Композиція субероїланілід-гідроксамінової кислоти і способи її отримання

1. Фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить як активний інгредієнт субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрат, де об'ємний % активного інгредієнта, з розміром частинок менше ніж приблизно 105 мікрон, складає приблизно 45-85%, і об’ємний % активного інгредієнта з розміром частинок більше ніж приблизно 105 мікрон, складає приблизно 55-15%. 2. Фармацевтична композиція для перорального введення, яка містить як активний інгредієнт субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, де активний інгредієнт має профіль розчинності in vitro з коефіцієнтом подібності (f2) щонайменше від 56 до 100 відносно контрольного профілю розчинності, який характеризується 52,7% розчиненням протягом 10 хвилин, 61,7% розчиненням протягом 15 хвилин, 67,7% розчиненням протягом 20 хвилин, 75,5% розчиненням протягом 30 хвилин, 82,6% розчиненням протягом 45 хвилин і 87,0% розчиненням протягом 60 хвилин, і де об'ємний % активного інгредієнта, з розміром частинок менше ніж приблизно 105 мікрон, скла 2 (19) 1 3 93355 4 12. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де активний інгредієнт являє собою кристалічну субероїланілід-гідроксамінову кислоту форми 1. 13. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де кристалічна субероїланілідгідроксамінова кислота має параметри елементарної комірки a=10,9Å, b=7,9Å, c=16,4Å, α=90°, β=97,8°, γ=90°, група симетрії кристалічної решітки P21/n. 14. Фармацевтична композиція за п.10 або 11, де рентгенівський дифракційний спектр отриманий з використанням Siemens D500 Automated Powder Diffractometer (Instrument ID No LD-301-4). 15. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де композиція виготовлена у формі капсули. 16. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де композиція являє собою порошкоподібну суміш активного інгредієнта і ексципієнта. 17. Фармацевтична композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де композиція отримана способом, що включає: (а) змішування приблизно 60-5% першої партії кристалічного активного інгредієнта з середнім розміром частинок менше ніж приблизно 60мкм і приблизно 40-95% другої партії кристалічного активного інгредієнта з середнім розміром частинок приблизно 100-250мкм; і (b) інкапсулювання порції отриманого змішаного кристалічного активного інгредієнта з одержанням фармацевтичної композиції. 18. Фармацевтична композиція за п.17, де стадія (а) являє собою стадію змішування 40-20% першої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок менше ніж 60мкм, і 60-80% другої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір 130-180мкм. 19. Фармацевтична композиція за п.17, де стадія (а) являє собою стадію змішування 30% першої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок 25-45мкм, і 70% другої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок приблизно 130-180мкм. 20. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка містить як активний інгредієнт субероїланілідгідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль, або гідрат, що включає: (а) змішування приблизно 60-5% першої партії кристалічного активного інгредієнта з середнім розміром частинок менше ніж приблизно 60мкм і приблизно 40-95% другої партії кристалічного активного інгредієнта з середнім розміром частинок приблизно 100-250мкм; і (b) інкапсулювання порції отриманого змішаного кристалічного активного інгредієнта з одержанням фармацевтичної композиції. 21. Спосіб за п.20, де стадія (а) являє собою стадію змішування 40-20% першої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок менше ніж 60мкм, і 60-80% другої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір 130180мкм. 22. Спосіб за п.20, де стадія (а) являє собою стадію змішування 30% першої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок 2545мкм, і 70% другої партії кристалічного активного інгредієнта, що має розмір частинок 130-180мкм. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції або кристалічної композиції з конкретним профілем розчинності, яка як активний інгредієнт містить субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати. Даний винахід стосується способу отримання вказаної кристалічної композиції або фармацевтичної композиції. Даний винахід також стосується композицій з конкретним розподілом розміру частинок. У цій заявці у вигляді арабських цифр в круглих дужках приведені посилання на різні публікації. Повні посилання на ці публікації можна знайти в кінці опису безпосередньо перед формулою винаходу. Злоякісна пухлина являє собою порушення, при якому популяція клітин, в тій або іншій мірі, перестає відповідати на механізми контролю, які в нормі регулюють проліферацію і диференціювання. Протягом багатьох років існує дві головних стратегії хіміотерапевтичного лікування злоякісної пухлини: а) блокування гормонозалежної проліферації клітин пухлини впливом на продукування або периферичну дію статевих гормонів; і b) знищення клітин злоякісної пухлини, безпосередньо піддаючи їх впливу цитотоксичних речовин, які ушкоджують як пухлинні, так і нормальні популяції клітин. Також були зроблені спроби терапії злоякісних пухлин індукцією термінального диференціювання пухлинних клітин (1). Повідомлялося, що диференціювання в моделях на культурах клітин відбувається при впливі на клітини множини стимулів, включаючи: циклічний AMP і ретиноєвої кислоти (2,3), акларубіцин і інші антрацикліни (4). Незважаючи на велику кількість досягнень в галузі онкології, на пізніх стадіях більшість солідних пухлин залишаються невиліковними. У більшості випадків використовується цитотоксична терапія, однак, вона часто приводить до значної хворобливості без істотного клінічного ефекту. Розробляються менш токсичні і більш специфічні засоби для лікування і контролю злоякісних пухлин на пізніх стадіях. Існують численні дані, що неопластична трансформація не обов'язково позбавляє клітини злоякісної пухлини здатності до диференціювання (1, 5, 6). Існують різноманітні приклади клітин пухлини, які не відповідають на нормальні регулятори проліферації і у яких виявляється заблокованим здійснення їх програми диференціювання, і, проте, в цих клітинах може бути викликане диференціювання і зупинка реплікації. Множина засобів, включаючи сюди деякі відносно прості полярні сполуки (5, 7-9), похідні вітаміну D і ретиноєвої кислоти (10 5 12), стероїдні гормони (13), фактори росту (6, 14), протеази (15, 16), стимулятори пухлинного росту (17, 18) і інгібітори синтезу ДНК або РНК (4, 19-24), можуть приводити до вияву більш диференційованих ознак в різних трансформованих клітинних лініях і первинних експлантатах пухлини людини. Інгібітори деацетилази гістонів, такі як субероїланілід-гідроксамінова кислота (SAHA), стосуються класу засобів, які володіють здатністю індукувати зупинку росту клітин пухлин, диференціювання і/або апоптоз (25). Такі сполуки націлюють проти механізмів, пов'язаних зі здатністю пухлинних клітин ставати злоякісними, оскільки вони, мабуть, не володіють токсичністю в дозах, ефективних для інгібування росту пухлини у тварин (26). Існують декілька ліній доказів того, що ацетилювання і деацетилювання гістонів являють собою механізми, за допомогою яких в клітині відбувається регуляція транскрипції (27). Вважають, що ці ефекти виникають внаслідок змін структури хроматину внаслідок зміни афінності гістонових білків до згорненої в нуклеосомі ДНК. Існує п'ять типів гістонів, які були виявлені в нуклеосомах (що означаються НІ, Н2А, Н2В, Н3 і Н4). Кожна нуклеосома в серцевині містить по два гістони кожного типу, за винятком НІ, який окремо знаходиться на зовнішній ділянці структури нуклеосоми. Вважають, що, якщо гістонові білки гіпоацетильовані, тоді існує більш висока афінність гістону до фосфатного кістяка ДНК. Така афінність приводить до того, що ДНК сильніше зв'язується з гістоном, і робить ДНК недоступною для транскрипційних регуляторних елементів і апарату. Регуляція рівня ацетилювання здійснюється за допомогою балансу активності між двома ферментативними комплексами, ацетилтрансферази гістонів (HAT) і деацетилази гістонів (HDAC). Вважають, що гіпоацетильований стан приводить до інгібування транскрипції пов'язаної з гістонами ДНК. Такий стан гіпоацетилювання каталізується великими мультибілковими комплексам, які включають в себе ферменти HDAC. Зокрема, було показано, що HDAC каталізують видалення ацетильних груп з гістонів серцевини хроматину. Було показано, що SAHA (ZOLINZA™ (вориностат)) є ефективною для лікування злоякісної пухлини, селективно індукуючи термінальне диференціювання пухлинних клітин, індукуючи зупинку росту клітин і/або індукуючи апоптоз. Вважають, що інгібування HDAC за допомогою SAHA відбувається внаслідок прямої взаємодії з каталітичною ділянкою ферменту, як показано в дослідженнях з використанням рентгенівської кристалографії (28). Вважають, що результатом інгібування HDAC є не генералізований ефект на геном, а швидше, вплив тільки на невелику частину геному (29). Докази, отримані за допомогою мікроматриць ДНК з використанням ліній злоякісних клітин, культивованих з інгібітором HDAC, показують, що існує обмежена кількість (1-2%) генів, продукти яких змінюються. Наприклад, було показано, що клітини, оброблені в культурі інгібіторами HDAC, володіють безперервною індукцією цикліннезалежного інгібітора кінази р21 (30). Цей білок відіграє важливу роль в зупинці клітинного циклу. Вважають, що інгібітори HDAC підвищують швидкість транскрипції р21 збі 93355 6 льшенням рівня гіперацетилювання гістонів в області гена р21, таким чином, забезпечуючи доступ до гена транскрипційного апарату. Для генів, на експресію яких інгібітори HDAC не впливають, не показано змін ацетилювання пов'язаних з ними регіональних гістонів (3.1). Даний винахід стосується фармацевтичної композиції з конкретним профілем розчинності, яка як активний інгредієнт містить субероїланілідгідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати. У одному варіанті здійснення активний інгредієнт фармацевтичної композиції володіє профілем розчинності in vitro з коефіцієнтом подібності (f2) щонайменше від 50 до 100 відносно контрольного профілю розчинності, поданого на Фіг.1. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій для перорального введення і стандартних дозованих форм на їх основі. Даний винахід також стосується кристалічної композиції, що містить як активний інгредієнт субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати, де приблизно 100мг активного інгредієнта володіє профілем розчинності in vitro з коефіцієнтом подібності (f2) щонайменше від 50 до 100 відносно контрольного профілю розчинності, поданого на Фіг.2. Даний винахід також стосується способів отримання фармацевтичних композицій. Цей винахід також стосується композицій з конкретними розподілами розмірів частинок. На Фіг.1 представлений профіль розчинності SAHA з контрольної серії капсул 0683_004А001. Капсули містять приблизно 100мг активного інгредієнта SAHA і ексципієнти. На Фіг.2 представлений профіль розчинності контрольної партії SAHA API 1007D (змішані кристали SAHA) перед інкапсулюванням. Профіль розчинності вимірювали, виходячи з приблизно 100мг SAHA. На Фіг.3 представлений розподіл розмірів частинок вмісту капсули для фармацевтичних капсул за даним винаходом. Капсули містять приблизно 100мг активного інгредієнта SAHA і ексципієнти. На Фіг.4 представлений розподіл розмірів частинок активного інгредієнта SAHA з різних партій перед інкапсулюванням (АРІ). На Фіг.5 представлені профілі розчинності SAHA з фармацевтичних капсул за даним винаходом. Капсули містять приблизно 100мг активного інгредієнта SAHA і ексципієнти. На Фіг.6 представлені профілі розчинності партій SAHA API (змішані кристали SAHA) перед інкапсулюванням. Профілі розчинності вимірювали, виходячи з приблизно 100мг SAHA. На Фіг.7 представлені рентгенівські дифрактограми для SAHA. Фіг.7А-Е: SAHA форм I-V. На Фіг.8 представлені профілі розчинності, попередньо оцінені за допомогою комп'ютерної моделі (кривої), і експериментальні профілі розчинності (позначені точками, трикутниками і квадратами) для контрольного зразка (мішені), капсул 288 і 283. 7 На Фіг.9 представлені значення f2 для суміші фракції АРІ 288 і АРІ 283 при різній щільності капсул. На Фіг.10 представлений вплив умов інкапсулювання на розчинність SAHA в капсулах, отриманих з суміші, що містить 30% подрібненого у вологих умовах АРІ 288 і 70% неподрібненого АРІ 283. На Фіг.11 представлена кореляція між константою швидкості розколювання і щільністю вмісту капсули. На Фіг.12 представлений нормалізований розподіл розмірів частинок активного інгредієнта (АРІ) з різних партій капсул SAHA. На Фіг.13 представлений розподіл розмірів частинок вмісту капсул з партії С0666001. На Фіг.14 представлений розподіл розмірів частинок вмісту капсул з партії С0667001. На Фіг.15 представлені середні сироваткові концентрації вориностату після введення однократної пероральної дози в голодному стані і після їди з високим вмістом жирів. На Фіг.16 представлені середні сироваткові концентрації вориностату після введення 400мг однократною або багаторазовими пероральними дозами після їди з високим вмістом жирів. Під терміном "фармацевтично прийнятний носій" мають на увазі, що він включає в себе будь-які і всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактерійні і протигрибкові засоби, ізотонічні і уповільнюючі всмоктування засоби і т.п., сумісні з фармацевтичним введенням, які зберігають конкретну швидкість розчинення активного інгредієнта фармацевтичної композиції. Придатні носії описані в найостаннішому виданні Remington's Pharmaceutical Sciences, стандартному довідковому виданні в даній галузі, яке включене в даний опис як посилання. Також можуть використовуватися ліпосоми і неводні носії, такі як жирні масла. Застосування таких середовищ і речовин для фармацевтично активних речовин добре відоме в даній галузі. За винятком випадків, коли будь-яке загальноприйняте середовище або речовина є несумісними з активним інгредієнтом, передбачається їх застосування в композиціях. Додаткові активні сполуки також можуть входити до складу композицій. Термін "f2" або "F2" стосується коефіцієнта подібності, що визначається порівнянням по точках нового профілю розчинності in vitro з контрольним профілем розчинності in vitro, як представлено в рівнянні 1. 0,5      f2  50 log 1  1/ n (Rt  Tt )2   100  Рівняння 1       Rt стосується процентної кількості сполуки, розчиненої в кожний момент часу (t) для контролю. Tt стосується процентної кількості сполуки, розчиненої в кожний момент часу (t), для зразка, що аналізується, n стосується кількості моментів часу, що використовуються для обчислення. Передбачається, що значення f2 50 або більше відображає схожі швидкості розчинення in vitro. Для цілей цього винаходу швидкості або профілі розчинення in vitro повного активного інгреді 93355 8 єнта фармацевтичної композиції вимірюють для повної фармацевтичної композиції відповідно до стадій і умов прикладу 14. У одному варіанті здійснення швидкості або профілі розчинення in vitro вимірюють з використанням USP Dissolution Apparatus II зі спіральним вантажем (Quality Lab Accessories L.L.C., Manville, NJ) в 900мл 2,0% Tween (TCI America, Portland, Oregon) при температурі 37±0,5°С, і з лопатевої мішалкою з швидкістю обертання 100об./хв. Повна фармацевтична композиція включає в себе повний активний інгредієнт, і, якщо фармацевтична композиція містить оболонку капсули, носій, ексципієнт, розріджувач, дезінтегруюча речовина, змащувальну речовину, зв'язувальну речовину або будь-який додатковий компонент, описаний нижче в параграфі "Фармацевтична композиція", тоді вимірювання проводять спільно з цими компонентами. Для цілей цього винаходу швидкості або профілі розчинення in vitro "частини однократної пероральної дозованої форми, що містить приблизно 100мг активного інгредієнта" вимірюють, витягуючи композицію, що містить приблизно 100мг активного інгредієнта, з однократної пероральної дозованої форми і використовуючи USP Dissolution Apparatus II зі спіральним вантажем (Quality Lab Accessories L.L.C., Manville, NJ) в 900мл 2,0% Tween (TCI America, Portland, Oregon) при температурі 37±0,5°С, і з лопатевою мішалкою з швидкістю обертання 100об./хв. Якщо однократна пероральна дозована форма містить оболонку капсули, носій, ексципієнт, розріджувач, дезінтегруючу речовину, змащувальну речовину, зв’язувальну речовину або будь-яку додаткову речовину, описану нижче в параграфі "Фармацевтична композиція", тоді вимірювання проводять спільно з цими компонентами. Швидкості або профілі розчинення in vitro "приблизно 100мг активного інгредієнта фармацевтичної композиції" вимірюють відповідно до стадій і умов прикладу 15. У одному варіанті здійснення їх вимірюють з використанням USP Dissolution Apparatus II зі спіральним вантажем (Quality Lab Accessories L.L.C., Manville, NJ) в 900мл 2,0% Tween (TCI America, Portland, Oregon) при температурі 37±0,5°C, і з лопатевою мішалкою з швидкістю обертання 100об./хв. Для цілей цього винаходу розподіл розмірів частинок (об'ємний % для розміру кожної частинки) вимірюють з використанням лазерного дифракційного аналізатора Sympatec (HELOS Η1006, Clausthal-Zellerfeld, Germany), укомплектованого порошковою дисперсійною системою RODOS. Зразок подрібнюють з використанням лазерного променя під тиском повітря 0,1бар, і отримують розподіл розмірів частинок з використанням лінз з фокусною відстанню 850 або 1750мкм із заданою швидкістю затемнення 5-20%. Для зворотної згортки діаграми розсіювання використовують оптичну модель Фраунгофера з отриманням кінцевих розподілів розмірів частинок. Для цілей цього винаходу об'ємний % активного інгредієнта вимірюють виділенням вмісту в формі твердих частинок (тобто активного інгредієнта і ексципієнтів) з фармацевтичної композиції, вимі 9 рюванням розподілу розмірів частинок (об'ємний % для кожного розміру частинок) у вмісті в формі твердих частинок, відніманням розподілу розмірів частинок, які не є активним інгредієнтом, і нормалізацією % об'єму активного інгредієнта. Об'ємний % активного інгредієнта нормалізують помноженням об'ємного % на 100%/процентний вміст активного інгредієнта відносно вмісту частинок. Термін "приблизно", якщо використовується в контексті кількості, стосується ±10% вказаної кількості. Для цілей цього винаходу для рентгенівських дифракційних спектрів в залежності від калібрування, зразка або від технічного оснащення, піки, відповідні 2, можуть мати зсув аж до ±0,3 градусів (похибка). У одному варіанті здійснення всі піки в рентгенівському дифракційному спектрі мають зсув аж до ±0,3 градусів або аж до -0,3 градусів. Рентгенівський дифракційний спектр або піки, які знаходяться в межах цієї похибки, розглядають як однакові або по суті схожі. Композиції з конкретною швидкістю розчинення Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати, де 43-63% повного активного інгредієнта фармацевтичної композиції розчиняється протягом 10 хвилин, 6686% розчиняється протягом 30 хвилин, і 77-97% розчиняється протягом 60 хвилин in vitro. У одному варіанті здійснення 52-72% повного активного інгредієнта фармацевтичної композиції розчиняється протягом 15 хвилин, 66-86% розчиняється протягом 30 хвилин, і 73-93% розчиняється протягом 45 хвилин in vitro. У іншому варіанті здійснення 4363% повного активного інгредієнта фармацевтичної композиції розчиняється протягом 10 хвилин, 52-72% розчиняється протягом 15 хвилин, 58-78% розчиняється протягом 20 хвилин, 66-86% розчиняється протягом 30 хвилин, 73-93% розчиняється протягом 45 хвилин, і 77-97% розчиняється протягом 60 хвилин in vitro. У одному варіанті здійснення 46-60% повного активного інгредієнта фармацевтичної композиції розчиняється протягом 10 хвилин, 55-69% розчиняється протягом 15 хвилин, 61-75% розчиняється протягом 20 хвилин, 69-83% розчиняється протягом 30 хвилин, 76-90% розчиняється протягом 45 хвилин, і 80-94% розчиняється протягом 60 хвилин in vitro. У одному варіанті здійснення щонайменше 45%, але менше ніж 75% або 75% повного активного інгредієнта розчиняється протягом 15 хвилин, щонайменше 75% повного активного інгредієнта розчиняється протягом 60 хвилин. У іншому варіанті здійснення цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить як активний інгредієнт субероїланілід-гідроксамінову кислоту або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати, де повний активний інгредієнт фармацевтичної композиції володіє профілем розчинності in vitro з коефіцієнтом подібності (f2) щонайменше від 50 до 100 відносно контрольного профілю розчинності, поданого на Фіг.1. У одному варіанті здійснення f2 складає від 56 до 100. У одному ва 93355 10 ріанті здійснення f2 складає від 60 до 100. У одному варіанті здійснення f2 складає від 65 до 100. У іншому варіанті здійснення f2 складає від 80 до 100. У одному варіанті здійснення активний інгредієнт є кристалічним. У іншому варіанті здійснення активний інгредієнт являє собою кристалічну субероїланілід-гідроксамінову кислоту. У конкретному варіанті здійснення кристалічна субероїланілідгідроксамінова кислота являє собою SAHA форми І і характеризується рентгенівським дифракційним спектром, по суті схожим зі спектром, представленим на Фіг.7А. У одному варіанті здійснення кристалічна субероїланілід-гідроксамінова кислота характеризується рентгенівським дифракційним спектром, що включає характеристичні піки, відповідні значенням 2, які дорівнюють 9,0, 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, 24,4, 24,8, 25,0, 28,0 градусів. У одному варіанті здійснення SAHA форми І характеризується рентгенівським дифракційним спектром, що включає характеристичні піки, відповідні значенням 2θ, які приблизно дорівнюють 9,0, 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, 24.4, 24,8, 25,0, 28,0 і 43,3 градусів. У одному варіанті здійснення кристалічна субероїланілідгідроксамінова кислота характеризується рентгенівським дифракційним спектром, що включає в себе характеристичні піки, відповідні значенням 2θ, які дорівнюють 9,0, 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, 24,4, 24,8, 25,0, 28,0, 43,3 градусів, і позбавленим піків, відповідних значенням 2θ, які дорівнюють 13,4-14,0 і 22,7-23,0 градусів. У одному варіанті здійснення кристалічна субероїланілідгідроксамінова кислота характеризується рентгенівським дифракційним спектром, що включає характеристичні піки, відповідні значенням 2θ, які дорівнюють 9,0, 9,4, 17,5, 19,4, 20,0, 24,0, 24,4, 24,8, 25,0, 28,0 градусів, і позбавленим піків, відповідних значенням 2θ, які дорівнюють 13,4-14,0 і 22,7-23,0 градусів. У одному варіанті здійснення SAHA форми І, крім того, характеризується відсутністю щонайменше одного піка, відповідного значенню 2θ, приблизно