Фармацевтична лікарська форма, що містить силанзетрон

Даний винахід стосується тверди х і рідких силанзетрон-вмісних фармацевтичних лікарських форм, що містять кількість фізіологічно стерпних водорозчинних кислих добавок, достатню для стабілізації силанзетрону стосовно рацемізації. Крім того, винахід стосується застосування цих кислих добавок для стабілізації силанзетрону щодо рацемізації у фармацевтичних лікарських формах. Силанзетрон має родову назву R-(-)5,6,9,10-тетрагідро-10-[(2-метил-імідазол-2-іл)метил]-4нпіридо[3,2,1-jк]карбазол-11(8Н)-он, відому з ЕР-В 0 297 651. Сполука може бути отримана відомим способом зазначеним в цьому патенті або аналогічним чином. Далі, з ЕР-А 0 768 309 відомий спосіб одержання чистих енантіомерів силанзетрону. Силанзетрон має 5 Нт-антагоністичних властивостей і може застосовуватися в якості фармацевтично активної речовини. З ЕР-В 0 601 345 відоме застосування силанзетрону для лікування захворювань нижніх кишкових шляхів. Силанзетрон є оптично активною сполукою. У фармацевтичних лікарських формах силанзетрон може згодом, особливо при відкритому зберіганні під впливом навколишнього середовища піддаватися частково рацемізації, так що в цьому випадку у фармацевтичних лікарських формах поряд із силанзетроном може існувати також його оптичний ізомер. Однак для фармацевтичних лікарських форм бажано, щоб активна речовина, що міститься в них, знаходилася в значній мірі в постійній, стандартній формі. Тому завданням цього винаходу є одержання рідких і твердих фармацевтичних лікарських форм, що містять силанзетрон або його фізіологічно стерпні адитивні солі кислот у якості активної речовини, в яких силанзетрон стабілізований стосовно рацемізації. Предметом винаходу є фармацевтичні лікарські форми, що містять у якості активної речовини силанзетрон або його фізіологічно прийнятні адитивні солі кислот у звичайних терапевтично ефективних кількостях, які відрізняються тим, що лікарські форми містять додатково придатну для стабілізації силанзетрону стосовно рацемізації кількість щонайменше однієї фізіологічно стерпної водорозчинної кислої додаткової речовини. Крім того, предметом винаходу є застосування цих кислих добавок для стабілізації силанзетрону або його адитивних солей кислот щодо рацемізації, особливо у фармацевтичних лікарських формах. Згідно з винаходом силанзетрон і його фізіологічно стерпні адитивні солі кислот стабілізують стосовно рацемізації. У якості адитивних солей кислот придатні солі силанзетрону з неорганічними кислотами, наприклад, сірчана кислота або галоїдоводневі кислоти, особливо хлористоводнева кислота, або з фізіологічно стерпними органічними кислотами. Переважно в якості адитивної солі кислот застосовують силанзетрон-гідрохлорид, що у твердій формі існує звичайно як моногідрат. Для стабілізації силанзетрону або його адитивних солей кислот стосовно рацемізації у твердих або рідких лікарських формах застосовуються в якості фізіологічно стерпних водорозчинних кислих добавок одноосновні або багатоосновні органічні кислоти з 2-12 атомами вуглецю і з першою рКк -величиною між 1,1 і 4,8, кислої солі багатоосновних вищезгаданих органічних кислот і кислої солі багатоосновних неорганічних кислот із першою наявною рКк -величиною між 1,5 і 7,5 і також суміші цих сполук. У твердих фармацевтичних лікарських формах застосовують тверді водорозчинні кислі добавки. У рідких фармацевтичних лікарських формах можна застосовувати тверді або рідкі водорозчинні добавки. У якості твердих кислих добавок можна застосовувати, наприклад, малонову кислоту, мигдальну кислоту, щавлеву кислоту, молочну кислоту, лактобіонову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, або фізіологічно стерпної солі цих кислот. Застосовують також кислі солі неорганічних кислот, наприклад, кислої солі фосфорної кислоти або сірчаної кислоти, а також суміші цих сполук, переважно кислої солі фосфорної кислоти, як фізіологічно стерпні дигідрофосфати. У рідких фармацевтичних лікарських формах поряд із вищезгаданими твердими кислими добавками можна застосовувати також фізіологічно стерпні рідкі органічні кислоти, наприклад, оцтову кислоту. У якості кислих солей багатоосновних кислот беруть до уваги, наприклад, їх фізіологічно стерпні солі лужних або лужноземельних металів, особливо солі натрію, калію або кальцію або солі амонію. Фармацевтичні лікарські форми силанзетрону згідно з винаходом містять силанзетрон у звичайних фармацевтично ефективних кількостях. Наприклад, тверді фармацевтичні лікарські форми можуть містити силанзетрон у кількостях між приблизно 10мг і приблизно 250мг на грам лікарської форми, у той час як рідкі лікарські форми містять силанзетрон звичайно в кількостях від 1мг до 10мг на мілілітр лікарської форми. Стабілізовані згідно з винаходом лікарські форми містять переважно адитивні солі кислот і силанзетрону, особливо силанзетрон-гідрохлорид. Виявляється, що необхідна для утворення адитивних солей кислот і силанзетрону кількість самих кислот звичайно недостатня, щоб ефективно захищати силанзетрон стосовно рацемізації. Тому в якості водорозчинних кислих компонентів фармацевтичні лікарські форми містять кислоти і додаткові кислі добавки, необхідні для утворення адитивних солей кислот і силанзетрону. Тільки завдяки складу фармацевтичних лікарських форм згідно з винаходом з фізіологічно стерпною водорозчинною кислою добавкою надійно досягають задовільної стабілізації силанзетрону щодо рацемізації. Оскільки у твердих фармацевтичних лікарських формах у якості кислих добавок застосовують органічні кислоти з першою рКк -величиною між 1,1 і 4,8, молярне співвідношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону повинно становити між 1,02:1 і 5,0:1, переважно між 1,15:1 і 3,0:1. Оскільки існує адитивна сіль кислоти і силанзетрону, відповідна частина утримування кислот у лікарській формі забезпечується наявним вмістом кислоти в адитивній солі кислот. Тому у твердих фармацевтичних формах адитивних солей кислот і силанзетрону молярне відношення доданих водорозчинних кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону становить переважно між 0,02:1 і 4,0:1, зокрема, між 0,15:1 і 2,0:1. Так, наприклад, силанзетрон у звичайних таблетках по 150мг, що містять силанзетрон-гідрохлорид-моногідрат у кількості 4,68мг, ефективно стабілізований стосовно рацемізації завдяки вмісту лимонної кислоти між 0,05мг і 10,0мг, переважно між 0,3мг і 4,0мг. Застосування твердих органічних кислот із перший рКк розміром між 1,1 і 4,8 віддають перевагу у твердих фармацевтичних лікарських формах. Зокрема, можна застосовувати аскорбінову кислоту і/або лимонну кислоту. Оскільки у твердих фармацевтичних лікарських формах застосовують кислі добавки з більш високою рКк -величиною, наприклад, між 4,8 і 7,5, молярне відношення водорозчинних кислих компонентів до силанзетрону доцільно повинно складати між 4:1 і 10:1, переважно між 5:1 і 8:1. Застосування цих більш слабких кислих добавок у твердих фармацевтичних лікарських формах силанзетрону може викликати також помітну стабілізацію активної речовини стосовно рацемізації, особливо при доступі вологи. Оскільки тверді фармацевтичні лікарські форми містять адитивні солі кислоти і силанзетрону, силанзетрон у цих лікарських формах тим стійкіший щодо рацемізації, чим вищий вміст адитивної солі кислоти і силанзетрону в розглянутій лікарській формі. Тому в залежності від вмісту адитивної солі кислоти і силанзетрону у твердій лікарській формі можна добавляти в зазначеному кількісному діапазоні підвищені або знижені кількості кислих добавок. Так, наприклад, у твердих лікарських формах із більш високим вмістом адитивної солі кислоти і силанзетрону, наприклад, у таблетках вагою 150мг із вмістом 18,72мг силанзетрону-гідрохлорида-моногірдату, можна досягти також добавкою кислої додаткової речовини ще додаткової стабілізації активної речовини стосовно рацемізації. У цілому, масова частка кислих добавок не повинна була перевищувати 50% твердих лікарських форм, щоб гарантувати гарну оброблюваність сумішей, наприклад, добре формування у таблетки. Віддають перевагу таким твердим лікарським формам згідно з винаходом, водні розчини або суспензії яких, утворені розчиненням у 2500-кратній масовій кількості води, у перерахуванні на кількість силанзетрону, що міститься в лікарській формі, мають величину рН між 2,5 і 4,5, переважно між 3,0 і 4,0. Так, одержують, наприклад, величину рН від 3,8 до 4,0, якщо розчиняють у 10,0мл води звичайні таблетки вагою 150мг із вмістом силанзетрону 4мг зазначених у таблиці 1 композицій 1-4 згідно з винаходом і після повного розчинення водорозчинних компонентів визначають відомим способом значення рН. Навпаки, одержують величину рН від 5,0 до 5,3, якщо замість таблеток 1-4 згідно з винаходом досліджують при однакових умовах нестабілізовані порівняльні композиції, наприклад, таблетки 1а-4а таблиці 1. Щоб стабілізувати силанзетрон у твердих фармацевтичних лікарських формах стосовно рацемізації, у більшості випадків досить загального вмісту водорозчинних кислих компонентів між 5·10-5 мол і 2,5·10-3мол, переважно між 6·10-5 мол і 8·10-4мол, на грам твердих лікарських форм. Можливий також більш високий вміст кислих добавок, але він, як правило, не дає додаткового стабілізуючого ефекту. У якості прикладів твердих фармацевтичних лікарських форм повинні бути названі орально застосовувані препарати, такі як таблетки, драже, капсули, порошки або грануляти. Звичайно тверді фармацевтичні лікарські форми згідно з винаходом містять ще звичайні допоміжні речовини і/або носії, такі як відомі наповнювачі, зв'язуючі, розприскувальні засоби, засоби, що регулюють плинність, або змазувальні засоби. У якості наповнювачів можна застосовувати цукор, як лактоза, замінники цукру, наприклад, маніт або ксиліт, целюлозу або похідні мікрокристалічної целюлози, у разі потреби модифіковані крохмали, наприклад, у разі потреби попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, або загальноприйняті неорганічні наповнювачі, наприклад, бентоніт. У якості інших допоміжних речовин, що можна застосовувати, наприклад, зв'язуючі речовини, розприскувальні засоби, засоби, що регулюють плинність і/або змажувальні засоби, беруть до уваги зшиті полімери похідних крохмалю, як, наприклад, зшита кармелоза-натрію або похідні полівінілпіролідону, наприклад, зшитий сітчастий полівінілпіролідон, переважно зшитий полівінілпіролідон, колоїдний двоокис кремнію або амфіфільні органічні сполуки з довгим ланцюгом, такі як стеаринова кислота або складний ефір гліцеринової жирної кислоти. У твердих лікарських формах згідно з винаходом повинні міститися тільки, в основному, нейтрально реагуючі допоміжні речовини і/або носії. Згідно з винаходом силанзетрон або його кисла адитивна сіль міститься у твердих фармацевтичних лікарських формах разом щонайменше з однією фізіологічно стерпною водорозчинною кислою добавкою і щонайменше з однією із вищевказаних допоміжних речовин і/або носіїв. Активну речовину можна змішувати і формувати готові форми відомим способом із кислою добавкою і з фармацевтичними допоміжними речовинами або/і носіями. Для одержання твердих лікарських форм силанзетрон можна змішувати відомим способом з іншими названими компонентами і гранулювати в сирому або сухому вигляді. Оскільки кислі добавки застосовують із величиною рКк між 4,8 і 7,5, вигідно проводити гранулювання в сирому вигляді. Гранулят або порошок можна вводити безпосередньо в капсули або формувати звичайним способом у зерна таблеток. Останні за бажанням можна відомим способом дражувати або покривати плівкою. При одержанні твердих лікарських форм згідно з винаходом силанзетрон або його адитивну сіль кислот спочатку гранулюють відомим способом тільки з частиною допоміжних речовин і/або носіїв, переважно приблизно з 5-50мас.% усього необхідного для виготовлення твердої лікарської форми кількості допоміжних речовин і/або носіїв, і з, щонайменше, одною кислою добавкою до одержання попередньої суміші і до цієї попередньої суміші додають решту допоміжних речовин і/або носіїв окремо або у вигляді змішаного грануляту. У результаті цього досягають ретельного перемішування і прямого контакту силанзетрону з кислими добавками у твердих лікарських формах, завдяки чому справляють особливо сприятливий вплив на стабілізацію силанзетрону стосовно рацемізації. Цим способом особливо вигідно одержувати тверді фармацевтичні лікарські форми, зокрема, таблетки, із відносно низьким вмістом активної речовини, наприклад, таблетки вагою 150мг із вмістом силанзетрону 2мг, або також тверді лікарські форми, що у якості кислих добавок містять тільки добавки з величиною рКк між 4,8 і 7,5. У якості рідких лікарських форм застосовують водні розчини, суспензії або емульсії силанзетрону, які можна вводити в звичайні форми для рідкого застосування, наприклад, в ампули. Активна речовина і кислі компоненти гомогенно розподілені в цих рідких лікарських формах. Звичайно для виготовлення рідких фармацевтичних форм застосовують адитивну сіль кислоти і силанзетрону, переважно гідрохлорид. Оскільки силанзетрон застосовують як основу, потрібна відповідно більш висока кількість добавок, для досягнення стабілізації активної речовини стосовно рацемізації згідно з винаходом. Величина рН рідких лікарських форм повинна бути встановлена до бажаної величини рН між 2,5 і 4,5, переважно між рН 3,0 і 4,0. Для цього використовують особливо відомі, встановлювані в області між рН 2,5 і рН 4,5 буферні системи, що фізіологічно переносяться, такі як цитратний буферний розчин, фосфа тний буферний розчин і/або ацетатний буферний розчин. Переважно можна застосовувати цитратний буферний розчин. Для утворення відповідної буферної системи можна застосовувати фізіологічно стерпні водорозчинні кислі добавки переважно разом із відповідною основою в кількості достатній для утворення фізіологічно стерпної буферної системи. У якості основ застосовують, наприклад, слабкі основи, такі як слабоосновні солі застосовуваних органічних кислот згідно з винаходом. Можна застосовувати також більш сильну основу, як гідроокис лужного металу, наприклад, гідроокис натрію, у кількості, придатній для утворення in situ основної солі або фізіологічної буферної системи. Оскільки, наприклад, лимонну кислоту застосовують як кислу добавку до рідкої фармацевтичної лікарської форми, можна досягти утворення фізіологічно стерпної буферної системи шляхом додавання відповідної кількості гідроокису натрію або шляхом додавання відповідної кількості цитрату натрію. У стабілізованих рідких лікарських формах згідно з винаходом загальна кількість кислих добавок і співвідношення кислих добавок до силанзетрону може змінюватися в порівняно широкому діапазоні. Так, кислі добавки можуть міститися в кількості приблизно від 2,5·10-6мол до приблизно 10,0·10-5мол, переважно від 7,5·10-6мол до 1,1·10-5мол на 1 мілілітр лікарської форми. Співвідношення кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону може становити, наприклад, від 0,15:1 до 8,0:1. Таким чином, молярне співвідношення розчинених кислих компонентів до силанзетрону в рідких лікарських формах становить в цьому випадку від 1,15:1 до 9,0:1. Через кращу фізіологічну переносимість можуть бути кращими рідкі лікарські форми, де співвідношення кислих добавок до адитивної солі кислот і силанзетрону становить від 0,3:1 до 2,0:1. Рідкі препарати можуть містити в разі потреби звичайні розріджувачі, такі як воду, масла, емульгатори і/або агенти, що суспендують, як поліетиленгліколі і т.п. Додатково можна в разі потреби добавляти інші допоміжні речовини і/або добавки, як наприклад, консерванти, речовини, що коригують неприємний смак ліків, і т.п. За бажанням рідкі лікарські форми перед внесенням або після внесення в ампули можна ще стерилізувати. При виготовленні рідких фармацевтичних лікарських форм переважно працюють за відсутності світла. Нижченаведені приклади докладніше пояснюють винахід, не обмежуючи його об'єм. У прикладах застосовували очищену воду відповідно до вимог Німецької фармакопеї (=DAB). Величину рН використовуваної води визначали перед проведенням кожного досліду у відповідності з інструкціями "Американської фармакопеї" (=USP) і рН складала у усіх випадках між 6,0 і 7,0. Звичайно вимірювали рнвеличину застосованої води 6,5. Визначення вмісту (R)- або (S)-енантіомеру активної речовини здійснювали відповідно методом високоефективної рідинної хроматографії (=HLPC) на хіральному матеріалі колонки (Хірадекс, фірма Мерк). Таблиця 1 Склади деяких твердих фармацевтичних форм із кислими добавками і без кислих добавок Приклад № Компоненти в масових частинах (мг) силанзетрон·НСІ·Η2Ο пеарлітол 300DCR кукурудзяний крохмаль крохмаль 1500 авіцел рН 200R лактоза поліплаздон XLR колідон 25R аерозил 200R стеаринова кислота лимонна кислота аскорбінова кислота NaH2PO4·2Н2О сума (мг) Таблетка 1 4,68 80,52 0 53,6 0 0 5,1 0 1,0 4,1 0 1,0 0 150,0 2 4,68 80,52 0 0 53,6 0 5,1 0 1,0 4,1 0 1,0 0 150,0 3 4,68 0 0 0 53,6 80,52 5,1 0 1,0 4,1 0 1,0 0 150,0 4 4,68 0 0 53,6 0 80,52 5,1 0 1,0 4,1 0 1,0 0 150,0 5 4,68 80,82 49/5 0 0 0 3,0 4,9 1,0 4,1 2,0 0 0 150,0 6 4,68 78,52 0 46,6 0 0 5,1 0 1,0 4,1 0 0 10,0 150,0 Продовження таблиці 1 Приклад № компоненти у вагових силанзетрон·НСІ·Н2О пеарлітол 300 DCR кукурудзяний крохмаль крохмаль 1500 авіцел рН 200R лактоза поліплаздон ХLR колідон 25R аерозил 200 стеарилова кислота лимонна кислота аскорбінова кислота NaH2PO4·2Н2О таблетка 1а 4,68 81,52 0 53,6 0 0 5,1 0 1,0 4,1 0 0 0 2а 4,68 81,52 0 0 53,6 0 5,1 0 1,0 4,1 0 0 0 3а 4,68 0 0 0 53,6 81,52 5,1 0 1,0 4,1 0 0 0 гранулят 4а 4,68 0 0 53,6 0 81,52 5,1 0 1,0 4,1 0 0 0 7а 4,68 225,32 130,0 0 0 0 13,0 13,5 2,5 11,0 0 0 0 сума (мг) 150,0 150,0 150,0 150,0 400,0 Приклади 1, 2, 3, 4, 5 і 6 представляють композиції згідно з винаходом. У прикладах 1а, 2а, 3а, 4а і 7а мова йде про порівняльні композиції не згідно з винаходом. Приклади 1-4 і 6 і порівняльні композиції 1а-4а; Одержання таблеток із кислою компонентою і без кислої компоненти прямим таблетуванням. Зазначені в таблиці 1 таблеткові форми 1-4, 1а-4а і 6 виготовляли прямим таблетуванням. Для цього активну речовину або попередню суміш, що містить активну речовину і кислу добавку, перемішували із зазначеним допоміжними речовинами з групи маніту (Пеарлітол 300 DCR, фірма Рокетт), тонкоподрібненою лактозою, кукурудзяним крохмалем, попередньо желатинованим кукурудзяним крохмалем (крохмаль 1500R, фірма Колоркон) і/або мікрокристалічною целюлозою (Авіцел рН 201R, фірма ФМС). Потім домішували високодисперсний двоокис кремнію (Аерозил 200R, фірма Дегусса), стеарилову кислоту і злитий сітчастий полівінілпіролідон (поліплаздон XIR, фірма ГАФ Кемікалс), і отримані суміші формували на круглому пресі в таблетки вагою по 150мг, так що кожна таблетка містила 4мг чисті активні речовини. Приклади 5 і 7а: Одержання таблеток і капсул із кислою добавкою і без кислої добавки гранулюванням. Зазначені в таблиці 1 таблеткова форма 5 і гранулят 7а одержували способом гранулювання. Для цього активну речовину з манітом і з кукурудзяним крохмалем перемішували в змішувачі, і у випадку прикладу 5 утворену суміш із лимонною кислотою, розчинену в необхідній кількості 20%-ного розчину полівінілпіролідону (колідон 25R, фірма БАСФ), просочували знесоленою водою. Якщо потрібно, в обох прикладах, 5 і 7а, добавляли знесолену воду. Вологу суміш гранулювали у змішувачі з високим числом оборотів (фірма Діосна), і утворений сирий гранулят сушать при 40°С в сушарках і подавали на сито. Потім домішували високодисперсний двоокис кремнію, стеарилову кислоту і полівінілпіролідон. Потім готовий гранулят, у залежності від фармацевтичної форми, або вносили частинами по 400мг за допомогою автоматичної капсульної машини в капсули з твердого желатину розміром 0, так щоб кожна капсула містила 4мг чисті активні речовини (гранулят 7а) або формували на круглому пресі в таблетки вагою по 150мг, так що кожна таблетка містила 4мг силанзетрону (таблетка 5). Приклад 8 Одержання рідких фармацевтичних лікарських форм (ампули) з кислою добавкою. Одержували рідку лікарську форму силанзетрону з цитратним буферним розчином у якості кислої добавки такого складу: силанзетрон·НСІ·Н2О 234мг моногідрат лимонної кислоти 60мг NaCI 900мг NaOH 5мг демінералізована вода 99,296г Величина рН розчину складала 3,6. Для цього активна речовина і допоміжні речовини при світлозахисті розчиняли у воді, причому розчин постійно насичували азотом. Потім фільтрували розчин через мембранний фільтр із розміром пор 0,2мкм і за допомогою автоматичної установки для введення в ампули частинами по 2мл вводили в ампули розміром 2мл, так щоб кожна ампула містила 4мг основи силанзетрону. Приклад 9 Порівняння величини рН у водних розчинах або суспензіях різних твердих фармацевтичних лікарських форм із кислими добавками і без кислих добавок. Тверді фармацевтичні композиції 1-6 згідно з винаходом і порівняльні композиції не згідно з винаходом 1а-4а і 7а, що зазначені вище в таблиці 1, вводили при кімнатній температурі в 10,0мл води (рH=6,5). Композицію прикладу 7а вводили при таких же умовах у 25,0мл води. Після розпаду лікарських форм і повного розчинення водорозчинних компонентів вимірювали відповідно величину рН утворених водних розчинів або суспензій за допомогою скляного електрода. Отримані значення рН зазначені в нижченаведеній таблиці 2. Таблиця 2 Тверда фармацевтична композиція № Значення рН 1 4,0 2 4,0 3 3,9 4 3,9 5 3,3 6 4,8 1а 5,3 2а 5,0 3а 5,2 4а 5,1 7а 5,2 Моногірдат силанзетрон-гідрохлориду в кількості 4,68мг відповідній кількості активної речовини вищевказаних сполук при зазначених ви ще умовах розчиняли в 10,0мл води. Визначали величину рН утвореного розчину, рівну 5,45. Дослідження стабілізації 1: Порівняння швидкостей рацемізації силанзетрону в таблетках із кислою компонентою і без кислої компоненти. Приведені в таблиці 3 композиції таблеток (відносяться до таблеток 1-4) із добавкою і без добавки (відносяться до таблеток 1а-4а) кислої речовини були піддані тесту на зберігання. Через 4 тижні визначали відповідно збільшення вмісту утвореного рацемізацією S-(+)-ізомеру силанзетрону в окремих композиціях. Результати тесту на зберігання приведені в таблиці 3. Таблиця 3 Збільшення вмісту S-(+)-iзомepy силанзетрону в таблетках із кислою добавкою і без кислої добавки після 4-тижневого зберігання Умови зберігання відносна вологість (%) 30° закрита 30° відкрита 40° відкрита 50° закрита 60 60 75 не визначена збільшення вмісту -(+)-енантіомеру в % 1 0,10 0,10 0,40 1,60 2 0,10 0,10 0,40 1,10 3 0,10 0,40 0,40 1,60 4 0,20 0,20 0,40 1,70 6 0,10 1а 0,20 1,70 1,70 0,70 2а 0,20 0,20 0,70 3,50 3а 0,20 0,20 0,70 2,30 4а 0,30 0,50 1,70 2,20 Як показують наведені в таблиці 3 дані, уже після 4-тижневого зберігання можна установити виразні різниці в складі утвореного рацемізацією S-(+)-енантіомеру, особливо при відкритому зберіганні, тобто при доступі повітря і вологи і також при підвищеній температурі. При цьому в стабілізованих композиціях згідно з винаходом вміст S-(+)-енантіомеру значно нижче, ніж у нестабілізованих порівняльних композиціях. Дослідження стабілізації II: Швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах із різними значеннями рН. Одержували водний, цитратний буферний основний розчин силанзетрону такого складу: силанзетрон·НСІ·Н2О 6,684г лимонна кислота - моногідрат 30,2г NaCI 9,0г NaOH 11,5г 1н НСІ 1566,0г З цього основного розчину добавкою відповідно необхідної кількості 1н НСІ одержували розчини проб із величиною рН 2,9; 3,3; 3,6; 3,8 і 4,0. Проби піддавали тесту на зберігання при двох різних температурах (26°С і 41°С) і визначали вміст утвореного рацемізацією активного S-(+)-енантіомеру через 8 тижнів (температура зберігання 26°С) або через 12 тижнів і після 12 місяців (температура зберігання 41°С). Результати цього тестування на зберігання наведені в таблиці 4. Таблиця 4 Швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах у залежності від величини рН і від температури вміст (+)-енантіомеру у % до моменту часу температура зберігання рН-величина 26°С t=0 1,25 1,26 1,21 1,26 1,13 2,9 3,3 3,6 3,8 4,0 41°С 8 тижнів 2,72 2,20 1,66 1,92 1,76 12 тижнів 1,50 1,41 1,29 1,44 12 місяців 3,63 3,55 3,19 Із зазначених у таблиці 4 даних видно, що силанзетрон у досліджуваній області рН ефективніше усього захищений стосовно рацемізації між рН 3,6 і рН 4,0. Дослідження стабілізації III: Вплив величини рН і температури на швидкість рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах. Силанзетрон-гідрохлорид-моногірдат розчиняли при концентрації 1% у 0,065-молярному фосфатному буферному розчині. З цього основного розчину добавкою необхідної кількості 1/15-молярної водної гідроокиси натрію одержували розчини проб із величиною рН 2, 3, 4, 5 і 6. Окремі розчини проб зберігали при 61°С відповідно 1, 1, 14 і 28 днів і відомим способом визначали константи швидкості рацемізації силанзетрону, припускаючи кінетику 1-го порядку. Результати цього тесту наведені в таблиці 5. Таблиця 5 Константи швидкості рацемізації силанзетрону в рідких лікарських формах при різних величинах рН і при 61°С розмір рН k* 10-3[1/d] 2 8,86 3 3,00 4 2,21 5 7,18 6 21,05 З приведених у таблиці 5 даних видно, що швидкість рацемізації силанзетрону при величинах рН більше, ніж рН 2 і менше ніж рН 5, переважно між рН 3 і рН 4, значно менша, ніж при інших величинах рН. Дослідження стабілізації IV: Стабілізація при зберіганні силанзетрону в рідких лікарських формах. Одержували зазначеним у прикладі 8 способом нітратно-буферну рідку лікарську форму силанзетрону із вмістом активної речовини 2мг/мл і розливали в дві різні ампули розмірами 2мл і 4мол. Величина рН розчинів складала відповідно 3,7. Ампули піддавали тестуванню на зберігання. Через 6 місяців і через 24 місяця визначали відповідно вміст S-(+)-енантіомеру в ампулах. Отримані дані приведені в таблиці 6. Таблиця 6 Визначення стабілізації при зберіганні силанзетрону в рідких фармацевтичних композиціях, стабілізованих згідно з винаходом Продукт значення рН t=0 ампули, 4мг/2мл ампули 8мг/4мл 3,7 3,7 1,6 1,5 вміст (+)-енантіомеру в % 6 місяців 24 місяці 40°С k 10-3[1/d] 25°С k 10-5[1/d] 4,0 1,37 3,7 3,0 3,8 1,31 3,9 3,4 З обчислених констант швидкості k виходить, що при середній температурі зберігання 25°С частка S(+)-енантіомеру в кількості активної речовини в ампулах із терміном зберігання 3 роки не буде перевищувати 5%.