмоктувальні речовини, такі як мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, кросповідон і крахмалгліколят натрію; гелеутворювальні засоби, які поглинають воду з утворенням гелів для контролю за рухом води, такі як високомолекулярна (високов'язка) гідроксипропілметилцелюлоза (HPMC), гіпромелоза (в'язкість 5,2 мПа·с) (наприклад, Methocel E5), поліетиленоксид, пектин, камедь ріжкового дерева і ксантанова камедь; високомолекулярні поліетиленгліколі, такі як PEG 6000; і водопроникні співполімери амонію метакрилату (що також позначається як амонійний метакрилат), такі як Eudragitо RL PO. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно містять від 20 до 50 % мас. речовини, яка контролює або модифікує швидкість вивільнення, більш переважно від 25 до 45 % мас. речовини, яка контролює або модифікує швидкість вивільнення, ще більш переважно від 30 до 40 % мас. речовини, яка контролює або модифікує швидкість вивільнення, з розрахунку на загальну масу частинки. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за винаходом, можуть також містити мастильну речовину. Мастильні речовини являють собою технологічні добавки, які зменшують тертя між полімерною сумішшю і, наприклад, внутрішньою поверхнею екструдера. Типові приклади мастильних речовин включають стеаринову кислоту, гліцерилбегенат (наприклад, в формі гліцерилдибегенату), стеарат магнію, гліцерин моностеарат, стеарат кальцію, тальк і силікону діоксид (розплавлений діоксид кремнію). Присутність мастильної речовини в екструзійній суміші поліпшує змішування, перемішування і пересування, і зменшує сили адгезії. Екструзія з однорідним змазуванням при температурах від низьких до середніх поліпшує відтворюваність від партії до партії і знижує навантаження як на продукт, так і на виробниче обладнання. Гліцерилдибегенат є переважною мастильною речовиною для застосування в частинках. Кількість мастильної речовини, присутньої в частинках, переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 25 % мас., більш переважно від 2 до 15 % мас., ще більш переважно від 3 до 10 % мас. з розрахунку на загальну масу частинки. Переважні частинки, присутні в лікарських формах за винаходом, також містять пластифікатор. Пластифікатори полегшують екструзію, а також зменшують злипання, забезпечуючи внутрішнє змащування будь-яких полімерів, що знаходяться в йому. Типові приклади пластифікаторів включають нерозчинні у воді тверді речовини (наприклад, цетиловий спирт, стеариловий спирт і цетостеариловий спирт), водорозчинні тверді речовини (наприклад, сорбіт, сахароза, поліетиленгліколь), і рідини (наприклад, дибутилсебацинат, трибутилцитрат, ацетилтрибутилцитрат, триетилцитрат, ацетилтриетилцитрат, триацетин, дибутилфталат, діетилфталат, пропіленгліколь і полісорбат 80). Переважним твердим пластифікатором є стеариловий спирт. Також переважними є рідкі пластифікатори. Триетилцитрат є переважним рідким пластифікатором. Кількість пластифікатора, присутнього в лікарських формах за даним винаходом, переважно знаходиться в діапазоні від 1 до 30 % мас., більш переважно від 5 до 20 % мас., ще більш переважно від 10 до 15 % мас. з розрахунку на загальну масу частинки. Пластифікатори можуть іноді діяти як мастильна речовина, і мастильні речовини можуть іноді діяти як пластифікатор. Коли частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, містять агоніст опіатів, лікарська форма може також містити антагоніст опіатів. Можуть бути присутніми будь-які 10 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 загальноприйняті антагоністи опіатів, наприклад, налтрексон або налоксон або їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважним є налоксон, включаючи його солі. Антагоніст опіатів може бути присутнім в складі частинок або в складі матриці. Альтернативно, антагоніст опіатів може знаходитися в окремих частинках у вищеописаних лікарських засобах. Переважною композицією таких частинок є та ж композиція, яка була описана для частинок, що містять лікарський засіб. Особливо переважні лікарські форми за даним винаходом містять налоксон, зокрема, налоксону гідрохлорид, і частинки, що включають агоніст опіатів, вибраний з оксикодону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей і гідроморфону або однієї з його фармацевтично прийнятних солей. Особливо переважними агоністами опіатів є оксикодону гідрохлорид і гідроморфону гідрохлорид. Співвідношення агоніста опіатів і антагоніста опіатів в лікарських формах за даним винаходом переважно складає від 1:1 до 3:1 по масі, наприклад, приблизно 2:1 по масі. Наприклад, якщо агоністом опіатів є гідроморфону HCl і антагоністом опіатів є налоксону HCl, співвідношення агоніст:антагоніст може складати від 1:1 до 3:1 по масі, наприклад, приблизно 2:1 по масі. Якщо агоністом опіатів є оксикодону HCl і антагоністом опіатів є налоксону HCl, співвідношення агоніст:антагоніст може складати від 1:1 до 3:1 по масі, переважно приблизно 2:1 по масі. Якщо антагоніст опіатів присутній в лікарських формах за винаходом, загальну кількість агоніста опіатів і антагоніста опіатів, присутніх в частинках, переважно знаходиться в діапазоні від 5 до 40 % мас., більш переважно від 10 до 30 % мас., ще більш переважно від 20 до 25 % мас. з розрахунку на загальну масу частинки. Якщо агоністом опіатів є гідроморфон або його сіль (наприклад, сіль HCl) і присутній антагоніст (наприклад, налоксону HCl), кількість гідроморфону або його солі, присутніх в лікарській формі, переважно становить 2-80 мг або 5-80 мг, наприклад, 5, 10, 20, 40 або 80 мг, ще більш переважно кількість гідроморфону або його солі становить 2-32 мг, наприклад, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 або 32 мг. Якщо агоністом опіатів є оксикодон або його сіль (наприклад, сіль HCl) і присутній антагоніст (наприклад, налоксону HCl), кількість оксикодону або його солі, присутніх в лікарській формі, переважно становить 2-32 мг або 5-80 мг, наприклад, 2, 4, 8, 16 або 32 мг, ще більш переважно кількість оксикодону або його солі становить 5-80 мг, наприклад, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 або 80 мг. Відповідні процентні кількості для кожного з вищеописаних переважних компонентів частинок, присутніх в лікарських формах за даним винаходом, приведені в наступній таблиці з розрахунку на загальну масу частинки. Таблиця призначена для розкриття будь-якого зі вказаних діапазонів в комбінації з будь-якими іншими переважними діапазонами. 35 Таблиця Агоніст опіатів Еластичний полімер Речовина, що контролює або модифікує швидкість вивільнення Мастильна речовина Пластифікатор 40 45 Типовий діапазон, Переважний діапазон, Найбільш переважний % % діапазон, % 3-50 5-40 7,5-35 10-50 20-40 25-35 20-50 25-45 30-40 0-25 1-30 2-15 5-20 3-10 10-15 Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, можуть додатково містити інші ексципієнти, загальноприйняті в даній галузі, наприклад, розріджувачі, зв'язувальні засоби, засоби, сприяючі гранулюванню, барвники, віддушки, засоби, сприяючі ковзанню і інші речовини, що модифікують вивільнення. Фахівець легко визначить відповідні додаткові ексципієнти, а також кількості кожного з цих ексципієнтів. Конкретні приклади фармацевтично прийнятних носіїв і ексципієнтів, які можна використовувати для складання лікарських форм за винаходом, описані в Довіднику фармацевтичних ексципієнтів, American Pharmaceutical Association (1986), зміст якого включений в цей документ. Як наповнювач можна використовувати лактозу, глюкозу або сахарозу, крохмаль і їх гідролізати, мікрокристалічну целюлозу, целактозу, цукрові спирти, такі як сорбіт або маніт, полірозчинні кальцієві солі, такі як дикальційфосфат, дикальцій- або трикальційфосфат. Як засіб, що сприяє гранулюванню, можна використовувати повідон. Високодисперсний діоксид 11 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кремнію, тальк, кукурудзяний крохмаль, оксид магнію і стеарат магнію або кальцію можна переважно використовувати як речовини проти грудкування. Особливо переважні частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, містять оксикодон або гідроморфон, переважно у вигляді їх гідрохлоридних солей, співполімер етилакрилату і метилметакрилату, переважно Eudragit® NE 30D або NE 40D, етилцелюлозу як речовину, яка контролює або модифікує швидкість вивільнення, стеариловий спирт і/або триетилцитрат як пластифікатор, гліцерилдибегенат як мастильний засіб і необов'язково антагоніст опіатів. Якщо присутній антагоніст опіатів, він переважно є налоксоном, особливо в формі його гідрохлоридної солі. Частинки, присутні в лікарських формах за даним винаходом, переважно приготовані шляхом змішування компонентів, екструзії розплаву суміші через отвори в екструзійній головці менші ніж 1,0 мм в діаметрі для формування розплавленого екструдату зі середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, а потім нарізання розплавленого екструдату, наприклад, до заданого діаметра і довжини для формування частинок з середнім діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм, переважно без розтягування розплавленого екструдату перед нарізанням. Змішування можна виробляти будь-якими загальнодоступними способами, наприклад, блендингом і/або грануляцією, щоб досягнути однорідності. У переважному способі, змішування компонентів досягається шляхом грануляції. Переважно гранулят висушують. Гранулят потім можна екструдувати з розплаву і нарізати, і розплавлений екструдат необов'язково можна розтягувати при бажанні, як описано. Наприклад, лікарський засіб можна гранулювати разом з іншими компонентами для отримання гранул, що містять лікарський засіб, гранули потім висушують, і сухі гранули екструдують і нарізають. Альтернативно, компоненти можуть бути гранульовані без лікарського засобу для отримання гранул плацебо, гранули плацебо спочатку висушують, потім в сухому вигляді змішують з лікарським засобом, і отриману суху суміш екструдують і нарізають. Останній спосіб є переважним для отримання частинок, що містять активні засоби, чутливі до води, наприклад, гідроморфон або його фармацевтично прийнятну сіль як лікарський засіб. У особливо переважному способі, рідкий пластифікатор змішують з полімером, що контролює або модифікує швидкість вивільнення (наприклад, етилцелюлозою) в кількості 525 % мас. (з розрахунку на масу полімеру, контролюючого швидкість вивільнення) і залишають, наприклад, на термін від 5 до 12 годин. Це дозволяє пластифікатору глибоко проникнути в структуру полімеру, знижуючи його температуру склування (T g) і, зрештою, підвищуючи стійкість до дроблення полімеру, що контролює або модифікує швидкість вивільнення. Пластифікований полімер, що контролює або модифікує швидкість вивільнення, потім змішується, наприклад, гранулюється, з іншими компонентами, наприклад, агоністом опіатів, полімером, що надає стійкості до дроблення (наприклад, еластичним полімером і/або полімером з пластичними властивостями), мастильною речовиною і пластифікатором. Змішування можна проводити з використанням будь-якого загальноприйнятого міксера. Екструзію можна проводити з використанням будь-якого загальноприйнятого обладнання для екструзії, наприклад, плавлячого екструдера, але переважно використовують двошнековий екструдер, який може мати шнеки, що обертаються в одному або у зустрічних напрямках. Як правило, суміш (наприклад, у вигляді порошку або сухих гранул) подається за допомогою подавального пристрою в перший сегмент циліндра, як правило, при відносно низькій температурі (наприклад, 10-20 °C), для забезпечення постійного потоку до сегментів циліндра з високою температурою. Подавальний пристрій забезпечує рівномірний рух суміші в екструдер. Послідовність подачі є бажаною, оскільки нерівномірні і змінювані швидкості подачі можуть приводити до отримання частинок з варіюючими фізичними властивостями, такими як щільність і пористість. Переважний екструдер сконструйований з двома шнеками, переважно зустрічного обертання, для виконання задач просування, перемішування, пресування, нагрівання і розм'якшення суміші. Залежно від вибору компонентів суміші і умов екструзії, суміш може плавитися або розм'якшуватися. Шнеки, які виконують значну частину цього процесу екструзії, складаються з різних дрібних елементів, вибраних з ряду шнекових елементів і елементів для пластикації. Час перемішування і час пластикації можуть значно змінюватися за рахунок зміни типу, довжини і конфігурацій елементів шнека, і можливо елементів пластикатора. Коротка тривалість обробки і зсувові зусилля, від помірних до низьких, сприяють безпечній обробці і стабільності продукту, навіть у випадку з лікарськими засобами, чутливими до нагрівання. Приклади відповідних екструдерів включають екструдери, що виробляються Leistritz, Brabender, Randcastle і Kurimoto Co. Ltd. 12 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Швидкості обертання шнеків можуть впливати на якість частинок, що отримуються. Високі швидкості обертання без відповідної корекції швидкості подачі суміші можуть приводити до отримання високопористих частинок з різною швидкістю вивільнення лікарського засобу. З іншого боку, повільне обертання шнеків привело б до зайво тривалого часу обробки. Вакуум, підведений до циліндра екструдера, потрібен для видалення повітря, захопленого розм'якшеною сумішшю, і, таким чином, для отримання щільних низькопористих частинок. У доповнення до швидкості шнеків, іншими основними впливаючими параметрами є крутний момент шнеків, температура окремих зон циліндра і температура і тиск на головці екструдера. Переважно, екструзію проводять при температурі 100 °C або менше, наприклад, 80-100 °C. Екструзійна головка, як правило, сконструйована для отримання множини ниток фіксованого діаметра. Кількість, форму і діаметр отворів можна змінювати відповідно до заданих технічних вимог. Як правило, однак, діаметр отворів становить від 0,1 мм до 0,9 мм, наприклад, 0,2 мм, 0,3 мм, 0,4 мм, 0,5 мм, 0,6 мм, 0,7 мм або 0,8 мм. Перевагою переважного варіанту здійснення даного винаходу складається, таким чином, в тому, що отриманий розплавлений екструдат має менший середній діаметр, ніж діаметр екструдату звичайного типу, наприклад, 1,0-1,2 мм в діаметрі, отриманого за допомогою екструзії розплаву через отвори в екструзійній головці з більш типовими розмірами, наприклад, із загальноприйнятим діаметром 1,0 мм, без необхідності розтягнення розплавленого екструдату, коли він виходить з екструдера. У свою чергу, отриманий розплавлений екструдат з меншим середнім діаметром можна потім нарізати з отриманням частинок, менших, ніж звичайно, наприклад, мікрочастинок, які мають підвищену стійкість до псування через їх невеликий розмір, наприклад, що робить їх стійкими до дроблення, але які все ще достатньо великі для неправильного використання, наприклад, способом назального введення. Екструзія також є загальноприйнятим виробничим способом в фармацевтичній технології і добре відома фахівцеві в даній галузі. Фахівцеві в даній галузі добре відомо, що під час процесу екструзії можна змінювати різні параметри, такі як швидкість подачі, швидкість шнеків, температура нагрівання різних зон екструдера (якщо можливо), вміст води і т. д., для того, щоб отримувати продукти з бажаними характеристиками. Вищезгадані параметри будуть залежати від конкретного типу екструдера, що застосовується. Під час екструзії температура зон нагрівання, в яких плавляться компоненти складу за винаходом, може бути в межах від 40 до 120 °C, переважно в межах від 50 до 100 °C, більш переважно в межах від 50 до 90 °C, навіть більш переважно в межах від 50 до 70 °C, особливо якщо використовуються двошнекові екструдери зі зустрічним обертанням. Фахівцеві в даній галузі добре відомо, що не кожна зона нагрівання повинна нагріватися. Зокрема, може бути необхідне охолоджування приблизно до 25 °C позаду подавального пристрою, де змішуються компоненти. Швидкість шнеків може варіювати в межах від 50 до 500 оборотів в хвилину (об/хв), наприклад, в межах від 100 до 250 об/хв, в межах від 100 до 200 об/хв або близько 150 об/хв, особливо, якщо використовуються двошнекові екструдери з зустрічним обертанням. Відношення довжини до діаметра шнека екструдерів, яке можна використовувати для виробництва лікарських форм, описаних в цьому документі, як правило, становить приблизно 40:1. У основному, температури зон нагрівання потрібно вибирати таким чином, щоб не досягалися температури, які можуть зруйнувати фармацевтично активні сполуки. Швидкість подачі і швидкість шнеків потрібно вибирати таким чином, щоб фармацевтично активні сполуки вивільнялися з препаратів, отриманих екструзією, тривалим, незалежним і постійним чином. Якщо, наприклад, швидкість подачі збільшується, швидкість шнеків можна також збільшити відповідно для забезпечення однакового сповільнення. Фахівцеві в даній галузі відомо, що всі вищезгадані параметри залежать від конкретних умов виробництва (типу екструдера, геометрії шнеків, числа компонентів і т. д.) і можуть бути адаптовані таким чином, що екструдат, який виробляється, буде мати бажані властивості. Якщо необхідно розтягнути розплавлений екструдат, переважно це проводити, доки екструдат ще залишається гнучким. Переважно, розтягування проводять з використанням конвеєрної стрічки, яка транспортує екструдат до гранулятору і/або притискних роликів гранулятора. Особливо переважно, швидкість конвеєрної стрічки і швидкість притискних роликів скоординовані і скоректовані для досягнення необхідного розтягнення. Як правило, конвеєрна стрічка і/або притискні ролики настроєні для обробки екструдату з вищою швидкістю, ніж швидкість на виході з екструдера. Фахівець, однак, може легко визначити відповідні настройки для екструдера, конвеєрної стрічки, притискних роликів і т. д., для того, щоб отримати необхідне розтягнення. 13 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Протягом процесу розтягнення діаметр розплавленого екструдату зменшується, і відповідно збільшується довжина екструдату. Залежно від бажаного кінцевого середнього діаметра розтягнутого розплавленого екструдату, розтягування може зменшити діаметр розплавленого екструдату до 80-30 % від його початкового діаметра, наприклад, до 75-40 %, до 70-45 %, до 6050 % або до приблизно 50 % від його початкового нерозтягнутого діаметра. Максимальною величиною, на яку можна розтягнути розплавлений екструдат, може бути величина, яка зменшує діаметр екструдату до діаметра, що знаходиться в діапазоні від приблизно 40 % до приблизно 30 % (наприклад, 30 %) від початкового діаметра, залежно від композиції розплавленого екструдату і/або від розміру частинок лікарського засобу, присутніх в екструдаті. Середній діаметр розплавленого екструдату, розтягнутого або нерозтягнутого, складає приблизно менше ніж 1000 мкм, переважно приблизно менше ніж 800 мкм, більш переважно приблизно менше ніж 650 мкм, наприклад, менше ніж 600 або 500 мкм, і ще більш переважно, приблизно менше ніж 450 мкм, наприклад, приблизно менше ніж 400 мкм, приблизно менше ніж 300 мкм, приблизно менше ніж 200 мкм, приблизно менше ніж 100 мкм або від приблизно 300 мкм і приблизно до 400 мкм. Мінімальний середній діаметр частинок значною мірою визначається діаметром отворів в екструзійній головці, мірою, до якої розплавлений екструдат може розширитися на виході з екструдера і, якщо необхідно, зменшити діаметр розплавленого екструдату шляхом розтягування, також тим, наскільки розплавлений екструдат може бути надійно розтягнутий без розриву, і може становити, наприклад, приблизно 500 мкм, 400 мкм, 300 мкм, 200 мкм або 100 мкм. Знову ж це залежить від точної композиції екструдату, а також від розміру будь-якої нерозплавленої, і/або нерозм'якшеної, і/або нерозчиненої частинки лікарського засобу або іншого інгредієнта, тобто ексципієнта, включеного в композицію. Середній діаметр розплавленого екструдату, таким чином, переважно знаходиться в діапазоні 100-1000 мкм, більш переважно 200-800 мкм, ще більш переважно 350-700 мкм, ще більш переважно 400-650 мкм, наприклад, приблизно 500-600 мкм. У інших переважних варіантах здійснення середній діаметр розплавленого екструдату знаходиться в діапазоні 300-600 мкм, наприклад, 400-500 мкм. Діаметр розплавленого екструдату переважно залишається незмінним з плином часу. Таким чином, вищезгадані середні діаметри частинок переважно досягають ±20 %, і більш переважно±10 %, наприклад, ±5 %. Вимірювання діаметра за допомогою лазера можна необов'язково використовувати між конвеєрною стрічкою і гранулятором для постійного спостереження за діаметром екструдату. Інформацію, отриману від системи спостереження, можна використовувати як керівництво для регулювання швидкості конвеєрної стрічки і/або швидкості обертання притискного ролика. Вимірювання діаметра за допомогою лазера також можна використовувати для визначення середнього діаметра екструдату. Для отримання частинок, присутніх в лікарській формі за даним винаходом, розплавлений екструдат нарізають. Нарізання можна проводити будь-яким загальноприйнятим способом, відомим в даній галузі. Наприклад, розплавлений екструдат може бути завантажений в гранулятор за допомогою притискних роликів. Гранулятор потім нарізає завантажений екструдат, наприклад, з використанням обертового різака з лезами, до попередньо визначеної довжини, наприклад, до середньої довжини приблизно менше ніж 1000 мкм, переважно до середньої довжини приблизно менше ніж 800 мкм, ще більш переважно до середньої довжини приблизно менше ніж 650 мкм, наприклад, до довжини приблизно 600 мкм або 500 мкм. У інших переважних варіантах здійснення завантажений екструдат нарізають до середньої довжини приблизно 300-600 мкм, наприклад, приблизно 400 мкм, 450 мкм або 500 мкм. Швидкість подачі розплавленого екструдату, наприклад, швидкість конвеєрної стрічки, і швидкість різака гранулятора багато в чому визначають довжину частинки. Мінімальна середня довжина частинок може бути, наприклад, від 400 мкм до 200 мкм (наприклад, 200 мкм). Середня довжина частинок, таким чином, переважно знаходиться в діапазоні 200-1000 мкм, наприклад, приблизна 300 мкм, приблизно 400 мкм або приблизно 500 мкм, більш переважно 400-800 мкм, наприклад, приблизно 400-500 мкм, ще більш переважно 450-700 мкм, наприклад, приблизно 450-600 мкм, ще більш переважно 500-650 мкм, наприклад, приблизно 500-600 мкм. У переважному способі нарізання, різак нарізає розплавлений екструдат, коли він виходить під тиском з отворів екструзійній головки і ще залишається розм'якшеним. Прийнятний різак являє собою обертовий різак, наприклад, мікрогранулятор з одним або декількома лезами, які проходять по поверхні отворів екструзійної головки і нарізають розплавлений екструдат, що виходить, до попередньо визначеного розміру. Оскільки частинки нарізаного розплавленого екструдату розширяються і охолоджуються, вони виявляють тенденцію до формування округлих поверхонь. Шляхом відповідного коректування екструзійного тиску, швидкості екструзії 14 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і швидкостей леза різака, можливе отримання сферичних або близьких до сферичних частинок. Альтернативно, при бажанні цей спосіб можна застосовувати для отримання джгутиків. Якщо необхідно отримати сферичні або близькі до сферичних частинки, шляхом відповідного коректування екструзійного тиску, швидкості екструзії і швидкостей леза різака, можливо отримання сферичних або близьких до сферичних частинок зі середньою довжиною/діаметром приблизно менше ніж 1000 мкм, переважно зі середньою довжиною/діаметром приблизно менше ніж 900 мкм, ще більш переважно зі середньою довжиною/діаметром меншим ніж приблизно 800 мкм, наприклад, зі середньою довжиною/діаметром приблизно 700 мкм, приблизно 600 мкм, приблизно 500 мкм, приблизно 400 мкм, приблизно 300 мкм, приблизно 200 мкм або приблизно 100 мкм. У особливо переважних варіантах здійснення розплавлений екструдат нарізають з використанням цього способу для отримання частинок зі середньою довжиною/діаметром менше ніж 700 мкм, зокрема, менше ніж 650 мкм, ще більш конкретно менше ніж 550 мкм, наприклад, 450 мкм або менше, 400 мкм або менше, 300 мкм або менше, 200 мкм або менше, або 100 мкм або менше. У інших переважних варіантах здійснення розплавлений екструдат нарізають для отримання частинок зі середньою довжиною/діаметром в діапазоні приблизно 100-1000 мкм, наприклад, в діапазоні приблизно 200-900 мкм, приблизно 300-800 мкм, приблизно 400-700 або приблизно 500-650 мкм. Переважним є обертовий різак з двома діаметрально протилежними лезами. У ідеалі, внутрішню і зовнішню поверхню, що межує з отворами в екструзійній головці, покривають нелипким матеріалом, наприклад, політетрафторетиленом (PTFE). У одному з варіантів здійснення потік повітря спрямовують на поверхню екструзійної головки, повітря знаходиться при зниженій температурі для охолоджування екструдату і прискорення з тверднення. Сферичні мультичастинки, отримані цим способом, мають ряд можливих переваг: - Краща відтворюваність від партії до партії; - Легше наносити покриття, і потрібна менша маса покриття; - Краще наповнення капсул і вищий вихід; - Стабільніші при підвищеній температурі; - Стійкіші до псування; - Укорочений технологічний процес; - Зменшення або усунення деяких проблем, які виникають при транспортуванні і грануляції ниток, таких як розсипання ниток на гранули різної довжини і статичний заряд. У лікарських формах за даним винаходом, вищеописані частинки навантажені в матрицю. Застосовуваний в цьому документі термін в цьому документі "матриця" використовують відносно диспергуючої фази, присутньої в лікарській формі. Матриця лікарських форм за даним винаходом переважно містить одну або декілька гелеутворювальних речовин і/або силікону. Переважні силікони описані нижче. Переважно матриця лікарських форм містить одну або декілька гелеутворювальних речовин. Переважними гелеутворювальними речовинами є полімери. Середня молекулярна маса полімерів, присутніх в матриці, являє собою середні числа, якщо не указано інакше. Застосовуваний в цьому документі термін "гелеутворювальна речовина" використовують відносно сполуки, яка при контакті з розчинником (наприклад, водою), абсорбує розчинник і набухає, утворюючи, таким чином, в'язку або напів'язку речовину. Ця речовина може сповільнювати вивільнення лікарського засобу із захоплених частинок, як у водному, так і у водно-спиртовому середовищі. При повній гідратації, отримують, як правило, густий в'язкий розчин або дисперсію, що значно знижує і/або мінімізує кількість вільного розчинника, який може містити кількість розчинного лікарського засобу і який можна набрати в шприц. Гель, що утворюється, може також зменшувати загалом кількість лікарського засобу, яку можна екстрагувати розчинником, за рахунок захоплення лікарського засобу всередину структури гелю. Таким чином, гелеутворювальна речовина може грати важливу роль в наданні стійкості до псування лікарським формам за даним винаходом. Переважні гелеутворювальні речовини, які можна використовувати в лікарських формах за даним винаходом, включають фармацевтично прийнятні полімери, як правило, гідрофільні полімери, такі як гідрогелі. Переважні полімери для застосування як гелеутворювальної речовини демонструють високу міру в'язкості при контакті з відповідним розчинником. Висока в'язкість може посилювати утворення гелів з високою в'язкістю, коли особа, яка зловживає, намагається роздрібнити і розчинити вміст лікарської форми у водному і/або водно-спиртовому носії і ін'єктувати його внутрішньовенно. Типові приклади полімерів, які можна використовувати як гелеутворювальну речовину, включають поліетиленоксид, полівініловий спирт, гідроксипропілметилцелюлозу, карбомери, 15 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 поліуронові кислоти і їх суміші. Переважні характеристики кожного з цих полімерів описані нижче. Особливо переважними силіконами і гелеутворювальними речовинами (наприклад, полімерами) для застосування в лікарських формах за даним винаходом є ті, які тверднуть. Термін, що застосовується в цьому документі, "отверджуваний" застосовують відносно речовин, як правило, полімерів, можуть піддавати перехресному зшиванню, наприклад, при нагріванні. Перехресне зшивання, яке вводиться під час процесу отвердження, служить для зміцнення або надання жорсткості речовині, наприклад, полімеру, і тим самим надає стійкості до дроблення лікарській формі. Такі лікарські форми є особливо переважними, оскільки вони включають в себе два механізми для забезпечення стійкості до дроблення, а саме, за рахунок отверджуваної матриці, а також частинок. Типові приклади полімерів, які можна використовувати як отверджувані речовини включають поліетиленоксид, полівініловий спирт, карбомери, поліуронові кислоти, силікони і їх суміші. Особливо переважною отверджуваною гелеутворювальною речовиною є поліетиленоксид. Іншою переважною отверджуваною речовиною є силікон. Поліетиленоксид Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити поліетиленоксид (ПЕО). ПЕО, присутній в лікарських формах за даним винаходом, переважно є гомополімером. Особливо переважно, ПЕО є гомополімером з повторюваними оксіетиленовими групами, тобто -(О-CH2CH2)n-, де n може бути від приблизно 2000 до приблизно 180000. Особливо переважно, ПЕО має середню молекулярну масу щонайменше приблизно 1000000, наприклад, на основі реологічних вимірювань. Ще більш переважно ПЕО має середню молекулярну масу від приблизно 2000000 до приблизно 7000000, наприклад, від приблизно 3000000 до приблизно 4000000. Переважно, ПЕО має в'язкість від 400 до 5000 сПз у вигляді 2 % водного розчину при 25 °C, більш переважно ПЕО має в'язкість від 400 до 800 сПз у вигляді 2 % водного розчину при 25 °C; ще більш переважно, в'язкість від 2000 до 4000 сПз у вигляді 2 % водного розчину при 25 °C. ПЕО може також переважно мати в'язкість від 1500 до 12000 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C, більш переважно, в'язкість від 1650 до 5500 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C, ще більш переважно, в'язкість від 5500 до 7500 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C і навіть більш переважно, в'язкість від 7500 до 10000 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C. Особливо переважно, ПЕО, присутній в лікарських формах за винаходом, є полімером зі середньою молекулярною масою і в'язкістю, описаною в таблиці нижче. Наприклад, переважний ПЕО для застосування в лікарських формах за даним винаходом має середню молекулярну масу 4000000 і в'язкість 1650-5500 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C. Інший переважний ПЕО для застосування в лікарських формах за даним винаходом має середню молекулярну масу 5000000 і в'язкість 5550-7500 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C. Ще один переважний ПЕО для застосування в лікарських формах за даним винаходом має середню молекулярну масу 7000000 і в'язкість 7500-10000 сПз у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C. Молекулярна маса 1000000 2000000 4000000 5000000 7000000 45 50 Діапазон в'язкості при 25 °C (сПз) 2 % розчин 1 % розчин 400-800 2000-4000 1650-5500 5500-7500 7500-10000 У деяких варіантах здійснення даного винаходу, матриця може містити суміш ПЕО з різною молекулярною масою. Для деяких лікарських форм, наприклад, може бути вигідне включення ПЕО зі середньою молекулярною масою, на основі реологічних вимірювань щонайменше 1000000 (наприклад, 2000000-7000000, як описано вище), а також ПЕО зі середньою молекулярною масою, на основі реологічних вимірювань, менше ніж 1000000 (наприклад, 200000-800000). Такі лікарські форми можуть мати вигідні характеристики стійкості до дроблення і модифікованого і/або контрольованого, наприклад, тривалого, вивільнення лікарського засобу. 16 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПЕО, відповідний для використання в лікарських формах за винаходом, комерційно доступний у Dow. Наприклад, Polyox WSR N-12K, Polyox N-60K, Polyox WSR 301NF або Polyox WSR 303NF можна використовувати в лікарських формах за даним винаходом. Полівініловий спирт Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити полівініловий спирт. Полівініловий спирт переважно має середню молекулярну масу від приблизно 20000 до приблизно 200000. В'язкість полівінілового спирту переважно складає від приблизно 4 до приблизно 65 сПз у вигляді 4 % водного розчину при 25 °C. Полівініловий спирт, що використовується в матриці, переважно є водорозчинним полімером. Переважний полівініловий спирт має формулу -(C2H4О)n- де n може варіювати від приблизно 500 до приблизно 5000. Типові приклади комерційно доступних полімерів полівінілового спирту, які можна використовувати в матриці лікарських форм за даним винаходом, включають PVA, USP, доступні у Spectrum Chemical Manufacturing Corporation. Гідроксипропілметилцелюлоза Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити полімер гідроксипропілметилцелюлози. В'язкість гідроксипропілметилцелюлози у вигляді 2 % водного розчину при 25 °C переважно складає від приблизно 1000 до приблизно 150000 сПз, більш переважно від приблизно 3000 до 120000 сПз, наприклад, 3000-5600 сПз, 11250-21000 сПз або 80000-120000 сПз. Гідроксипропілметилцелюлоза, присутня в матриці лікарських форм за даним винаходом, переважно є водорозчинним полімером. Приклади комерційно доступних полімерів гідроксипропілметилцелюлози, які можна використовувати в лікарських формах, включають Methocel™ K4M, Methocel™ K15M і Methocel™ K100M, доступні у The Dow Chemical Company. Карбомери Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити карбомер. Карбомери переважно мають молекулярну масу в діапазоні від 700000 до приблизно 4000000000. В'язкість карбомеру у вигляді 1 % водного розчину при 25 °C при нейтральному pH переважно знаходиться в діапазоні від приблизно 4000 до приблизно 39400 сПз. Приклади комерційно доступних карбомерів, які можуть бути присутніми в матриці лікарських форм за даним винаходом, включають Carbopol® 934P NF, Carbopol® 974P NF і Carbopol® 971 PNF, доступні у Lubrizol. Поліуронові кислоти Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити поліуронову кислоту, переважно водорозчинну поліуронову кислоту. Приклади водорозчинних солей поліуронової кислоти, які можна використовувати в матриці, включають солі лужних металів альгінової кислоти і солі лужних металів пектинової кислоти. У переважних матрицях, водорозчинна сіль поліуронової кислоти являє собою сіль альгінової кислоти, яка насправді є сумішшю двох поліуронових кислот, а саме, мануронової кислоти і гулуронової кислоти. Приклади солей лужних металів альгінової кислоти, які можна використовувати в матрицях лікарських форми за даним винаходом, включають альгінат натрію, калій альгінат і амоній альгінат. Можна використовувати суміш однакових або різних кислих альгінових солей з однаковою або різною в'язкістю. Силікони Матриця лікарських форм за даним винаходом може містити силікон, переважний силікон, який може бути отверджений при температурі меншій ніж 100 °C. Особливо переважними силіконами є ті, які містять полідіорганосилоксани, у яких є зв'язані з кремнієм ненасичені органічні групи, наприклад, вінілові групи, доступні для реакції з полідіорганосилоксанами, у яких є атоми водню, зв'язані з атомом кремнію. Відповідні силікони описані в EP-A-0425154, повний зміст якого включений в цей документ як посилання. Матриця лікарських форм за даним винаходом необов'язково може містити мастильну речовину. Переважними мастильними речовинами є ті, які були описані вище відносно композиції частинок. Кількість мастильної речовини, присутньої в матриці переважно знаходиться в діапазоні 1-10 % мас., переважно 2-5 % мас. з розрахунку на загальну масу матриці. Матриця лікарських форм за даним винаходом може додатково містити інші ексципієнти, загальноприйняті в даній галузі, наприклад, розріджувачі, зв'язувальні засоби, засоби, сприяючі гранулюванню, барвники, віддушки, засоби, сприяючі ковзанню, речовини, які регулюють вологість, і дезінтегранти. Фахівець може легко визначити відповідні кількості кожного з цих ексципієнтів. 17 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно, лікарські форми за даним винаходом містять 15-80 % мас., більш переважно 2060 % мас., ще більш переважно 30-55 % мас., навіть більш переважно 35-45 % мас. частинок, з розрахунку на загальну масу лікарської форми. Переважно, лікарські форми за даним винаходом містять 20-85 % мас., більш переважно 30-70 % мас., ще більш переважно 45-65 % мас., навіть більш переважно 50-60 % мас. матриці, з розрахунку на загальну масу лікарської форми. Перевагою лікарських форм за даним винаходом є те, що одні і ті ж частинки можна змішувати з матеріалом матриці в різних кількостях, отримуючи в результаті лікарські форми з різною ефективністю. Крім того, оскільки лікарські форми за винаходом мають чудову стійкість до псування, можна отримувати високоефективні лікарські форми, які забезпечують вивільнення лікарського засобу протягом тривалих періодів часу. Вигідно те, що такі лікарські форми може бути необхідно давати раз або два на добу. Лікарські форми за даним винаходом можна отримувати будь-яким загальноприйнятим способом. Переважно, однак, лікарські форми отримують шляхом пресування. Таким чином, частинки, визначені вище, переважно змішують, наприклад, блендують і/або гранулюють (наприклад, вологою грануляцією), з матеріалом матриці, і отриману суміш (наприклад, суміш або гранулят) потім пресують, переважно в формах, для формування таблеток. Крім того, передбачається, що частинки, описані в цьому документі, можуть бути включені в матрицю за допомогою інших способів, таких як грануляція з розплаву (наприклад, з використанням жирних спиртів і/або водорозчинних восків і/або нерозчинних у воді восків) або грануляції з великим зусиллям зсуву з подальшим пресуванням. Якщо матриця лікарської форми містить отверджувану речовину, наприклад, ПЕО, спосіб отримання переважно додатково включає стадію нагрівання лікарської форми, що містить отверджуваний матеріал, наприклад, ПЕО, до температури щонайменше приблизно 60 °C, переважно щонайменше приблизно 65 °C, більш переважно щонайменше приблизно 70 °C, наприклад, 50-100 °C. У особливо переважних способах лікарську форму нагрівають до температури від приблизно 60 °C до приблизно 90 °C, переважно від приблизно 65 °C до приблизно 85 °C або від приблизно 70 °C до приблизно 80 °C. Це нагрівання або "отвердження" надає отверджуваній речовині, наприклад, ПЕО, його властивості стійкості до дроблення. Стадію нагрівання або отвердження переважно проводять протягом періоду часу, прийнятного для досягнення необхідної стійкості до дроблення. Це може бути, наприклад, щонайменше 1 хвилина. У переважних способах отримання лікарських форм за даним винаходом, отвердження проводять щонайменше протягом приблизно 5 хвилин, переважно щонайменше приблизно 15 хвилин, більш переважно щонайменше приблизно 30 хвилин, ще більш переважно щонайменше приблизно 60 хвилин, наприклад щонайменше приблизно 90 хвилин. У особливо переважних способах отвердження проводять протягом від приблизно 1 хвилини до приблизно 24 годин, переважно від приблизно 5 хвилин до приблизно 12 годин, ще більш переважно від приблизно 30 хвилин до приблизно 6 годин, наприклад, від приблизно 1 години до приблизно 3 годин. Отвердження переважно проводять після формування лікарської форми. Лікарські форми за даним винаходом можуть необов'язково містити покриття, наприклад, косметичне покриття. Покриття переважно наносять після формування лікарської форми. Покриття можна наносити до або після процесу отвердження. Переважними покриттями є покриття Opadry®, доступні у Colorcon. Іншими переважними покриттями є покриття Opaglos®, також комерційно доступні у Colorcon. Фахівець може легко визначити відповідну кількість лікарського засобу для включення в лікарську форму. Наприклад, у випадку анальгетиків, загальна кількість лікарського засобу, присутнього в лікарській формі так, що його достатньо для забезпечення знеболення. Загальна кількість лікарського засобу, що вводиться пацієнту в дозі, буде варіювати залежно від множини факторів, включаючи природу лікарського засобу, масу пацієнта, тяжкість болю, природу інших терапевтичних засобів, що вводяться, і т. д. Як указано вище, перевага лікарських форм за даним винаходом в тому, що можна легко приготувати лікарські форми з різною ефективністю. Як загальне керівництво, загальна кількість лікарського засобу, присутня в лікарських формах за даним винаходом, може знаходитися в діапазоні від 1 до 500 мг, більш переважно від 2 до 200 мг, ще більш переважно від 5 до 100 мг, наприклад, від приблизно 10 до 50 мг. Наприклад, якщо лікарський засіб являє собою гідроморфону HCl, загальна кількість лікарського засобу в лікарській формі може становити 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 24, 28 або 32 мг. Якщо лікарський засіб являє собою оксикодону HCl, загальна кількість лікарського засобу в лікарській формі може становити 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 або 80 мг. Переважні лікарські форми за даним винаходом вивільняють лікарський засіб по профілю контрольованого вивільнення, наприклад, при прийомі всередину під дією шлункового соку, а 18 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 потім кишкового соку. Точний профіль вивільнення можна змінювати, наприклад, шляхом варіювання композиції частинок, композиції матриці і/або пропорцій частинок і матриці. Переважні лікарські форми за винаходом являють собою лікарські форми з тривалим вивільненням. Застосовуваний в цьому документі термін "лікарська форма з тривалим вивільненням" має те ж саме значення, що і "лікарська форма з пролонгованим вивільненням" і "лікарська форма з пролонгованою дією" і стосується лікарської форми, яка продовжує вивільняти лікарський засіб протягом періоду щонайменше 6 годин, наприклад, щонайменше 12 годин, при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C. Таким чином, як приклад щонайменше 5 %, наприклад, щонайменше 10 %, лікарського засобу (з розрахунку на загальну масу лікарського засобу, спочатку присутню в лікарській формі) може вивільнятися протягом першого часу розчинення (тобто між 0 і 1 годиною). Переважні лікарські форми за даним винаходом продовжують вивільняти лікарський засіб протягом періоду щонайменше в діапазоні від 8 до 12 годин при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C. Інші особливо переважні лікарські форми за даним винаходом продовжують вивільняти лікарський засіб протягом періоду щонайменше в діапазоні від 12 до 24 годин при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C. У додаткових переважних лікарських формах за винаходом, кількість лікарського засобу, яка вивільняється з лікарської форми з тривалим вивільненням через 1 годину при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C, складає, менше ніж 20 %, переважно, менше ніж 10 %, більш переважно, менше ніж 8 %, наприклад, менше ніж 5 % (з розрахунку на загальну масу лікарського засобу, спочатку присутню в лікарській формі), іншими словами, лікарські форми за винаходом переважно не мають високої початкової швидкості вивільнення. Точніше, лікарські форми за винаходом забезпечують контрольоване вивільнення протягом всьому профілю вивільнення. Додаткові переважні лікарські форми за винаходом забезпечують вивільнення in vitro при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C, приблизно 0-30 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми (наприклад, 10-20 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми) через 1 годину і більше за 80 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми (наприклад, 85-99 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми) через 12 годин. Інші переважні лікарські форми за винаходом забезпечують вивільнення in vitro при вимірюванні на апараті USP 1 (кошиковому) при 100 об/хв в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), з 0 % етанолу при 37 °C, приблизно 0-30 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми (наприклад, 10-20 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми) через 1 годину і більше за 80 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми (наприклад, 85-99 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми) через 24 години. У випадку цих лікарських форм переважно 40-70 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми (наприклад, 50-60 % мас. з розрахунку на загальну масу лікарської форми) вивільняється через 12 годин. Якщо лікарський засіб, присутній в лікарській формі, являє собою гідроморфон або його сіль (наприклад, гідроморфону HCl), швидкість розчинення лікарської форми in vitro при вимірюванні способом USP Paddle (як описано в Pharmacopoeia XXI (1985) при 100 об/хв в 900 мл водного буферу (pH в межах від 1,6 до 7,2) при 37 °C, знаходиться в межах між 12,5 і 42,5 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 1 годину, в межах між 25 і 55 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 2 години, між 45 і 75 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 4 години, і між 55 і 85 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 6 годин, при цьому швидкість вивільнення in vitro незалежна від pH в межах між pH 1,6 і 7,2, і, таким чином, піковий рівень гідроморфону в плазмі, отриманий in vivo, досягається між 2 і 4 годинами після введення лікарської форми. Переважно, швидкість розчинення знаходиться в межах між 17,5 і 37,5 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 1 годину, між 30 і 50 % (по масі) через 2 години, між 50 і 70 % (по масі) через 4 години і між 60 і 80 % (по масі) через 6 годин. Найбільш переважно, швидкість розчинення знаходиться в межах між 22,5 і 32,5 % (по масі) гідроморфону, вивільненого через 1 19 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 годину, між 35 і 45 % (по масі) через 2 години, між 55 і 65 % (по масі) через 4 години і між 65 і 75 % (по масі) через 6 годин. Використаний вище вираз "незалежно від pH" означає, що в будь-який момент часу різниця між кількістю гідроморфону, вивільненою при pH 1,6, і кількістю, вивільненою при будь-якому іншому вищому pH, і в тому числі, pH 7,2 (при вимірюванні in vitro з використанням способу USP Paddle (як описано в Pharmacopoeia XXI (1985)) при 100 об/хв в 900 мл водного буферу) становить 10 % (по масі) або менше вивільнених кількостей, у всіх випадках щонайменше в середньому, з трьох експериментів. Використаний вище вираз "піковий рівень гідроморфону в плазмі, отриманий in vivo" стосується максимальної середньої концентрації гідроморфону, виявленої в плазмі щонайменше шести здорових добровольців в фармакокінетичниму дослідженні, де добровольці приймали однократну дозу. Переважно, піковий рівень гідроморфону в плазмі in vivo отримують в межах між 2,25 і 3,75 годин після введення лікарської форми. Якщо лікарський засіб, присутній в лікарській формі, являє собою оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl), швидкість розчинення лікарської форми in vitro при вимірюванні способом USP Paddle (як описано в Pharmacopoeia XXI (1985) при 100 об/хв в 900 мл водного буферу (pH в межах від 1,6 до 7,2) при 37 °C, знаходиться в межах між 12,5 і 42,5 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 1 годину, в межах між 25 і 56 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 2 години, між 45 і 75 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 4 години, і між 55 і 85 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 6 годин, при цьому швидкість вивільнення in vitro по суті незалежна від pH в межах між pH 1,6 і 7,2, і, таким чином, піковий рівень оксикодону в плазмі, отриманий in vivo, досягається між 2 і 4,5 годинами після введення лікарської форми. Переважно, швидкість розчинення знаходиться в межах між 17,5 і 38 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 1 годину, між 30 і 50 % (по масі) через 2 години, між 50 і 70 % (по масі) через 4 години і між 60 і 80 % (по масі) через 6 годин. Найбільш переважно, швидкість розчинення знаходиться в межах між 17,5 і 32,5 % (по масі) оксикодону, вивільненого через 1 годину, між 35 і 45 % (по масі) через 2 години, між 55 і 65 % (по масі) через 4 години і між 65 і 75 % (по масі) через 6 годин. Використаний вище відносно оксикодону термін "по суті незалежно від pH" означає, що в будь-який момент часу різниця між кількістю оксикодону, вивільненою при pH 1,6, і кількістю, вивільненою при будь-якому іншому вищому pH, і в тому числі, pH 7,2 (при вимірюванні in vitro з використанням способу USP Paddle (як описано в Pharmacopoeia XXI (1985)) при 100 об/хв в 900 мл водного буферу) становить 10 % (по масі) або менше кількостей, вивільнених, у всіх випадках щонайменше в середньому, з трьох експериментів. Використаний вище відносно оксикодону вираз "піковий рівень оксикодону в плазмі, отриманий in vivo" стосується максимальної середньої концентрації оксикодону, виявленої в плазмі щонайменше шести здорових добровольців в фармакокінетичному дослідженні, де добровольці приймали однократну дозу. Якщо лікарська форма містить оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), лікарська форма переважно вивільняє від 1 до 40 % (по масі), переважно від 5 до 35 % (по масі), більш переважно від 10 до 30 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 15 до 25 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 15 хвилин при визначенні шляхом способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Переважні лікарські форми вивільняють від 15 до 20 % (по масі), від 20 до 25 % (по масі), приблизно 15 % (по масі), приблизно 20 % (по масі) або приблизно 25 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 15 хвилин при визначенні шляхом вищезгаданого способу. У іншому варіанті здійснення лікарські форми, що містять оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), вивільняють від 25 до 65 % (по масі), переважно від 30 до 60 % (по масі), більш переважно від 35 до 55 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 40 до 50 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 1 годину при визначенні способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Переважні лікарські форми вивільняють від 40 до 45 % (по масі), від 45 до 50 % (по масі), приблизно 40 % (по масі), приблизно 45 % (по масі) або приблизно 50 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 1 годину при визначенні шляхом вищезгаданого способу. У іншому варіанті здійснення лікарські форми, що містять оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), вивільняють від 40 до 80 % (по масі), переважно від 45 до 75 % (по масі), більш переважно від 45 до 70 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 45 до 50 % (по масі), від 50 до 55 % (по масі), від 55 до 60 % (по 20 UA 111834 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 масі), від 60 до 65 % (по масі) або від 65 до 70 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 2 години при визначенні способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Переважні лікарські форми вивільняють приблизно 45 % (по масі), приблизно 50 % (по масі), приблизно 55 % (по масі), приблизно 60 % (по масі), приблизно 65 % (по масі) або приблизно 70 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 2 години при визначенні шляхом вищезгаданого способу. У іншому варіанті здійснення лікарські форми, що містять оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), вивільняють від 70 до 100 % (по масі), переважно від 75 до 95 % (по масі), більш переважно від 80 до 95 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 80 до 90 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 4 години при визначенні способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Переважні лікарські форми вивільняють від 80 до 85 % (по масі), від 85 до 90 % (по масі), приблизно 80 % (по масі), приблизно 85 % (по масі) або приблизно 90 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 4 години при визначенні шляхом вищезгаданого способу. У іншому варіанті здійснення лікарські форми, що містять оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), вивільняють від 70 до 100 % (по масі), переважно від 75 до 100 % (по масі), більш переважно від 80 до 95 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 80 до 85 % (по масі), в межах від 85 до 90 % (по масі) або в межах від 90 до 95 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 7 годин, при визначенні способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Переважні лікарські форми вивільняють приблизно 80 % (по масі), приблизно 85 % (по масі), приблизно 90 % або приблизно 95 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 7 годин при визначенні шляхом вищезгаданого способу. У іншому варіанті здійснення лікарські форми, що містять оксикодон або його сіль (наприклад, оксикодону HCl) і налоксон (наприклад, налоксону HCl), вивільняють від 85 до 100 % (по масі), переважно від 90 до 100 % (по масі), більш переважно від 95 до 100 % (по масі) і навіть більш переважно в межах від 97 до 100 % (по масі) оксикодону і/або налоксону через 12 годин, при визначенні шляхом способом USP Basket при pH 1,2 з використанням ВЕРХ. Додаткова перевага лікарських форм за даним винаходом, що випливає з того факту, що лікарський засіб захищений всередині матриці лікарської форми, полягає в тому, що лікарський засіб майже не піддається, якщо взагалі піддається, розпаду. У переважних лікарських формах, втрата лікарського засобу за рахунок розпаду складає менше ніж 10 % (по масі), переважно менше ніж 5 % (по масі), ще більш переважно менше ніж 1 % (по масі), після впливу форсованих умов зберігання при 40 °C і відносної вологості 75 % більше 6 місяців. Частинки і лікарські форми за даним винаходом можна використовувати в медицині, наприклад, як анальгетик. Частинки і лікарські форми, таким чином, особливо підходять для лікування болю або керування болем. У таких лікарських формах лікарський засіб переважно є анальгетиком. Докладний опис переважних варіантів здійснення Наступні приклади з 1 по 7 являють собою порівняльні приклади. Приклади 8-18 ілюструють винахід. На фігурі 1 представлена гіпотетична швидкість розчинення для частинок, присутніх в лікарських формах за винаходом, а також для лікарської форми per se; на фігурах 2-7 показана швидкість розчинення in vitro для частинок і лікарських форм з прикладів 2-7; і на фігурах 8-12 показані фотографії екструдованих з розплаву частинок плацебо, присутніх в лікарських формах за винаходом. Способи тестування Швидкість розчинення in vitro Таблетки тестують in vitro з використанням стандартних процедур, наприклад, апарату USP 1 (кошиковий) або апарату USP 2 (лопатевої), наприклад, при 50 об/хв, наприклад, в 900 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF) при 37 °C, за допомогою спектрометра Perkin Elmer UОБ./ОБ.IS Lambda 20, при довжині хвилі УФ, прийнятної для детекції лікарського засобу, присутнього в рідині. Можна тестувати частинки, неотверджені таблетки, отверджені таблетки і зіпсовані, тобто сплюснуті частинки або таблетки. Зіпсовані таблетки/частинки сплющують молотком за допомогою 7 ударів молотка, що здійснюються вручну, для фізичного псування. Вимірювання таблетки/частинки до і після сплющення і профіль розчинення оцінюють на окремих зразках. Швидкість розчинення частинок, присутніх в лікарській формі за винаходом, а також лікарської форми per se, показана на фігурі 1. На фігурі 1 показано, що швидкість вивільнення 21 UA 111834 C2 5 10 15 20 лікарського засобу з частинок вища, ніж з лікарської форми. Однак швидкість вивільнення лікарського засобу з частинок недостатньо висока для того, щоб особа, яка зловживає, досягла ефекту ейфорії. Таким чином, навіть якщо особа, яка зловживає, зруйнує лікарську форму за даним винаходом, швидкість вивільнення лікарського засобу не збільшиться значно. Це знижує мотивацію особи, яка зловживає, намагатися зіпсувати лікарську форму. Тест на стійкість до псування (i) Подрібнюваність Отверджені таблетки піддавали тесту на межу міцності, прикладаючи зусилля максимум 196 Ньютон з використанням апарату Schleuniger 2E/106, для оцінки стійкості до розлому. Частинки можна піддавати цьому ж або схожому тесту на межу міцності. (ii) Стійкість до екстракції етанолом Таблетки тестують in vitro з використанням середовища етанол/SGF при концентраціях етанолу 0 %, 20 % і 40 % для виявлення екстрагованості спиртом. Тестування проводять з використанням стандартних способів, наприклад, апарату USP 1 (кошикового) або апарату USP 2 (лопатевого), наприклад, при 50 об/хв, наприклад, в 500 мл середовища при 37 °C, за допомогою спектрометра Perkin Elmer UV/VIS Lambda 20, при довжині хвилі УФ, прийнятної для детекції лікарського засобу, присутнього в середовищі. Часові точки замірів включають 0,5 і 1 годину. Приклад 1 Частинки з композиціями, узагальненими нижче в Таблиці 1, отримують таким чином: Таблиця 1 Частинки А, % мас./мас. 10 20 29 2,9* 10 3,0 25,1 Гідроморфону HCl Налоксону HCl Етилцелюлоза Триетилцитрат Стеариловий спирт Гліцерилдибегенат Eudragit NE 40D Частинки В, %мас./мас. 10 20 27 5,4** 10 3,0 24,6 * 10 % в розрахунку на етилцелюлозу 20 % в розрахунку на етилцелюлозу ** 25 30 35 Препарат етилцелюлози/триетилцитрату спочатку отримують, вміщуючи етилцелюлозу в блендер і поступово додаючи, наприклад, шляхом уприскування, триетилцитрат. Змішування продовжують до отримання однорідної суміші, потім суміш залишають на ніч, для того, щоб триетилцитрат міг проникнути всередину етилцелюлози. Гідроморфону HCl, налоксону HCl, стеариловий спирт, гліцерилдибегенат і приготований раніше препарат етилцелюлози/триетилцитрату потім вміщують в блендер і змішують. Отриману суміш гранулюють з водною дисперсією Eudragit® NE 40D. Гранулят потім висушують до постійної маси. Потім висушений гранулят екструдують. На плавлячому екструдері виставляють задані умови екструзії і проводять екструзію. Отриманий екструдат має середній діаметр 1 мм. Екструдат потім розтягують за допомогою конвеєрної стрічки і притискних роликів під час його переміщення в гранулятор. Розтягнутий екструдат має середній діаметр приблизно 500 мкм. Потім розтягнутий екструдат нарізають на частинки зі середньою довжиною приблизно 500 мкм. Таблетки з композиціями, узагальненими нижче в Таблиці 2, отримують таким чином: Таблиця 2 Частинки (мг) Матеріал матриці (мг) Мастильна речовина (мг) Загальна маса (мг) Таблетка 1 40 58 2 100 Таблетка 2 80 116 4 200 22 Таблетка 3 160 232 8 400 Таблетка 4 240 348 12 600 UA 111834 C2 5 10 15 20 Частинки змішують з матеріалом матриці і необов'язково з іншими ексципієнтами. Потім додають мастильну речовину, і суміш перемішують до отримання однорідної суміші. Суміш потім пресують у відповідному інструменті в таблетки заданої маси і товщини. Потім можуть бути зроблені покриття і отвердження в одній і тій же одиниці обладнання. Якщо необхідно провести покриття до отвердження, таблетку нагрівають до заданої температури, покривають спреєм і висушують до підвищення температури, яка необхідна для отвердження. Якщо необхідно провести отвердження до покриття, таблетку нагрівають до необхідної температури протягом заданого часу, потім охолоджують. Потім може бути необов'язково проведене покриття розпиленням для заданого збільшення маси. Приклад 2 Проводили екструдовані з розплаву частинки з композицією, узагальненою в таблиці 3 нижче, приготовляючи, по-перше, (шляхом грануляції в псевдозрідженому шарі) гранули плацебо з композицією, узагальненою в таблиці 4 нижче, по-друге, перемелюючи гранули плацебо (з використанням млина Retsch з ситом 0,5 мм), по-третє, змішуючи розмолоті гранули плацебо з гідроморфону гідрохлоридом, налоксону гідрохлоридом і стеаратом магнію у відповідному по розміру конічному блендері для отримання змішаних гранул, і нарешті, екструдуючи з розплаву змішані гранули в плавлячому екструдері Leistritz Micro 27 для отримання екструдату, який розтягували, і на закінчення, нарізали гранулятором для отримання екструдованих з розплаву частинок. Отримані частинки мали середній діаметр 0,80 мм і середню довжину 0,84 мм. Таблиця 3 Приклад 2 (частинки, екструдовані з розплаву) мг/одиницю 4 8 40 (S) 25,8 0,15 2 20 4 5 3 1 113 Гідроморфону HCl Налоксону HCl Eudragit NE 40D Етилцелюлоза (N10) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel E5) Гліцерилмоностеарат Тальк Лактоза (безводна) Стеариловий спирт Гліцериндибегенат Стеарат магнію Всього S = вміст сухої речовини Таблиця 4 Приклад 2 (гранули плацебо) мг/одиницю 40 (S) 25,8 0,15 2 20 4 5 3 100 Eudragit NE 40D Етилцелюлоза (N10) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel E5) Гліцерилмоностеарат Тальк Лактоза (безводна) Стеариловий спирт Гліцериндибегенат Всього S = вміст сухої речовини 25 Таблетки з композицією, узагальненою в таблиці 5 нижче, виробили шляхом змішування частинок з гідроксипропілметилцелюлозою (Methocel K4M) і стеаратом магнію, з подальшим прямим пресуванням отриманої суміші (з використанням Manesty F3 Betapress). 23 UA 111834 C2 Таблиця 5 Частинки гідроморфону/налоксону (4мг/8мг на одиницю) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel K4M) Стеарат магнію Всього 5 Приклад 2 (таблетки) мг/одиницю 113 56,5 1,7 171 Приклад 3 Партію лабораторного масштабу таблеток з композицією, узагальненою в таблиці 6 нижче, отримували шляхом вологої грануляції частинок з Прикладу 2 (див. Таблиця 3) з різними ексципієнтами (воду застосовували як рідкий зв'язувальний засіб і гідроксипропілметилцелюлозу (Methocel K4M) як зв'язувальний засіб) в установці для обробки Kenwood з подальшим пресуванням отриманого грануляту за допомогою Manesty F3 Betapress. Таблиця 6 Приклад 3 (мг/одиницю) 113 113 57 2,26 Скільки необхідно 285 Частинки гідроморфону/налоксону (4 мг/ 8мг) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel K4M) Лактоза Стеарат магнію Очищена вода Всього 10 15 20 25 Частинки і таблетки тестували на розчинність з використанням лопатевого розчинювального апарату Ph. Eur при 37 °C, 75 об/хв роздільно в 500 мл рідині, що імітує шлунковий сік без ферментів (SGF), при pH 1,2 і в 500 мл 40 % етанолу. Застосовували стандартні способи ВЕРХ для аналізу і вимірювання швидкості вивільнення in vitro, отримані результати приведені на супутній фігурі 2. Приклад 4 Таблетки з композицією, узагальненою в таблиці 7 нижче, отримували наступним способом: 1. Частинки з Прикладу 2 і лактозу завантажували в чашу міксера Kenwood і змішували в сухому вигляді. 2. Краплинно додавали воду для грануляції суміші, доти, доки не отримували великі гранули. 3. До вологих гранул додавали HPMC (Methocel K 100M) при постійному перемішуванні. 4. Додатково додавали воду, оскільки суміш була порошкоподібна. 5. Гранули сушили в печі Gallenkamp протягом 2 годин при 50-55 °C. 6. Висушені гранули змішували зі стеаратом магнію в блендері Pharmatech. 7. Суміш пресували в таблетки за допомогою Manesty F3 Betapress. Таблиця 7 Частинки гідроморфону/налоксону (4 мг/8 мг) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel K100M) Лактоза Стеарат магнію Очищена вода Всього 30 Приклад 4 (мг/одиницю) 113 113 57 2,26 Скільки необхідно 285 Частинки і таблетки тестували на розчинність з використанням лопатевого розчинювального апарату Ph. Eur при 37 °C, 75 об/хв в 500 мл SGF при pH.2. Застосовували стандартні способи ВЕРХ для аналізу і вимірювання швидкості вивільнення in vitro, отримані результати приведені на супутній фігурі 3. Приклад 5 24 UA 111834 C2 5 Таблетки з композицією, узагальненою в таблиці 8 нижче, отримували наступним способом: 1. Частинки з Прикладу 2 і лактозу завантажували в чашу і змішували в сухому вигляді. 2. Додавали краплинно воду для перезволоження суміші, доти, доки не отримували великі гранули. 3. До вологих гранул додавали ПЕО при постійному перемішуванні. 4. Гранули сушили в печі Gallenkamp протягом 2 годин при 50-55 °C. 5. Висушені гранули змішували зі стеаратом магнію в блендері Pharmatech. 6 Суміш пресували в таблетки за допомогою Manesty F3 Betapress. 7. Отримані таблетки отверджували при 72 °C протягом 1 години в печі. 10 Таблиця 8 Приклад 5 (мг/одиницю) 113 113 57 2,26 Скільки необхідно 285 Частинки гідроморфону/налоксону (4 мг/8 мг) Поліетиленоксид (Polyox WSR-301) Лактоза Стеарат магнію Очищена вода Всього 15 20 25 Частинки і таблетки тестували на розчинність в SGF, як в Прикладі 4. Таблетки додатково тестували на розчинність в 40 % етанолі, як в Прикладі 3. Застосовували стандартні способи ВЕРХ для аналізу і вимірювання швидкості вивільнення in vitro, отримані результати приведені на супутніх фігурах 4 і 5. Приклад 6 Проводили екструдовані з розплаву частинки з композицією, узагальненою в таблиці 9 нижче, приготовляючи, по-перше, (шляхом грануляції в псевдозрідженому шарі) гранули плацебо з композицією, узагальненою в таблиці 10 нижче, по-друге, перемелюючи гранули плацебо (з використанням млина Retsch з ситом 0,5 мм), по-третє, змішуючи розмолоті гранули плацебо з гідроморфону гідрохлоридом, налоксону гідрохлоридом, стеаратом магнію і лаурилсульфатом натрію (2 мг/одиницю) у прийнятному по розміру конічному блендері для отримання змішаних гранул, і нарешті, екструдуючи з розплаву змішані гранули в плавлячому екструдері Leistritz Micro 27 для отримання екструдату, який розтягували, і на закінчення, нарізували гранулятором для отримання екструдованих з розплаву частинок. Отримані частинки мали середній діаметр 0,82 мм і середню довжину 0,81 мм. Таблиця 9 Приклад 6 (частинки, екструдовані з розплаву) мг/одиницю 4 8 30 (S) 47,3 0,23 4,5 5 4 5 2 4 1 115 Гідроморфону HCl Налоксону HCl Eudragit NE 40D Етилцелюлоза (N10) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel E5) Гліцерилмоностеарат Тальк Лактоза (безводна) Стеариловий спирт Гліцериндибегенат Лаурилсульфат натрію Стеарат магнію Всього S = Вміст сухої речовини 25 UA 111834 C2 Таблиця 10 Приклад 6 (гранули плацебо) мг/одиницю 30 (S) 47,3 0,23 4,5 5 4 5 2 2 100 Eudragit NE 40D Етилцелюлоза (N10) Гідроксипропілметилцелюлоза (Methocel E5) Гліцерилмоностеарат Тальк Лактоза (безводна) Стеариловий спирт Гліцериндибегенат Лаурилсульфат натрію Всього S = вміст сухої речовини 5 Таблетки з композицією, узагальненою в таблиці 11 нижче, отримували згідно зі способом з Прикладу 5, але без стадії 7 (отвердження таблеток), і за винятком того, що на стадії 1 частинки з цього прикладу, на відміну від Прикладу 2, змішували в сухому вигляді з лактозою і трицитратом натрію, і на стадії 3 замість ПЕО додавали альгінат натрію до вологих гранул при постійному перемішуванні. Таблиця 11 Приклад 6 (мг/одиницю) 115 113 28,5 28,5 2,26 Скільки необхідно 287 Частинки гідроморфону/налоксону (4 мг/8 мг) Альгінат натрію Лактоза Тринатрійцитрат Стеарат магнію Очищена вода Всього 10 15 Приклад 7 Таблетки з композицією, узагальненою в таблиці 12 нижче, отримували згідно зі способом з Прикладу 5, але без стадії 7 (отвердження таблеток), і за винятком того, що на стадії 1 частинки з цього прикладу, на відміну від Прикладу 2, змішували в сухому вигляді з лактозою і стеаратом магнію, і на стадії 3 замість ПЕО додавали ксантанову камедь до вологих гранул при постійному перемішуванні. Таблиця 12 Приклад 7 (мг/одиницю) 115 113 57 2,26 Скільки необхідно 287 Частинки гідроморфону/налоксону (4 мг/8 мг) Ксантанова камедь Лактоза Стеарат магнію Очищена вода Всього 20 25 Частинки і таблетки тестували на розчинність SGF, як для прикладів 4 і 5. Таблетки додатково тестували на розчинність в 40 % етанолі, як для прикладів 3 і 5. Застосовували стандартні способи ВЕРХ для аналізу і вимірювання швидкості вивільнення in vitro, отримані результати приведені на супутніх фігурах 6 і 7. Додаткові приклади Приведені вище приклади можуть бути повторювані, але з використанням плавлячого екструдера з отворами в екструзійній головці меншими ніж 1,0 мм в діаметрі для формування розплавленого екструдату, який потім можна нарізати з утворенням частинок з середнім 26 UA 111834 C2 5 10 діаметром приблизно меншим ніж 1000 мкм. Розплавлений екструдат можна нарізати, для того, щоб формувати частинки, без розтягування перед нарізанням, або можна розтягнути перед нарізанням. Це проілюстроване в прикладах нижче. Приклад 8 Екструдовані з розплаву мультичастинки плацебо з композицією, узагальненою в таблиці 13 нижче, отримували шляхом змішування всіх матеріалів композиції в конусному змішувачі подвійної конфігурації для отримання суміші, а потім суміш екструдували з розплаву в екструдері Micro 27, оснащеному шестерінчастим насосом Maag і гранулятором Leistritz Micro. Умови екструзії узагальнені в таблиці 14 нижче. Екструзію проводили за допомогою двох матричних дисків, одного з діаметром отворів 0,5 мм і іншого з діаметром отворів 0,3 мм, для отримання двох окремих партій екструдованих з розплаву мультичастинок, Приклад 8a і Приклад 8b, відповідно. Таблиця 13 № 1 2 3 4 Матеріал Амонійно-метакрилатний співполімер тип В USNF (Eudragit RS PO) Амонійно-метакрилатний співполімер тип А USNF (Eudragit RL PO) Стеариновий спирт (європейська фармакопея) Гліцериндибегенат Всього мг/одиницю 66,0 25,0 14,0 5,0 110,0 Таблиця 14 Умови екструзії Параметр Швидкість обертання шнека (об/хв) Температура плавлення (°С) Швидкість подачі продукту (кг/ч) Температура зон з 3 по 13 (°С) Леза мікрогранулятора Швидкість обертання фрези мікрогранулятора (об/хв) Оберти насоса (об/хв) Матричний диск Значення 100 98-111 2-5 90-105 одиночне і подвійне 673-2402 12-20 0,5 мм (12×22 отворів) 0,3 мм (12×22 отворів) 15 20 Приклад 9 Екструдовані з розплаву мультичастинки плацебо з композицією, узагальненою в таблиці 15 нижче, отримували шляхом змішування всіх матеріалів композиції в конусному змішувачі подвійної конфігурації для отримання суміші, а потім суміш екструдували з розплаву в екструдері Micro 27, оснащеному шестерінчастим насосом Maag і гранулятором Leistritz Micro. Умови екструзії узагальнені в таблиці 16 нижче. Екструзію проводили за допомогою двох матричних дисків, одного з діаметром отворів 0,5 мм і іншого з діаметром отворів 0,3 мм, для отримання двох окремих партій екструдованих з розплаву мультичастинок, Приклад 9a і Приклад 9b, відповідно. 25 Таблиця 15 № 1 2 3 4 5 Матеріал Амонійно-метакрилатний співполімер тип В USNF (Eudragit RS PO) Амонійно-метакрилатний співполімер тип А USNF (Eudragit RL PO) Стеариновий спирт (європейська фармакопея) Гліцериндибегенат Лактоза безводна, просіяна Усього 27 мг/одиницю 66,0 25,0 14,0 5,0 10,0 120,0 UA 111834 C2 Таблиця 16 Умови екструзії Параметр Швидкість обертання шнека (об/хв) Температура плавлення (°С) Швидкість подачі продукту (кг/ч) Температура зон з 3 по 13 (°С) Леза мікрогранулятора Швидкість обертання фрези мікрогранулятора (об/хв) Оберти насоса (об/хв) Матричний диск 5 10 15 Значення 100 102-112 3-4 99-110 одиночне і подвійне 1519-5000 11-15 0,5 мм (12×22 отворів) 0,3 мм (12×22 отворів) Фотографії отриманих екструдованих з розплаву мультичастинок представлені на фігурі 8. Фігура 8a показує екструдовані з розплаву мультичастинки плацебо з Прикладу 9a (екструдовані через отвори 0,5 мм), і фігура 8b показує екструдовані з розплаву мультичастинки плацебо з Прикладу 9b (екструдовані через отвори 0,3 мм). На фотографіях видно, що мультичастинки є сферичними або близькі до сферичних. Приклад 10 Екструдовані з розплаву мультичастинки плацебо з композицією, узагальненою в таблиці 17 нижче, отримували шляхом грануляції всіх матеріалів композиції в грануляторі з псевдозрідженим шаром з використанням дисперсії Eudragit NE як гранулюючої рідини для формування гранул, а потім гранули екструдували з розплаву в екструдері Micro 27, оснащеному шестерінчастим насосом Maag і гранулятором Leistritz Micro. Умови екструзії узагальнені в таблиці 18 нижче. Екструзію проводили за допомогою двох матричних дисків, одного з діаметром отворів 0,5 мм і іншого з діаметром отворів 0,3 мм, для отримання двох окремих партій екструдованих з розплаву мультичастинок, Приклад 10a і Приклад 10b, відповідно. Таблиця 17 № Матеріал 1 1 Очищена вода (Євр. Фарм.) 2 Гіпромелоза Євр. Фарм. (в'язкість 5,2 мПз) (Methocel E5) 3 Гліцерінмоностеарат 40-55 Євр. Фарм 4 40 % дисперсія поліакрилату Євр. Фарм (Eudragit NE 40D) 5 6 7 8 9 10 Тальк Євр. Фарм Етилцелюлоза N10 Безводна лактоза Євр. Фарм (Pharmatose DCL21) Стеариловий спирт Євр. Фарм (Speziol C18 Pharma) Гліцериндибегенат Євр. Фарм (Compritol 888 ATO) Мікрокристалічна целюлоза Євр. Фарм (Avicel PH101) Всього 1 1 мг/одиницю 10,0 0,15 3,00 S 20,0 D 50,0 3,33 40,5 20,00 10,00 3,00 20,00 120,0 Вода, втрачена за рахунок випаровування Таблиця 18 Умови екструзії Параметр Швидкість обертання шнека (об/хв) Температура плавлення (°С) Швидкість подачі продукту (кг/ч) Температура зон з 3 по 13 (°С) Значення 99-104 118-119 2-7 110-125 28