Агрегат із підвищеною здатністю до деформації, який містить принаймні три амфіпатичні речовини, для покращеного транспортування через напівпроникні бар’єри і для неінвазійного застосування лікарського засобу in

Даний винахід стосується агрегатів із збільшеною поверхнею (агрегати із збільшеною поверхнею, АЗП), що мають покращену здатність до деформації І проникнення через бар'єр, причому такі АЗП мають здатність до суспендування у придатному рідкому середовищі і включають принаймні три амфіпатичні речовини (амфіпатичні компоненти), а також здатні сприяти транспортуванню активних речовин через напівпроникні бар'єри, такі як шкіра, особливо при неінвазійному застосуванні лікарського засобу in vivo завдяки проходженню таких агрегатів через бар'єр. Три амфіпатичні речовини включають принаймні одну мембраноутворюючу сполуку (МУС), яка здатна утворити мембрану для таких АЗП, а також принаймні дві мембранодестабілізуючі сполуки (МДС1 і МДС2), які різняться за їх здатністю до утворення менших агрегатів (які не мають збільшеної поверхні) або окремо, або разом, та/або які характеризуються відносно високим ступенем розчинності у вказаному придатному рідкому середовищі. АЗП несуть принаймні одну біологічно активну сполуку, яка може бути однією із принаймні трьох амфіпатичних речовин. Винахід також стосується композицій, які включають агрегати з збільшеною поверхнею (АЗП), які можуть проходити через бар'єри, навіть якщо звичайний радіус АЗП (за умови, що АЗП є сферичними) принаймні на 40% (і переважно принаймні 50%, або навіть більше) більший, ніж середній радіус пори у бар'єрі перед та після проходження АЗП через бар'єр. Даний винахід також стосується нових рецептур нестероїдних протизапальних лікарських засобів (NSAID) на основі комплексних агрегатів із збільшеною поверхнею, які містять принаймні три амфіпатичні компоненти. Один із цих компонентів здатний сам утворювати стабільні великі бішарові мембрани. Інші принаймні два амфіпатичні компоненти, включно із NSAID, мають схильність до дестабілізації таких мембран. Такі агрегати звичайно суспендують в придатне, тобто фармацевтично прийнятне, полярне рідке середовище, яке також впливає на іонізацію NSAID. Вибір другого амфіпатичного мембранодестабілізуючого компонента, який звичайно є (спів)поверхнево-активною речовиною може підвищити здатність до деформації одержаних змішаних агрегатів із збільшеною поверхнею. Цей ефект може бути закріплений шляхом ретельного підбору інших компонентів системи. Даний винахід дозволяє покращити проникнення через бар'єр і доставку лікарських засобів за допомогою таких агрегатів. Даний винахід також описує вибір найбільш придатної концентрації NSAID, необхідної загальної концентрації аміфатичних речовин і, у разі необхідності, амфіпатичної іонізації у одержаній суспензії агрегатів. Даний винахід також стосується способу одержання і застосування одержаної суспензії у фармацевтичних рецептурах, акцентуючи увагу на епідермальному нанесенні на, або радше доставку в, теплокровних тварин. Введення активних інгредієнтів часто обмежене природними бар'єрами, такими як шкіра, що перешкоджає відповідній абсорбції молекул активних сполук через низьку здатність таких компонентів до проникнення через бар'єр. Наявність і застосування рецептур, які вирішують проблему непроникності бар'єру і роблять можливим неінвазивне нанесення активного компонента, було б переважним у багатьох випадках. У тварин і людей, наприклад, введення таких рецептур через шкіру дозволить захистити активні компоненти від розкладу у шлунково-кишковому тракті і, ймовірно, обумовить модифіковану, привабливу з терапевтичної точки зору доставку агента у тіло; таке неінвазійне нанесення також могло б вплинути на фармакокінетику активного компонента і зробити можливим проведення лікування захворювання рідше та/або у більш легкий спосіб [G. Cevc. Exp. Opin. Invest. Drugs (1997) 6: 1887-1937]. У випадку рослин, покращена здатність до проникнення через або в кутикулу могла б зменшити концентрацію активного компонента, необхідну для досягнення бажаного ефекту і, крім того, могла б значно зменшити забруднення середовища [Price, C.E. (1981) у: The Plant Cuticle (D.F. Cutler, K.L. Alvin, C.E. Price, Publisher), Academic, New York, стор.237252]. Було описано багато покращених способів проникнення через шкіру [див., наприклад, G. Cevc, 1997, op. cit]. Найбільш відомим є безтолкова ін'єкція [класичний огляд наведений у Siddiqui & Chien Crit. Rev. Ther. Drug. Carrier Syst. (1987) 3: 195-208], застосування електричного [Bumette & Ongpipattanakul J. Pharm. Sci. (1987) 76: 765-773] або акустичного [Vyas et al., J Microencapsul (1995) 12: 149-54] подразнення шкіри, або застосування хімічних допоміжних речовин, таких як деякі розчинники або поверхнево-активні речовини. Такі хімічні речовини в цілому діють як агенти, що підвищують проникність, шляхом збільшення розподілення та/або коефіцієнта дифузії активного компонента у ліпідах шкіри. Агенти, що підвищують проникність, які найчастіше всього використовуються, є неіонними спиртами із коротким або довгим ланцюгом і незарядженими поверхнево-активними речовинами, і т.д., аніонними матеріалами (зокрема жирними кислотами), катіонними матеріалами (амінами із довгим ланцюгом), а також різними амінопохідними, а також амфотерними гліцинатами і бетаїнами. Жодна із цих речовин, однак, не вирішує задовільним чином проблеми перенесення активного компонента через бар'єр шкіри або слизової оболонки. Огляд способів, які застосовували з метою покращення проникності активного компонента через кутикули рослин, наведений у [роботі Price (1981, op. cit)]. Епідермальне застосування однієї або декількох амфіпатичних речовин у формі суспензії, або емульсії М/В, або М/В також не надало значних переваг. Ґрунтовна робота, написана [G. Cevc (1997, op. cit)], дає пояснення чому ліпосоми найкращим чином можуть модифікувати час вивільнення лікарського засобу і стабільність на шкірі, та покращують перенесення лікарського засобу через шкіру внаслідок часткової оклюзії поверхні шкіри. [Японська патентна заявка JP 61/271204 А2 (86/27 1204)] описує приклади стабілізуючої дії ліпосом на шкіру на основі гідрохінонглюкозидалу у якості стабілізуючого агента. Застосування ліпідних везикул, які несуть активний інгредієнт у поєднанні з гелеутворюючим агентом, у формі "транедермальних пластирів" було запропоновано у [патентній публікації WO 87/1938 А1]. Однак здатність активного інгредієнта проникати скрізь шкіру не була значно покращена. Використання великої кількості поліетиленгліколю, або жирних кислот як агентів, що підвищують проникність, разом із ліпідними везикулами, на якому наполягали [Gesztes та Mezei (1988, Anesth. Analg. 67,1079 -1081)], забезпечило лише помірне місцеве знеболювання у комбінації з рецептурами із вмістом лідокаїну, які наносились на декілька годин при оклюзії на шкіру. У [патенті США 6193996] описаний чутливий до тиску шкірний адгезив, в якому застосовані агенти, які підвищують проникність. В [Європейських патентних заявках ЕРА 102324 і ЕРА 0088046, а також патенті США US 4.619.794, які належать Н. Hauser], описані способи одержання одношарових везикул із застосуванням одного мембранодестабілізуючого компонента. Везикули можуть використовуватись у якості носіїв різних лікарських засобів. Однак, такі везикули не наносяться на шкіру, або для транспортування через напівпроникні бар'єри. [Європейська патентна заявка ЕРА 0152379 Muntwyler і Hauser] також описує приготування одношарових везикул. Однак у цьому випадку дуже часто виникає необхідність у їх відділенні від залишкових багатошарових ліпосом, утворенню яких сприяє присутність лікарських засобів, завантажених для кінцевого застосування таких везикул для лікування тіла тварини або людини. Автори також звертають увагу на необхідність нейтралізації лікарського засобу під час приготування везикул для одержання бажаних одношарових ліпосом. Крім того, такі везикули не використовуються для транспортування лікарських засобів через напівпроникні бар'єри. [Європейський патент ЕР 0475160, відповідний патент США 6165500, а також канадський патент 2067754, які мають назву "Рецептура для нанесення агентів у мінікраплях"], описують окремий вид рецептур, подібних до суспензій, описаних у цій заявці. Ці документи описують застосування різних агентів, асоційованих із найдрібнішими краплями, або, зокрема, з везикулами, які складаються з одного або декількох мембраноподібних амфіфільних агрегатів для подолання напівпроникних бар'єрів, включно із шкірою. У цих посиланнях описуються рецептури із одним мембранодестабілізуючим компонентом. У [WO 98/17255 і AU 724218] також описуються везикули для транспортування різноманітних лікарських засобів через шкіру. У двох відносно свіжих доповідях щодо дермального ліпосомального тетракаїну [Gesztes A, Mezei Μ. "Topical anaesthesia of the skin by liposome-encapsulated tetracaine." Anesth. Analg. (1988),67:10791081] і лідокаїну [Foldvari Μ, Gesztes A, Mezei M. "Dermal drug delivery by liposome encapsulation: clinical and electron microscopic studies." J Microencapsul (1990), 7:479-489], група Mezei доповіла про анестезуючу дію таких лікарських засобів для місцевого застосування, а також представила відповідні показники ауторадіографії. Лікарські засоби виявляли у епідермісі і дермісі людей і гвінейських свиней при обробці шкіри під непроникним (оклюзивним) покриттям з інкапсульованими у ліпосоми анастезуючими агентами. Рецептури завжди включали багатошарові фосфатидилхолінові везикули сої. Однак, у доповідях не було продемонстровано транспортування лікарського засобу через шкіру за допомогою ліпосомів. [Foldvari M. "In vitro cutaneous and percutaneous delivery and in vive efficacy of tetracaine from liposomal and conventional vehicles." Pharm Res (1994) 11: 1593-1598] і з додатковим масляним компонентом [Foldvari Μ. "Effect of vehicle on topical liposomal drug delivery: petrolatum bases." J Microencapsul (1996), 13:589-600]. Такий висновок було зроблено на основі того факту, що представлена максимальна доза транспортованого лікарського засобу (5,3%) була більше, ніж у 20 разів вища, ніж представлена доза транспортованого ліпіду (0,2%) [Foldvari, 1994]. До того ж, рецептури Foldvari очевидно не оптимізували відносно їх адаптивності, в той час як акцент робився на покращеному утриманні/вивільненні лікарського засобу. [P. Gonzalez, Μ. Ε. Planas, L. Rodriguez, S. Sanchez, і G. Cevc у статті "Noninvasive, percutaneous induction of topical analgesia by a new type of drug carriers and prolongation of the local paiw-insensitivity by analgesic liposomes" (Anesth. Analg. (1992), 95: 615-621)] представили результати досліджень покритих поверхнево-активними речовинами рецептур, у які звичайно був введений лідокаїн (2%, у вигляді вільної основи) у змішаній ліпідній 4-8% суспензії (вага/об'єм). Ліпідні агрегати одержували із суміші 4/1 моль/моль фосфатидилхолін/холат натрію, починаючи з етанолового ліпідного розчину (7-3ваг. % EtOH у кінцевому продукті) для полегшення одержання. Однак, Planas та ін. доповіли про нестабільність усіх тестових суспензій. До цього ж, Planas та ін. не змогли описати як можна одержати стабільні рецептури лікарського засобу, які були б стабільними для трансдермальної доставки лікарського засобу. [Peters та Moll (1995) ("Pharmacodynamics of a liposomal preparation for local anaesthesia". Arzneimittelforschung (1995), 45:1253-6], описали проникнення лікарського засобу, який наносився місцево, через шкіру. Проникненню сприяв етанол, воно обумовлювалось процесом дифузії, і досягалось при оклюзії. Carafa та ін. описали застосування вільних від фосфоліпідів везикул на основі поверхнево-активних речовин [Carafa et al., 2002 ("Lidocaine-loaded non-ionic surfactant vesicles: characterisation and in vitro permeation studies." Int J Pharm (2002), 231: 21-32]. Однак такі везикули не включали одночасно як МУС і МДС, і тому є незадовільними. На даному етапі у цій галузі, зокрема для доставки NSAID, застосовується трансдермальна дифузія лікарського засобу, яка є пропорційною концентрації лікарського засобу на шкірі і обернено пропорційна опору бар'єру шкіри, що відповідає твердженню, що дифузія пропорційна проникності шкіри. Розчинність звичайних NSAID знаходиться у межах від 1 ~г/мл до між 0,5мг/мл і 10мг/мл, із рівнем рН у межах від 1 і 7,5. Це відповідає декільком мкМ і не більше, ніж декільком десяткам мМ, причому великі значення завжди вимірюються у дуже слабких кислотних розчинах (рН » рKа), в яких NSAID частково або повністю іонізовані, причому розчинність при рівні рН « рKа завжди дуже низька. Для підвищення рівня дифузійного транспортування NSAID через шкіру завжди необхідно забезпечувати найвищий придатний рівень рН, який може бути більшим, ніж 9, беручи до уваги обмеження відносно максимальної розчинності NSAID, було зроблено спроби підвищити проникнення (дифузію) NSAID через шкіру за допомогою агентів, які підвищують проникність. Агенти, які підвищують проникність, підвищують протікання NSAID через бар'єр за певної концентрації лікарського засобу, але значно не впливають на глибину розповсюдження лікарського засобу. До того ж, застосування відомих ліпідних рецептур на шкірі не впливало на це обмеження. Наприклад, [Henmi та ін. 1994 (Chem Pharm Bull 42:651-655)] використали три різних NSAID (кетопрофен, флубіпрофен і ібупрофен) у гелі на основі масла, інкапсульовані у гідрогенізовані фосфоліпіди сої (які утворюють дуже жорсткі мембрани), і наносили їх на тіло. Було зроблено висновок, що такі ліпіди не сприяють підвищенню проникності шкіри, а швидше сприяють розчинності тестового лікарського засобу. [Burnham та ін. 1998 (Clin J Sport Med 8:78-81)] застосовували блокспівполімер поліетилену і специфічного поліпропіленгліколю (плюронік), який в цілому є слабкою мембранодестабілізуючою амфіпатичною речовиною, для нанесення NSAID на шкіру. Потім тричі на день наносили ліпосомальний органогель на основі специфічного лецитіну (PLO) протягом тижня, після чого протягом тижня не застосовували гель, тобто йшла стадія "вимивання". Автори зауважили, що лише тонких шар тканини під шкірою піддався впливу, що передбачає неможливість досягнення позитивних результатів внаслідок вільного розповсюдження лікарського засобу із PLO через шкіру. Таким чином органогель можна застосовувати лише як поверхневий носій. [Vyas та ін. (J Microencapsul12:149-54, 1995)] інкапсулювали диклофенак у багатошарові ліпосоми розміром 1-5мкм із рівнем рН=7,4, які наносились на шкіру у різних умовах. Потім досліджували одержану доступність у системі лікарського засобу. Одержану суміш ліпідних везикул розміщували у основу, якою тут виступала мазь, і наносили на шкіру пацюків. Однак у такому випадку була необхідність у деструктуруванні шкіри ультразвуком для досягнення значної трансдермальної доставки лікарського засобу, причому більшість NSAID звичайно виявляли на місці нанесення. [Schramlova та ін. (Folia Biol (Praha) 43:195-199,1997)] асоціювали ібупрофен із ліпосомами, створеними соєвими фосфоліпідами із додаванням 10 відносн. % холестерину, у цій галузі було відомо, що останній є мембраноущільнюючим агентом. Рецептуру, рівень рН якої складав 7,4, вводили внутрішньом'язово, або наносили при оклюзії на шкіру. У деяких випадках NSAID із ліпідних везикул певною мірою зменшував набряк кінцівки у пацюків, але не значно краще, ніж лікарський засіб із звичайного крему, але менше, ніж при введенні NSAID. Таким чином у даній роботі радше описано застосування мембраностабілізуючого компонента (холестерину), а не мембранодестабілізуючого компонента. [Saunders та ін. (J Pharm Pharm Sci 2:99-107,1999)], досліджуючи підвищення проникності шкіри, також застосовували ліпосомальні структури невизначеної композиції і морфології, які, як стверджується, були присутні у лосьйоні фірми MZL і у контрольному гелі (обидва виготовлені фірмою Meyer Zall Laboratories (MZL)), і у які був введений диклофенак натрію. Присутність масла у масляній/водній основі у рецептурі фірми MZL, яке зменшувало здатність до деформування ліпідних агрегатів і закупорювало шкіру, як ніщо інше перешкоджало ефективній доставці везикул через шкіру. [Calpena та ін. (Arzneimittelforschung 49:1012-1017,1999)] досліджували проникність диклофенаку через шкіру людини з 6 напівтвердих рецептур із вмістом 1% лікарського засобу у комплексній суміші гелеутворюючих матеріалів у поєднанні з лецитіном (2,5% невизначеної якості) і холестерином (0,5%). Однак результати досліджень наштовхнули на думку, що застосування ліпідних везикул не є переважним [Calpena та ін., 1999]. Досліджувались показники проникності шкіри відносно лізинату ібупрофену, які свідчили про практично однаковий рівень проникності лікарського засобу у розчині або у суміші міцел (які містять соєвий фосфатидилхолін) і про майже нижчий у три рази рівень відповідної ліпосомальної дисперсії [Stoye та ін., 1998 (Eur J Pharm Biopharm 46:191-200)]. Тому було зроблено висновок про непридатність ліпосом у якості речовин, що сприяють трансдермальному транспортуванню лікарських засобів у описаній системі. Заявники виявили, що введення поверхнево-активної речовини у бішарову мембрану, утворену іншою менш розчинною амфіпатичною речовиною, такою як фосфоліпід, може збільшити гнучкість одержаної комплексної мембрани. Це також сприяє здатності комплексних агрегатів у формі крапель, покритих бікомпонентними мембранами, до перетинання пор у напівпроникному бар'єрі, що, в протилежному випадку, може утруднити перетинання пор порівняно великими агрегатами. Окрім того, застосування агрегатів, покритих дуже гнучкою мембраною, може опосередковувати транспортування агента у та/або через шкіру ссавців. Цього можна досягти шляхом підбору поверхнево-активної речовини, які виступає мембранодестабілізуючим компонентом (=МДС), а також менш розчинної амфіпатичної речовини, яка виступає мембраноутворюючим компонентом (=МУС), з метою максимізації гнучкості змішаної мембрани і стабільності змішаного агрегату. Крім того, можна підібрати поверхнево-активну речовину для збільшення адаптивності бішарової мембрани. У патентних заявках заявників, зокрема [WO 92/03122 і WO 98/172550], описано основні вимоги щодо застосування сумішей ліпід/поверхнево-активна речовина для транспортування через бар'єри. Предметом цього винаходу є одержання композицій, здатних до транспортування активних компонентів через бар'єр, у формі везикул, або інших агрегатів із збільшеною поверхнею (АЗП), які включають вказані активні речовини, причому такі композиції матимуть підвищену здатність до проникнення через напівпроникні бар'єри. Об'єктом даного винаходу є також одержання композиції на основі комбінації принаймні одного першого (мембраноутворюючого компонента, МУС), принаймні одного другого (мембранодестабілізуючого компонента, МДС), і принаймні одного третього (мембранодестабілізуючого компонента, МДС) амфіпатичного компонента, суспендованого у придатному рідкому середовищі, у формі відповідних змішаних амфіпатичних агрегатів із збільшеною поверхнею (АЗП) з одним або декількома бішароподібними змішаними амфіпатичними покриттями, в якій такі АЗП, утворені комбінацією усіх трьох вказаних компонентів, мають поверхні, які контактують із зазначеним рідким середовищем, і які в середньому принаймні на 50% збільшені, ніж звичайні поверхні агрегатів, які включають тільки вказаний принаймні один другий та вказаний принаймні один третій амфіпатичний компонент, у тих же концентраціях і, у разі необхідності, після корегування для досягнення фізико-хімічної дії у відсутності вказаного третьої амфіпатичної сполуки (МУС). Наступним втіленням цього винаходу є одержання суспензій агрегатів із збільшеною поверхнею у рідкому середовищі, які включають: принаймні один перший (мембраноутворюючий компонент, МУС), принаймні один другий (мембранодестабілізуючий компонент, МДС), і принаймні один третій (мембранодестабілізуючий компонент, МДС), причому третім компонентом є звичайно лікарський засіб, - в яких вказані агрегати із збільшеною поверхнею (АЗП) можуть проникати у неушкоджену шкіру ссавців і таким чином збільшувати концентрацію лікарського засобу у шкірі та/або збільшувати область розповсюдження лікарського засобу під шкірою, у порівнянні з результатами нанесення на шкіру того ж лікарського засобу у розчині. У окремому варіанті таких суспензій, вказані агрегати із збільшеною поверхнею є охопленими мембранами, наповненими рідиною везикулами, вказаним першим компонентом є мембраноутворюючий ліпід, і вказаними другим і третім компонентами є мембранодестабілізуючі компоненти. Іншим предметом цього винаходу є одержання комбінації принаймні одного першого (мембраноутворюючого компонента, МУС), принаймні одного другого (мембранодестабілізуючого компонента, МДС), і принаймні одного третього (мембранодестабілізуючого компонента, МДС) амфіпатичного компонента, суспендованого у придатному рідкому середовищі у формі змішаних амфіпатичних агрегатів із збільшеною поверхнею (АЗП) з одним або декількома бішароподібними змішаними амфіпатичними покриттями, в якій - вказана принаймні одна перша речовина схильна до аутоагрегації та є принаймні у 10 разів менш розчинною у вказаному рідкому середовищі, ніж вказана принаймні одна друга і вказана одна третя речовина, що дозволяє першій речовині утворювати збільшені поверхні, - вказана принаймні одна друга речовина є принаймні у 10 разів більш розчинною, ніж вказана принаймні одна перша речовина у вказаному рідкому середовищі і яка окремо схильна до утворення, або сприяє утворенню поверхонь, які є принаймні у 2 рази меншими, ніж поверхні, які містять принаймні одну першу речовину окремо, - вказана принаймні одна третя речовина також є принаймні в 10 разів більш розчинною у вказаному рідкому середовищі, ніж перша речовина, а також, необов'язково, утворює аутоагрегати із показником агрегації принаймні у 10 разів менше, ніж аутоагрегати вказаної першої речовини; та - такі збільшені поверхні, які містять вказану принаймні одну першу, принаймні одну другу і принаймні одну третю речовину у рівновазі, мають принаймні на 50% збільшені поверхні, ніж поверхні, утворені принаймні однією другою та принаймні однією третьою речовинами окремо, у тій же самій концентрації і, у разі необхідності, після корегування для досягнення фізико-хімічної дії у відсутності вказаної першої амфіпатичної сполуки (МУС). Ще одним предметом даного винаходу є рецептура на основі комбінації принаймні одного першого (мембраноутворюючого компонента, МУС), принаймні одного другого (мембранодестабілізуючого компонента, МДС), і принаймні одного третього (мембранодестабілізуючого компонента, МДС) амфіпатичного компонента, суспендованого у придатному рідкому середовищі у формі відповідних змішаних агрегатів зі збільшеною поверхнею (АЗП) з одним або декількома, переважно бішароподібними, змішаними амфіпатичним покриттями, в якій МУС окремо утворює агрегати із збільшеною поверхнею, показник агрегації яких складає принаймні 5000, і переважно більше, ніж 10000, і в якій як МДС окремо, так і комбінація обох МДС утворює менші агрегати, які фактично не мають збільшених поверхонь і показником агрегації 5000, і переважно нижче 1000, які контактують із вказаним придатним рідким середовищем. Усі композиції за даним винаходом, які містять три амфіпатичні сполуки, які разом утворюють агрегати із збільшеними поверхнями, мають або визначене значення солюбілізації, або фактично містять більше, ніж 0,1 молярний % солюбілізуючої кількості тих компонентів, які у більшій концентрації могли б розчинити агрегати із збільшеною поверхнею. Всі втілення винаходу є корисними для рецептур для нанесення, введення або транспортування принаймні одного активного інгредієнта, який може знаходитись разом із вказаними трьома речовинами, зокрема для медичних та біологічних цілей, у та через бар'єри і ущільнення, такі як шкіра теплокровних тварин і т.п. Переважно, адаптивність збільшеної поверхні, яка включає всі три вказані амфіпатичні компоненти, до тиску навколишнього середовища перевищує на принаймні 20%, або принаймні у два рази стандартне відхилення від звичайного визначення (на скільки б не було воно меншим) адаптивності збільшеної поверхні, яка містить принаймні один перший і принаймні один другий амфіпатичні компоненти, використані у відповідних концентраціях, або адаптивності збільшеної поверхні, яка містить принаймні один перший і принаймні один третій амфіпатичні компоненти у відповідних концентраціях, якою б меншою вона не була. Адаптивність може бути виражена як обернене значення р*. Це значення р* звичайно вище, ніж 50%, часто становить близько 60%, і переважно становить 57% від Pmax. Також ми несподівано виявили, що різноманітні комбінації принаймні двох амфіпатичних компонентів, одним з яких є NSAID, які можуть значно дестабілізувати агрегатів на основі ліпідів і інших стабільних агрегатів із збільшеною поверхнею, звичайно у формі бішарової мембрани, можуть синергічно збільшити одержану адаптивність трикомпонентного агрегату. Одночасно, здатність до деформації форми агрегату (мембрани) також синергічно підвищується. Отже, потік такої суспензії агрегатів через вузькі пори збільшується та/або характерний тиск, який проштовхує певний потік через відповідний пористий бар'єр, зменшується. Таким чином здатність принаймні трикомпонентних агрегатів проходити через напівпроникний бар'єр покращується. Ця обставина несподівано передбачає, що краплі, покриті бікомпонентною бішаровою мембраною, вже мають достатню здатність перетинати бар'єр у порівнянні із краплями, які мають звичайний ліпідний бішар. Збільшення адаптивності вказаних агрегатів із збільшеною поверхнею з принаймні трьома амфіпатичними компонентами та/або зниження тиску, який проштовхує агрегати через біологічний бар'єр, має важливі та, несподівано, практичні наслідки. Зокрема, при нанесенні вказаних агрегатів на шкіру як приклад біологічного напівпроникного бар'єра, рівень транспортування асоційованих з агрегатами NSAID через такий бар'єр збільшується і вони приникають глибше. Це обумовлюється диференціальним зазором у поверхневих шарах шкіри, в яких проходить шкірний кровообіг, між лікарським засобом, який може проникати безпосередньо у кровоносні капіляри, та агрегатами, які несуть лікарський засіб, які є дуже великими для проходження в такі капіляри. Це означає, що носії NSAID проникають глибше, ніж лікарський засіб з розчину, що обумовлює більш глибоку обробку тканин NSAID у місці нанесення лікарського засобу на шкіру. Підтверджуючі докази цього наведені в одному з Практичних прикладів. Такий висновок не є передбачуваним, зважаючи на те, що прості комбінації NSAID і фосфоліпідів вже забезпечили краще і глибше транспортування лікарського засобу через шкіру, ніж відомі рецептури на основі розчинів NSAID. Наступні об'єкти і переваги цього винаходу стануть очевидними з наступного опису переважних втілень, які включають оптимальну форму рецептури. У цьому винаході загальні терміни, які вживаються вище і далі за текстом, мають наступні значення. Термін "агрегат" означає групу більше, ніж однієї амфіпатичних речовин, які є однаковими або різними. Невеликий агрегат, як він використовуються у цьому винаході, має показник агрегації nа>3, що передбачає, що він містить принаймні 3 молекули, але не більше, ніж nа10000, і навіть більш переважно nа>50000. Для рецептури, яка містить агрегати, посилання завжди робитиметься на середній показник агрегації, або середню кількість молекул у агрегаті, якщо не вказано інше. Термін "показник агрегації" відповідає кількості молекул, які разом утворюють агрегат. Відповідні способи визначення nа є відомими у цій галузі. Якщо ліпідний агрегат наповнений водою і оточений принаймні однією мембраною, він називається ліпідною везикулою. Відповідно до визначення, даного у цьому винаході, мембраною є суміш принаймні трьох амфіпатичних речовин (МУС+МДС1+МДС2), переважно двошарова; мембранодестабілізуючий компонент за винаходом потенційно є комбінацією МУС-МДС (тобто змішаним амфіпатичним асоціатом). Агрегати згідно з даним винаходом покриті половинним бішаром, одним або декількома бішарами. Вини можуть також називатись змішаним амфіпатичним покриттям(и) і відповідати ліпідному моношару, бішару, або олігошарам, відповідно. Для твердого агрегату, поверхня якого складається тільки з одного шару молекул (моношару), площа поверхні агрегату Sагрегату визначається шляхом множення показника агрегації і площі поверхні однієї молекули, на яку здійснюється вплив, Sмолекули Sагрегату=nа´Sмолекули Sмолекули може визначатись або безпосередньо, тобто у ленгмюровській кюветі, або способом дифрактометрії чи рефлектометри, або може бути підрахована за допомогою будь-якої приданої обчислювальної моделі (наприклад HyperChem). Агрегат із бішаровим покриттям має вдвічі меншу площу поверхні: Sагрегату(бішар, nа )=0,5Sагрегату(моношар, nа). "Радіус агрегату" rа для сферичного агрегату пропорційний квадратному кореню поверхні агрегату: rагрегату=( Sагрегату/4p)0,5 інших геометричних форм агрегату, які визначаються за допомогою відповідної формули. Термін "бар'єр" у контексті цього винаходу означає [як, наприклад, у ЕР 0475160 і WO 98/17255] тіло із наскрізними вузькими порами, причому такі вузькі пори мають радіус, який принаймні на 25% менший, ніж радіус АЗП (які вважаються сферичними) перед проникненням АЗП через такі пори. Термін "вузький", який використовується відносно пор, означає, що радіус пор значно, звичайно принаймні на 25%, переважно на 30% менший, ніж радіус предмета, який досліджується щодо його здатності перетинати пори. Необхідна різниця звичайно має бути більшою для вужчих пор. Відповідно, обмеження у 25% достатньо придатне для діаметра >150нм, в той час як необхідність у >100% різниці більш придатна для менших систем, наприклад діаметр яких становить аа(МУС+МДС1), таким чином підвищуючи здатність до деформації форми одержаних агрегатів. Це зменшує тиск р*, необхідний для проштовхування потоку суспензії через бар'єр: р*(МУС+МДС1+МДС2)>аа(МУС). Очевидно, третій компонент агрегату, який виступає другим мембранодестабілізуючим компонентом, може підвищувати або підтримувати адаптивність агрегату, що забезпечує його транспортування, більше, ніж очікувалось: аа(МУС+МДС1+МДС2)>аа(МУС+МДС1) і аа(МУС+МДС1+МДС2)>аа(МУС+МДС2). Ілюстрація цього факту представлена на вставці на Фіг.5. Трикомпонентній бішаровій мембрані, яка включає ліпід (МУС), придатні першу поверхнево-активну речовину/амфіпатичний лікарський засіб (МДС1) і придатну другу поверхнево-активну речовину/амфіпатичний лікарський засіб (МДС2), може бути необхідний нижчий проштовхуючий тиск для забезпечення трасбар'єрного транспортування: р*(МУС+МДС1+МДС2)