Водна суспензія інгібітору енкефалінази

Реферат: Винахід стосується водної суспензії інгібітору енкефалінази, такого як рацекадотрил або дексекадотрил, способу її отримання та її застосування при лікуванні діареї. UA 111835 C2 (12) UA 111835 C2 UA 111835 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Справжній винахід відноситься до нового складу інгібітору енкефалінази, такому як рацекадотрил або дексекадотрил, до способу його отримання, і до його застосування при лікуванні діареї. Рацекадотрил і дексекадотрил є могутніми інгібіторами енкефалінази з унікальною кишковою протисекреторною активністю. Рацекадотрил демонструє цікаву протидіарейну активність, зокрема у немовлят і дітей. Сполука є нерозчинною у воді, і молодим пацієнтам сполука може бути введена у формі суспензії, яку готують з гранульованого порошку, як описано в W0 01/97801; сполука є складовою частиною комерційного педіатричного складу, який вже застосовувався мільйонами пацієнтів з моменту його розробки. Проте, цей комерційний педіатричний склад демонструє деякі недоліки. По-перше, при використанні як початковий матеріал порошку, не легко дотримати дозування в точному відношенні до віку і маси дітей або немовлят, що потрібне в оптимальному випадку. Застосування порошку для приготування суспензій вимагає комбінованих дозувань, що комерційно представлених в саше, містять різні маси рацекадотрилу, які слід використовувати в різній кількості для приготування суспензій з концентраціями, адаптованими до віку/маси юних пацієнтів. Це привносить труднощі в спосіб приготування батьками, ускладнює запам'ятовування дозування лікарем, що лікує, та призводить до ризику виникнення помилок. Крім того, ціна таких складних складів за своєю природою вища, ніж наприклад, сиропу, форми, часто використовуваної в педіатрії. Крім того, суспензія, отримана ресуспендуванням порошку, у воді може вимагати сильного перемішування і швидкого введення, для гарантії повного введення активного інгредієнта; також гранули рацекадотрилу можуть осісти, що призводить до того, що пацієнтові не вводиться повна доза. І нарешті, точне дозування згідно віку/масі пацієнта не може бути дотримане в поточному комерційному педіатричному складі. Отже, існує потреба в забезпеченні водних суспензій інгібіторів енкефалінази, таких як рацекадотрил або дексекадотрил. Проте, до цих пір існувало упередження про водні суспензії рацекадотрилу через його гіркий смак та через профіль його деградації у водних середовищах. Зокрема, одна з складнощів при приготуванні стабільних суспензій рацекадотрилу полягає в ризику гідролізу цієї сполуки по ефірній групі в легко окислювані та менш активні сполуки. Протиблювотні засоби, такі як антагоністи 5-НТз рецептора і, зокрема, ондансетрон та гранісетрон, були використані з рецептором енкефалінази при лікуванні гострого гастроентериту, як описано в РСТ/ІВ2005/000351. У практичному плані, ондансетрон вводять у формі покритих пігулок, парентеральних форм або супозиторіїв для дорослих та у формі парентеральних форм або сиропів для немовлят і дітей. Отже, існує потреба в простому складі для одночасного введення як інгібітора енкефалінази, так і антагоніста 5-НТ3 рецептора. Проте гомогенне змішування порошків двох діючих початків з дуже різними концентраціями, як правило, важко досяжне. Автори в даний час несподівано виявили, що деякі водні суспензії інгібітору енкефалінази, наприклад, рацекадотрилу або дексекадотрилу, непередбачено можуть задовольняти вищезгаданим вимогам. Склад винаходу містить стабільну водну суспензію інгібітору енкефалінази, яка може бути зручним чином введена в різних об'ємах згідно росту або масі немовлят або дітей. Більш того, через розчинності ондансетрону у водній фазі суспензії, легко можна отримати гомогенний склад, не дивлячись на великі відмінності в концентраціях двох діючих початків. Стабільні водні суспензії винаходу стають можливими, зокрема, через ретельне коректування рН суспензії. Водні суспензії винаходу непередбачено демонструють стабільність, покращену пероральну біодоступність в порівнянні з відомою суспензією, зробленою з порошку, та втрату токсичності для гризунів. Згідно першої мети, справжній винахід, таким чином, стосується водної суспензії інгібітору енкефалінази відповідного для перорального введення, де зазначена суспензія має рН в діапазоні від 3,5 до 5. Зазначеним інгібітором енкефалінази може бути рацекадотрил або дексекадотрил. Зазначене значення рН знаходиться в діапазоні від 4 до 4,5, переважніше від 4 до 4,2, конкретніше близько 4. Зазначене значення рН може бути досягнуте у присутності відповідних буферних речовин, здатних коректувати рН водної суспензії в межах шуканого діапазону рН, зокрема, цитрат натрію, молочної кислоти, включаючи розведену молочну кислоту (наприклад, 5 %-ну молочну кислоту) та/або їх суміші. 1 UA 111835 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зазначена буферна речовина, загалом, присутня в концентрації, достатній для досягнення шуканого значення рН. Зазначена суспензія, загалом, містить, принаймні, один загусник та/або суспендуючу речовину, переважно, принаймні, один загусник. Зазначені загусники можуть бути вибрані з целюлози і її похідних, таких як гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропилцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропилметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, суміші мікрокристалічної целюлози; синтетичні полімери, такі як перехресно-зв'язаний поліакрилат, полівінілпіролідон, полівініловьій спирт, полоксамер та карбомери. Зазначені суспендуючи агенти можуть бути вибрані з числа сахарози або інших природних полімерів, таких як альгінати, камідь, включаючи ксантанову камідь, гуарову камідь, агар-агар, камідь ріжкового дерева, акацієву камідь, трагакантову камідь, карагенан; глин, таких як силікат магнію-алюмінію, метагідроксид алюмінію, гекторит магнію; етоксильованих ізостеарилових спиртів, поліоксиетиленсорбиту та ефірів сорбітану. Переважно, якщо суспензія винаходу містить, принаймні, одне похідне целюлози та, принаймні, один природний полімер; переважно, гідроксиетилцелюлозу та ксантанову камідь. Водна суспензія винаходу додатково може містити один компонент, вибраний з групи, що містить фармацевтично прийнятні основи, розчинники, ад'юванти, допоміжні речовини або носії, такі як консерванти, наповнювачі, речовини для поліпшення розпадаємості, зволожуючі речовини, емульгуючі речовини, підсолоджувачі, ароматизатори, фарбники, аромати, протибактерійні агенти, протигрибкові агенти. Запобігання дії мікроорганізмів може бути здійснене різними протибактерійними та протигрибковими агентами, наприклад, парабенами, хлоробутанолом, фенолом, сорбіновою кислотою і тому подібне. Приклади відповідних основ, розчинників, розчинників або носіїв окрім води, включають етанол, поліоли, їх відповідні суміші, рослинні масла (наприклад, оливкове масло). Як правило, водна суспензія винаходу містить, принаймні, один консервант, зокрема, вибраний з бензоату натрію, бензойної кислоти, сорбінової кислоти та їх солей, переважніше бензоату натрію. Як правило, водна суспензія винаходу містить, принаймні, один підсолоджувач, такий як сахароза. Як правило, водна суспензія винаходу містить, принаймні, один ароматизатор, наприклад, штучні смакові ароматизуючі речовини. Справжній винахід, крім того, охоплює визначену вище водну суспензію, що містить додатково ондансетрон. Типова водна суспензія винаходу може містити: принаймні, один інгібітор енкефалінази: від 2 до 5 г/л суспензії, переважне близько 4 г/л; принаймні, один загусник та/або суспендуючий агент переважно, принаймні, один загусник: від 4 до 16 г/л суспензії; буферну речовину для корекції до шуканого значення рН. Вона може додатково містити один з представлених нижче інгредієнтів: консервант: від 1 до б г/л суспензії; та/або підсолоджувач: від 550 до 650 г/л суспензії; та/або ароматизатор: від 0,8 до 5, переважно від 0,8 до 1,2 г/л суспензії. Конкретні водні суспензії винаходу можуть додатково містити: ондансетрон: від 0,1 до 0,8 г/л суспензії, переважно від 0,05 до 0,5, переважніше близько 0,4 г/л. Композиції можуть бути приготовані за будь-яким із способів, добре відомих в даній області фармакології. Такі способи включають змішування один з одним інгредієнтів водної суспензії і включають стадію асоціації активного інгредієнта з основою, яка складається з одного або більшої кількості допоміжних інгредієнтів. Загалом, композиції отримують одноманітною і ретельною асоціацією активного інгредієнта з рідкими носіями або тонкодисперсними твердими носіями, або і з тим, і з іншим, а потім, за необхідності, наданням форми продукту. Спосіб винаходу включає стадію додавання буферної речовини до водної суспензії інгібітору енкефалінази для корекції значення рН в межах від 3,5 до 5. Спосіб отримання може додатково включати попередні стадії: необов'язкового додавання оптимального підсолоджувача та/або консерванту до води; диспергування інгібітору енкефалінази і, принаймні, одного загусника та/або суспендуючої речовини та необов'язкового ондансетрону, ароматизатора(ів) та/або консерванту(ів) у воді, яка може містити необов'язковий підсолоджувач. 2 UA 111835 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У іншому випадку, спосіб отримання може додатково містити попередні стадії: диспергування інгібітору енкефалінази з необов'язковими підсолоджувачем(ами), ароматизатором(ами), консервантом(ами) та/або ондансетроном у воді, та додавання, принаймні, одного загусника та/або суспендуючої речовини, . Дисперсія може бути перемішана для отримання кінцевої суспензії. Значення рН може бути скоректоване змішуванням першої буферної речовини з дисперсією інгібітору енкефалінази, після чого до кінцевої суспензії може бути додана друга буферна речовина. Зазначене диспергування, загалом, проводять в умовах перемішування при температурі в діапазоні між кімнатною температурою і 7 0 °C. Переважно, якщо зазначена стадія диспергування проводиться після стадії розчинення будь-якого консерванта у воді. Спосіб може додатково включати додаткову стадію гомогенізації розміру суспендованих частинок шляхом розмелювання суспензії. Згідно іншому переважному аспекту, водна суспензія винаходу дозволяє здійснити точне введення 1,5 міліграм/кг маси тіла, що робить можливим введення дози меншої ніж 6 міліграм дітям або немовлятам. Загалом, 2,5 мл водної суспензії доставляє таку ж дозу (10 міліграм) рацекадотрилу, що й комерційно доступні саше покритих гранул рацекадотрилу. Згідно іншому переважному аспекту, водна суспензія винаходу дозволяє здійснити введення від 1 до 8 міліграма, переважний від 2 до 8 міліграма ондансетрону в одиниці дозування дорослим та від 0,2 до 4 міліграма - дітям або немовлятам. Загалом, 2,5 мл водної суспензії доставляє від 0,25 міліграма до 2 міліграма ондансетрону, переважний близько 0,5 міліграма ондансетрону. Відповідно до іншого об'єкту винаходу, справжній винахід також відноситься до водних суспензій інгібітору енкефалінази для застосування при лікуванні та/або профілактиці діареї, та/або гострого гастроентериту. Згідно переважному аспекту, якщо водна суспензія додатково містить ондансетрон, то винахід також торкається зазначеної водної суспензії для застосування при лікуванні та/або профілактиці гострої діареї, що асоціюється з блювотою. Згідно ще одному переважному аспекту, зазначена діарея є хімічно індукованою діареєю, діареєю при карциноїдному синдромі, діареєю мандрівників, діареєю, викликаною різними бактеріями, вірусами або паразитами у дорослих, дітей або немовлят. Згідно іншому переважному аспекту, зазначене лікування включає пероральне введення, переважно від двох до чотирьох разів на день. На Фіг. 1 проілюстрований фармакокинетический профіль біологічно активного рацекадотрилу, що становить, після перорального введення водної суспензії рацекадотрилу (48 міліграм/кг) самцям мишей Swiss (n=4). На Фіг. 2 проілюстрована стабільність водної суспензії рацекадотрилу (10 мг/2,5 мл) і показаний ефект рН водної суспензії рацекадотрилу на концентрацію продукту деградації рацекадотрилу (бензилтіорфандисульфиду). На Фіг. З проілюстрована стабільність водної суспензії рацекадотрилу і онданстетрону (10 мг/1 мг/2,5 мл) та показаний вплив рН водної суспензії рацекадотрилу/ондансетрону на концентрацію продукту деградації рацекадотрилу (бензилтиорфандисульфиду), що виявляється в ході зберігання. Наступні приклади представлені як необмежуюча ілюстрація справжнього винаходу. Приклад 1. Отримання водної суспензії рацекадотрилу На 500 мл пероральної суспензії: У 175 мл очищеної води поволі додавали при перемішуванні до повного розчинення 2,500 г бензоату натрію. Розчин нагрівали до близько 60 °C при безперервному перемішуванні і додавали 300,000 г сахарози. При постійному повільному перемішуванні розчин потім охолоджували до близько 30°С і поволі додавали представлені нижче матеріали при високій швидкості диспергування: Рацекадотрил 2,000 г Камідь ксантанова 2,500 г Гідроксиетилцелюлоза 2,500 г Полуничний ароматизатор 0,500 г Повільне перемішування підтримували близько 30 хвилин, потім при повільному перемішуванні додавали 3,750 г цитрату натрію. Повільне перемішування продовжувалося 3 UA 111835 C2 близько 20 хвилин. Значення рН отриманої таким чином суспензії потім коректували до 4,0 за допомогою 5 % мас./об. розчину молочної кислоти. Кінцевий об'єм (500 мл) суспензії коректували за допомогою очищеної води при постійному повільному перемішуванні. 5 Складова Рацекадотрил Наповнювачі: бензоат натрію Гідроксиетилцелюлоза Камідь ксантанова Полуничний ароматизатор Сахароза Цитрат натрію Молочна кислота Очищена вода 10 15 20 Кількість (склад одиничної дози) 0,16000 г Кількість (на 100 мл Функція пероральної суспензії) 0,4000 г Активний інгредієнт 0,20000 г 0,20000 г 0,20000 г 0,04000 г 0,5000 г 0,5000 г 0,5000 г 0,1000 г 1,50000 г 60,0000 г Консервант Загусник Засіб, що суспендує Ароматизатор Підсолоджувач і засіб, що суспендує Буферна речовина 0,30000 г 0,7500 г дост. к-ть до рН дост. к-ть до рН Буферна речовина 4,0±0,2 4,0±0,2 дост. к-ть до 4 0 мл дост. к-ть до 100 мл Розчинник Приклад 2а. Водна суспензія рацекадотрилу/ондансетрона На 500 мл пероральної суспензії: До 175 мл очищеної води поволі додавали 2/500 г бензоату натрію при перемішуванні до повного розчинення. Розчин нагрівали до близько 60 °C при безперервному перемішуванні та додавали 300,000 г сахарози. При постійному повільному перемішуванні розчин потім охолоджували до близько 30°С і поволі додавали наступні матеріали при високій швидкості дисперсії: Рацекадотрил 2,000 г Ондансетрон 0,100 г Камідь ксантановая 2,500 г Гідроксиетилцелюлоза 2,500 г Полуничний ароматизатор 0,500 г Повільне перемішування підтримували близько 30 хвилин, потім при повільному перемішуванні додавали 3,750 г цитрату натрію. Повільне перемішування продовжувалося близько 20 хвилин. Значення рН отриманої таким чином суспензії потім коректували до 4,0 за допомогою 5 % мас./об. розчину молочної кислоти. Кінцевий об'єм (500 мл) суспензії коректували за допомогою очищеної води при постійному повільному перемішуванні. 25 Складова Рацекадотрил Ондансетрон Наповнювачі: бензоат натрію Гідроксиетилцелюлоза Камідь ксантанова Полуничний ароматизатор Сахароза Цитрат натрію Молочна кислота Очищена вода Кількість (склад одиничної дози) 0,16000 г 0,008000 г Кількість (на 100 мл Функція пероральноїй суспензії) 0,4000 г Активний інгредієнт 0,0200 г Активний інгредієнт 0,20000 г 0,20000 г 0,20000 г 0,04000 г 0,5000 г 0,5000 г 0,5000 г 0,1000 г 1,50000 г 60,0000 г Консервант Загусник Суспендуючий засіб Ароматизатор Підсолоджувач та суспендуючий засіб Буферна речовина 0,30000 г 0,7500 г дост. к-ть дост. к-ть до рН 4,0±0,2 Буферна речовина до рН 4,0±0,2 дост. к-ть до 40 мл дост. к-ть до 100 мл Розчинник Приклад 2b. Водна суспензія рацекадотрилу/ондансетрону На 2500 л перорального суспензії 4 UA 111835 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 У близько 315 л очищеної води додавали 1500 кг сахарози в 67 % розчині при перемішуванні. При безперервному перемішуванні вносили до повного розчинення/диспергування: - Бензоат натрію 7,50 кг - Ондансетрон 0,5 кг - Рацекадотрил 10 кг - Гідроксиетилцелюлоза 12,50 кг - Камідь ксантанова 12,50 кг - Цитрат натрію 18,75 кг - Полуничний ароматизатор 7,7 0 кг Потім при перемішуванні коректували рН суспензії до 4,0-4,2 за допомогою 60 % мас./об. розчину молочної кислоти. Коректували кінцевий об'єм (2500 л) суспензії очищеною водою при безперервному перемішуванні. Гомогенізували розмір суспендованих частинок безперервним розмелюванням суспензії протягом 8 годин, потім нагрівали суспензію до температури 40 °C при повільному перемішуванні і у вакуумі, щоб дати можливість повітряним пухирям мігрувати з суспензії. Приклад 3. Фармакинетичний профіль Рацекадотрил вводили перорально (48 міліграм/кг) 24 мишам (n = 4 на значення) у формі порошку, ресуспендованого у воді та у формі водної суспензії прикладу 1. Вимірювали концентрацію в плазмі активної складової рацекадотрилу (DT326). Результати проілюстровані на Фіг. 1. Вони демонструють, що біодоступність рацекадотрилу при введенні водної суспензії підвищена на 50 % в порівнянні з концентрацією введеного у формі порошку, ресуспендованого у воді. Приклад 4. Стабільність рН суспензій прикладу 1 (10 міліграм рацекадотрилу/2,5 мл) та 2 (10 міліграм рацекадотрилу/1 г ондансетрону /2,5 мл) коректували до 4, 4,5 та 5. Три зразки для кожної суспензії зберігали в представлених нижче умовах прискорених випробувань при 40 °C/75 % відносної вологості протягом 6 тижнів. Після зберігання для кожного значення рН вимірювали % продукту деградації рацекадотрилу (бензилтіорфандисульфіду). Результати представлені на Фіг. 2 і 3. Вони демонструють, що деградація несподівано знижується при зниженні рН, хоча гідроліз, як правило, зростає в кислих умовах. В світлі цих результатів і технічних характеристик рацекадотрилу як оптимальний може розглядатися діапазон рН між 3,5 та 5. Приклад 5. Профіль розподілу частинок за розміром в суспензії Профіль розподілу частинок рацекадотрилу за розміром в суспензії, отриманої в прикладі 2Ь, визначили шляхом вимірювання лазерною дифракцією і показали бімодальний розподіл, відповідний 50 % частинок в об'ємі в межах від 1 мкм до близько 70 мкм з верхньою межею близько 750 мкм. Цей профіль є ефективним, оскільки суспензія демонструє як покращену біодоступність (з дрібними частинками), так і стабільність (з великими частинками). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 55 60 1. Водна суспензія інгібітору енкефалінази, придатна для перорального введення, яка має рН в діапазоні від 3,5 до 5, та зазначеним інгібітором енкефалінази є рацекадотрил або дексекадотрил. 2. Водна суспензія за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначене значення рН знаходиться між 4 і 4,5. 3. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що додатково містить одну або декілька буферних речовин. 4. Водна суспензія за п. 3, яка відрізняється тим, що зазначена буферна речовина вибрана з цитрату натрію, молочної кислоти та їх сумішей. 5. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить один або декілька загусників та/або суспендуючих речовин. 6. Водна суспензія за п. 5, яка відрізняється тим, що зазначений загусник та/або суспендуючу речовину вибрано з групи, що складається з целюлози та її похідних, таких як гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, суміші мікрокристалічної целюлози; синтетичних полімерів, таких як перехреснозв'язаний поліакрилат, полівінілпіролідон, полівініловий спирт, полоксамер і карбомери; сахарози; або інших природних полімерів, таких 5 UA 111835 C2 5 10 15 20 25 30 як альгінати, камедь, включаючи ксантанову камедь, гуарову камедь, агар-агар, камедь ріжкового дерева, акацієву камедь, трагакантову камедь, карагенан; глин, таких як силікат магнію-алюмінію, метагідроксид алюмінію, бентоніт, гекторит магнію; етоксилованих ізостеарилових спиртів, поліоксіетиленсорбіту та ефірів сорбітану; та їх сумішей. 7. Водна суспензія за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначені загусники та/або суспендуючі агенти, вибирають з гідроксіетилцелюлози, ксантанової камеді та їх сумішей. 8. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить принаймні один консервант. 9. Водна суспензія за п. 8, яка відрізняється тим, що зазначений консервант вибраний з бензоату натрію, бензойної кислоти, сорбінової кислоти та їх солей, переважніше є бензоатом натрію. 10. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить принаймні один підсолоджувач та/або ароматизатор. 11. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пп., яка відрізняється тим, що додатково містить ондансетрон. 12. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить: принаймні один інгібітор енкефалінази: від 2 до 5 г/л суспензії; принаймні один загусник та/або суспендуючу речовину: від 4 до 16 г/л суспензії; буферну речовину для корекції до шуканого значення рН. 13. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, що додатково містить один або більшу кількість наступних інгредієнтів: консервант: від 1 до 6 г/л суспензії; та/або підсолоджувач: від 550 до 650 г/л суспензії; та/або ароматизатор: від 0,8 до 5 г/л суспензії. 14. Водна суспензія за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить: ондансетрон: від 0,1 до 0,5 г/л суспензії. 15. Спосіб отримання водної суспензії за будь-яким з попередніх пунктів, що включає стадію додавання буферної речовини до водної суспензії зазначеного інгібітору енкефалінази, з тим, щоб скоректувати рН від 3,5 до 5. 16. Водна суспензія зазначеного інгібітору енкефалінази за будь-яким з попередніх пунктів, для застосування при лікуванні та/або профілактиці діареї, гострого гастроентериту, та/або гострої діареї, що асоціюється з блювотою. 6 UA 111835 C2 7 UA 111835 C2 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8