Заміщені піридин-2-они й піридазин-3-они

Реферат: В заявці описані похідні 5-феніл-1Н-піридин-2-ону й 6-феніл-2Н-піридазин-3-ону загальних формул I-IV: O H N N Y 1 Y R 2 X Y2 ' n O N Y3 m N Y 4 , (I) UA 103327 C2 (12) UA 103327 C2 O H N N Y 1 Y R 2 X Y2 ' n O N Y3 m N H Y 4 , (II) O H N N Y 1 Y R 2 X Y2 ' n O N N Y Y3 m 4 , (III) O H N Y N 1 Y R 2 X Y2 ' O O n S N Y3 m Y 4 , (IV) де змінні R, X, Y , Y , Y , Y , Y , n й m є такими, як описано в даному винаході, які інгібують Btk. Сполуки, розкриті в даному винаході, застосовні для модулювання активності Btk й для лікування захворювань, пов'язаних з надмірною активністю Btk. Крім того, сполуки застосовні для лікування запальних й аутоімунних захворювань, пов'язаних з аберантною проліферацією В-клітин, таких як ревматоїдний артрит. В заявці також описані композиції, що містять сполуки формул I-IV й принаймні один носій, розріджувач або інертний наповнювач. 1 2 2' 3 4 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 Даний винахід стосується застосування нових похідних, які інгібують тирозинкіназу Брутона (Btk) й застосовні для лікування аутоімунних й запальних захворювань, викликаних аберантною активацією B-клітин. Нові похідні 5-феніл-1H-піридин-2-ону й 6-феніл-2H-піридазин-3-ону, описані в даному винаході, застосовні для лікування артриту. Btk є представником тирозинкіназ групи Tec й показано, що вона є критично важливим регулятором раннього розвитку B-клітин, активації й життєздатності зрілих B-клітин (Khan et al. Immunity 1995 3:283; Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611). Мутація Btk у людини приводить до стану агаммаглобулінемії, зчепленої з X-хромосомою (XLA) (огляд наведений в публікаціях Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431 й Lindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200). Такі пацієнти мають ослаблений імунітет й порушення дозрівання B-клітин, знижений вміст імуноглобуліну й периферичних B-клітин, послаблені незалежні імунні відповіді T-клітин, а також знижену рухливість кальцію після стимулювання BCR. Дані про роль Btk в аутоімунних й запальних захворюваннях також отримані за допомогою експериментальних моделей на мишах, позбавлених Btk. В доклінічних моделях системного червоного вовчака (SLE) на мишах, у позбавлених Btk мишей відбувалося помітне уповільнення прогресування захворювання. Крім того, позбавлені Btk миші стійкі до артриту, що викликаний колагеном (Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459). Для селективного інгібітору Btk в моделі артриту на мишах виявлена ефективність, залежна від дози (Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61). Btk експресується не тільки в B-клітинах, й ці інші клітини можуть приймати участь в прогресуванні захворювання. Наприклад, Btk експресується мастоцитами й у мастоцитів, утворених із позбавленого Btk кісткового мозку, проявляється порушена дегрануляція, індукована антигеном (Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261). Це показує, що Btk може бути корисна для лікування патологічних відповідей мастоцитів, таких як алергія й астма. Крім того, моноцити пацієнтів, страждаючих XLA, у яких не проявляється активність Btk, після стимуляції продукують менше TNF-альфа (Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003). Тому запалення, опосередковуване за допомогою TNF-альфа, можна модулювати невеликими молекулами інгібіторами Btk. Крім того, повідомляли, що Btk відіграє роль в апоптозі (Islam and Smith Immunol. Rev. 2000 178:49) й тому інгібітори Btk повинні бути корисні для лікування деяких Bклітинних лімфом й лейкозів (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837). Даний винахід стосується нових похідних 5-феніл-1H-піридин-2-ону й 6-феніл-2H-піридазин3-ону, зокрема сполук загальних формул I, II, III або IV: O O H H 1 1 Y Y N N R R N N X X Y Y 2 Y O 2' Y n Y R n N m Q Y Y 4 m Q Y 4 (II) O H N N Y 1 R Y O H N N 2' Y 1 X 2 O Y n N Y N 3 Y 2' 2 O n N 4 Y m 35 3 (I) X Y O 2' N 3 2 Y (III) де: 1 1 2 3 1 3 2 3 R означає H, -R , -R -R -R , -R -R або -R -R ; де 1 3 m S O Y 4 (IV) UA 103327 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 1 R означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й R необов'язково 1" 1" заміщений R ; де R означає нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкоксигрупу, галоген, нітрогрупу, аміногрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, ціаногрупу або нижчий галогеналкіл; 2 2" 2" R означає -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R ), -(CH2)q або -S(=O)2; де R означає H або нижчий алкіл; й q дорівнює 1, 2 або 3; 3 4 4 R означає H або R ; де R означає нижчий алкіл, нижчий алкоксигрупу, нижчий гетероалкіл, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов'язково заміщений одним або більше замісником, вибраним із нижчий алкілу, гідроксигрупи, оксогрупи, нижчий гідроксіалкілу, нижчий алкоксигрупи, галогену, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, нижчий алкілсульфонілу або нижчий галогеналкілу; X означає CH або N; Q означає N; 1 Y означає H або нижчий алкіл; 2 2a 2b 2a 2b Y означає Y або Y ; де Y означає H або галоген; й Y означає нижчий алкіл, 2b" 2b" необов'язково заміщений одним або більше Y ; й Y означає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу або галоген; 2" 2’a 2’b 2’a 2’b кожний Y незалежно означає Y або Y ; де Y означає галоген; й Y означає нижчий 2’b" 2’b" алкіл, необов'язково заміщений одним або більше Y ; де Y означає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу або галоген; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 Y означає H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу, аміногрупу й галоген; m дорівнює 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d Y означає Y , Y , Y , або Y ; де 4a Y означає H або галоген; 4b Y означає нижчий алкіл, що необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає нижчий галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу й нижчий алкоксигрупу; 4c Y означає нижчий циклоалкіл, що необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає нижчий алкіл, нижчий галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу й нижчий алкоксигрупу; й 4d Y означає аміногрупу, необов'язково заміщену одним або більше нижчий алкілом; або їх фармацевтично прийнятної солі. Точніше, даний винахід стосується сполук формули I, II, III або IV: O O H 1 H Y N 1 R Y N N R N X X Y Y Y 2 2' Y O n 2' 3 m N O n N N Y 2 Y Y 4 (I) 2 3 m N H Y 4 (II) UA 103327 C2 R O H N N Y 1 X R Y Y 2' O Y n Y 3 Y 2' 25 30 35 40 45 2 N 4 Y (III) 20 1 O n Y m 15 Y X N 10 N 2 N 5 O H N 3 m S O Y 4 (IV) де: 1 1 2 3 1 3 2 3 R означає H, -R , -R -R -R , -R -R або -R -R ; де 1 1 R означає арил, гетероарил, циклоалкіл або гетероциклоалкіл, й R необов'язково 1" 1" заміщений R ; де R означає нижчий алкіл, гідроксигрупу, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкоксигрупу, галоген, нітрогрупу, аміногрупу, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, ціаногрупу або нижчий галогеналкіл; 2 2" 2" R означає -C(=O), -C(=O)O, -C(=O)N(R ), -(CH2)q або -S(=O)2; де R означає H або нижчий алкіл; й q дорівнює 1, 2 або 3; 3 4 4 R означає H або R ; де R означає нижчий алкіл, нижчий алкоксигрупу, нижчий гетероалкіл, арил, арилалкіл, алкіларил, гетероарил, алкілгетероарил, гетероарилалкіл, циклоалкіл, алкілциклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероциклоалкіл, алкілгетероциклоалкіл або гетероциклоалкілалкіл, й необов'язково заміщений одним або більше замісником, вибраним із нижчий алкілу, гідроксигрупи, оксогрупи, нижчий гідроксіалкілу, нижчий алкоксигрупи, галогену, нітрогрупи, аміногрупи, ціаногрупи, нижчий алкілсульфонілу або нижчий галогеналкілу; X означає CH або N; 1 Y означає H або нижчий алкіл; 2 2a 2b 2a 2b Y означає Y або Y ; де Y означає H або галоген; й Y означає нижчий алкіл, 2b" 2b" необов'язково заміщений одним або більше Y ; й Y означає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу або галоген; 2" 2’a 2’b 2’a 2’b кожний Y незалежно означає Y або Y ; де Y означає галоген; й Y означає нижчий 2’b" 2’b" алкіл, необов'язково заміщений одним або більше Y ; де Y означає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу або галоген; n дорівнює 0, 1, 2 або 3; 3 Y означає H, галоген або нижчий алкіл, де нижчий алкіл необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, нижчий алкоксигрупу, аміногрупу й галоген; m дорівнює 0 або 1; 4 4a 4b 4c 4d Y означає Y , Y , Y або Y ; де 4a Y означає H або галоген; 4b Y означає нижчий алкіл, що необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає нижчий галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу, ціаногрупу й нижчий алкоксигрупу; 4c Y означає нижчий циклоалкіл, що необов'язково містить один або більше замісників, вибраних із групи, що включає нижчий алкіл, нижчий галогеналкіл, галоген, гідроксигрупу, аміногрупу й нижчий алкоксигрупу; й 4d Y означає аміногрупу, заміщену одним або більше нижчий алкілом; або їх фармацевтично прийнятної солі. В першому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де 1 Y означає метил. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де X означає CH. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де m дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де n дорівнює 0. 2 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де Y означає метил або гідроксиметил. 3 UA 103327 C2 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де Y Y означає нижчий алкіл; або групу формули (a) 4 5 * 5 , де Y означає H, галоген, нижчий алкіл OH * Y Y або нижчий галогеналкіл; або групу формули (b) 5 6 5 6 , де Y й Y незалежно означають H, 5 Y * N 6 Y , де Y5 й Y6 незалежно нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл; або групу формули (c) N 5 * Y 6 5 10 15 20 5 6 Y означають H або нижчий алкіл; або групу формули (d) , де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де R 1 2 3 1 2 3 4 4 означає -R -R -R ; де R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, II, III або IV, де R 2 3 2 3 означає -R -R ; де R означає C(=O)NH й R означає нижчий алкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I. 1 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає метил. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де X означає CH. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де m дорівнює 0 й n дорівнює 0. 2 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає гідроксиметил. 2 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає 1 гідроксиметил, Y означає метил, m дорівнює 0 й n дорівнює 0. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули I, де X означає CH, 2 1 Y означає гідроксиметил, Y означає метил, m дорівнює 0 й n дорівнює 0. 5 Y 4 25 Даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає групу формули (a) 5 де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. * , OH * Y Y 4 Даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає групу формули (b) 5 6 де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 5 6 , 5 Y * N 6 Y , 4 Даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає групу формули (c) 5 6 де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. N 5 * 30 4 Даний винахід стосується сполуки формули I, де Y означає групу формули (d) 5 6 де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 Y 6 Y , UA 103327 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2 3 1 Даний винахід стосується сполуки формули I, де R означає -R -R -R ; де R означає феніл 2 3 4 4 або піридил; R означає C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. В одному варіанті здійснення формули I X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил й Y означає гідроксиметил. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил. 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає гідроксіетил. 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає галоген. В одному варіанті здійснення формули I X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксіетил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає галоген, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 4 В одному варіанті здійснення формули I Y означає нижчий алкіл. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 3 2 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 5 UA 103327 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули I R означає -R -R -R ; де 1 2 3 4 4 R означає феніл або піридил; R означає -C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 1 2 В одному варіанті здійснення формули I Y означає метил, Y означає гідроксиметил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули II. 1 Даний винахід стосується сполуки формули II, де Y означає метил. Даний винахід стосується сполуки формули II, де X означає CH. Даний винахід стосується сполуки формули II, де m дорівнює 0 й n дорівнює 0. 2 Даний винахід стосується сполуки формули II, де Y означає гідроксиметил. 4 5 Даний винахід стосується сполуки формули II, де Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В одному варіанті здійснення формули II X означає N. В одному варіанті здійснення формули II X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксіетил. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y означає галоген. В одному варіанті здійснення формули II X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R ; R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II, R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 6 UA 103327 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 В одному варіанті здійснення формули II Y означає нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II, R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає нижчий алкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули II Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II, R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули II Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II, R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 7 UA 103327 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 6 В одному варіанті здійснення формули II Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 2 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає –R –R ; де R 3 4 4 означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули II R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 В одному варіанті здійснення формули II Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули III. 1 Даний винахід стосується сполуки формули III, де Y означає метил й X означає CH. Даний винахід стосується сполуки формули III, де m дорівнює 0 й n дорівнює 0. 2 Даний винахід стосується сполуки формули III, де Y означає гідроксиметил. 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає метил. 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає метил, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. В одному варіанті здійснення формули III X означає N. 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає метил, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й X означає N. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й X означає N. 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає метил, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й X означає CH. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n дорівнює 0, m дорівнює 0 й X означає CH. В одному варіанті здійснення формули III X означає CH. 2 В одному варіанті здійснення формули III Y означає метил. 2 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксіетил. 2 В одному варіанті здійснення формули III Y означає галоген. 4 5 В одному варіанті здійснення формули III Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає CH й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 дорівнює 0, m дорівнює 0 й X означає N, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули III Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 8 UA 103327 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає CH й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає N й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули III Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає CH й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає N й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули III Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає CH й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули III R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули III Y означає гідроксиметил, Y означає метил, n 4 5 6 дорівнює 0, m дорівнює 0, X означає N й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки формули IV. 1 Даний винахід стосується сполуки формули IV, де Y означає метил й X означає CH. Даний винахід стосується сполуки формули IV, де m дорівнює 0 й n дорівнює 0. 2 Даний винахід стосується сполуки формули IV, де Y означає гідроксиметил. 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил. В одному варіанті здійснення формули IV X означає N. В одному варіанті здійснення формули IV X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил. 2 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксіетил. 2 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає галоген. В одному варіанті здійснення формули IV X означає CH. 9 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В одному варіанті здійснення формули IV X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0. 4 5 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (a), де Y означає H, галоген, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає нижчий алкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (b), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає CH, n дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 10 UA 103327 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 2 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає гідроксиметил, Y означає метил, X 4 5 6 означає N,N дорівнює 0 й m дорівнює 0, й Y означає групу формули (c), де Y й Y незалежно означають H або нижчий алкіл. 4 5 6 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил, X означає CH, n дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. 1 2 3 В одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R –R ; 1 2 3 4 4 де R означає феніл або піридил; R означає –C(=O); R означає R ; й R означає морфолін або піперазин, необов'язково заміщений одним або більше нижчий алкілом. 2 3 В іншій модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає –R –R ; де 2 3 4 4 R означає C(=O)NH; R означає H або R ; й R означає нижчий алкіл. 1 1 В ще одній модифікації описаного вище варіанта здійснення формули IV R означає R ; й R 1" означає піразоліл, необов'язково заміщений R . 1 В одному варіанті здійснення формули IV Y означає метил, X означає N,N дорівнює 0 й m 4 5 6 дорівнює 0, й Y означає групу формули (d), де Y й Y незалежно означають H, нижчий алкіл або нижчий галогеналкіл. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки, яка вибрана із групи, що включає сполуки, наведені в представленій нижче ТАБЛИЦІ I. Даний винахід стосується способу лікування запального і/або аутоімунного патологічного стану, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із формул I-IV у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування артриту, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із формул I-IV у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування ревматоїдного артриту, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування астми, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування вовчака, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування запального і/або аутоімунного патологічного стану, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу лікування артриту, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу пригнічення проліферації B-клітин, що включає введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується способу інгібування активності Btk, що включає введення сполукиінгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів, у якому за даними біохімічного дослідження in vitro активності Btk сполука-інгібітор Btk має значення IC50, що дорівнює 50 мкМ або менше. В одній модифікації описаного вище способу за даними біохімічного дослідження in vitro активності Btk сполука-інгібітор Btk має значення IC50, що дорівнює 100 мкМ або менше. В одній модифікації описаного вище способу за даними біохімічного дослідження in vitro активності Btk сполука має значення IC50, що дорівнює 10 мкМ або менше. Даний винахід стосується способу лікування запального і/або аутоімунного патологічного стану, що включає спільне введення пацієнту, що потребує цього, протизапальної сполуки у терапевтично ефективній кількості в комбінації зі сполукою-інгібітором Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів. 11 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується способу лікування артриту, що включає спільне введення пацієнту, що потребує цього, протизапальної сполуки у терапевтично ефективній кількостів комбінації зі сполукою-інгібітором Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів. + Даний винахід стосується способу лікування лімфоми або лейкозних клітин BCR-ABL1 шляхом введення пацієнту, що потребує цього, сполуки-інгібітору Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів у терапевтично ефективній кількості. Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку-інгібітор Btk будь-якої із наведених вище формул або їх варіантів в суміші принаймні с одним фармацевтично прийнятним носієм, інертним наповнювачем або розріджувачем. Даний винахід стосується сполук загальних формул I-IV, які включають сполуки-інгібітори 1 2 3 4 Btk формул I-1-I-3, II-1-II-4, III-1-III-14 й IV-1-IV-4, у яких змінні Q, R, X, Y , Y , Y , Y , n й m є такими, як визначено вище в даному винаході. В одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки загальної формули I, яка включає наведені як приклад сполуки-інгібітори Btk формул I-1-I-3. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки загальної формули II, яка включає наведені як приклад сполуки-інгібітори Btk формул II-1-II-4. В ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки загальної формули III, яка включає наведені як приклад сполуки-інгібітори Btk формул III-1-III-14. В ще одному варіанті здійснення даний винахід стосується сполуки загальної формули IV, яка включає наведені як приклад сполуки-інгібітори Btk формул IV-1-IV-4. Вираз "визначена вище в даному винаході" стосується самого широкого визначення кожної групи, приведеного в даному винаході або у самому широкому пункті формули винаходу. Для всіх інших наведених об'єктів, модификацій й варіантів здійснення, замісники, які можуть застосовуватися у кожному варіанті здійснення й які не визначені явно, відповідають самому широкому визначенню, наведеному в даному винаході. Сполуки загальних формул I-IV інгібують тирозинкіназу Брутона (Btk). Активація Btk за допомогою діючих на попередніх стадіях кіназ приводить до активації фосфоліпази-C, яка, у свою чергу, стимулює виділення прозапальних медіаторів. Сполуки загальних формул I-IV, що включають як заміщені бічні ланцюги 3,4-дигідро-2H-ізохінолин-1-он, 2,3-дигідро-1H-хіназолін-4он, 2H-ізохінолин-1-он, 3H-хіназолін-4-он, 1H-хінолин-4-он, 2H-фталазин-1-он або 3,4-дигідро2H-бензо[e][1,2]тіазин-1,1-діоксид в кільцевих системах 5-феніл-1H-піридин-2-ону й 6-феніл-2Hпіридазин-3-ону, мають несподівано підвищену інгібувальну активність у порівнянні із аналогами, які не містять зазначених біциклічних бокових ланцюгів. Крім того, інгібувальна 2 активність підвищується, якщо Y означає нижчий алкіл, необов'язково заміщений 2 гідроксигрупою. Інгібувальна активність підвищується, якщо Y означає гідроксиметил. Сполуки формул I-IV застосовні для лікування артриту й інших запальних й аутоімунних захворювань. Таким чином, сполуки I-IV застосовні для лікування артриту. Сполуки формул I-IV застосовні для інгібування Btk в клітинах й для модуляції розвитку B-клітин. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, що включають сполуки формул I-IV в суміші з фармацевтично прийнятним носієм, інертним наповнювачем або розріджувачем. При використанні в даному винаході об'єкт у формі однини стосується одного або більшої кількості об'єктів; наприклад, "сполука" означає одну або більше сполук або не менше однієї сполуки. Форма однини й вирази "одна або більше" й "не менше, ніж одна" в даному винаході можна використовувати, як взаємозамінні. Вираз "визначена вище в даному винаході" стосується самого широкого визначення кожної групи, приведеного в даному винаході або самому широкому пункті формули винаходу. Для всіх інших варіантів здійснення, наведених нижче, замісники, які можуть застосовуватися у кожному варіанті здійснення й які не визначені явно, відповідають самому широкому визначенню, наведеному в даному винаході. При використанні в даному описі, в проміжній фразі або в змісті пункту формули винаходу терміни "включає" й "що включає" треба інтерпретувати, як значення, що допускає зміни. Таким чином, терміни треба інтерпретувати, як синонімічні з виразами "що містить принаймні" або "що включає принаймні". При використанні в контексті способу термін "що включає" означає, що спосіб включає принаймні зазначені стадії, але може включати додаткові стадії. При використанні в контексті сполуки або композиції термін "що включає" означає, що сполука або композиція включає принаймні зазначені характеристики або компоненти, але також може включати додаткові характеристики або компоненти. При використанні в даному винаході, якщо спеціально не зазначено інше, слово "або" використовується в значенні, що включає оборот "і/або", а не в значенні, що виключає значення обороту "і/або". 12 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Термін "незалежно" при використанні в даному винаході означає, що змінну використовують у будь-якому випадку незалежно від присутності або відсутності в тій же сполуки змінної, що має таке ж або інше визначення. Таким чином, у сполуці, у якій R" міститься двічі й визначений як "незалежно означає вуглець або азот", обидва R" можуть означати вуглець, обидва R" можуть означати азот або один R" може означати вуглець й інший може означати азот. Якщо будь-яка змінна міститься більше одного разу в будь-якому фрагменті або формулі, що зображує й описує сполуки, використані або заявлені в даному винаході, її визначення в кожному випадку не залежить від її визначення в кожному іншому випадку. Крім того, комбінації замісників і/або змінних припустимі, тільки якщо такі сполучення приводять до стабільних сполук. Значок "*" в кінці зв'язку або " ", проведений через зв'язок, означають положення приєднання функціональної групи або іншого хімічного фрагмента до іншої частини молекули, частиною якої вона є. Так, наприклад: Зв'язок, направлений усередину кільцевої системи (в протилежність до приєднаного до визначеного положення), означає, що зв'язок може бути приєднаний до будь-якого придатного атома кільця. Термін "необов'язковий" або "необов'язково" при використанні в даному винаході означає, що наступна описана подія або обставина може, але не повинна здійснитися й що опис включає випадки, коли подія або обставина здійснюється, й випадки, коли вона не здійснюється. Наприклад, "необов'язково заміщений" означає, що необов'язково заміщений фрагмент може включати водень або замісник. Вираз "необов'язковий зв'язок" означає, що зв'язок може міститися або може не міститися й що опис включає ординарні, подвійні або потрійні зв'язки. Якщо замісник позначений, як "зв'язок" або як "відсутній", то атоми, зв'язані з замісниками, безпосередньо з'єднані один з одним. Термін "приблизно" при використанні в даному винаході означає: приблизно, в області, орієнтовно або біля. Якщо термін "приблизно" використовується у зв'язку з числовим діапазоном, то він змінює цей діапазон шляхом розширення границь за межі верхньої й нижньої границі зазначеного числового діапазону. Звичайно термін "приблизно" при використанні в даному винаході змінює числове значення вище й нижче зазначеного значення з відхиленням на 20 %. Деякі сполуки формул I-IV можуть проявляти таутомерію. Таутомерні сполуки можуть існувати у вигляді двох взаємноперетворюваних форм. Прототропні таутомери утворюються внаслідок переносу ковалентно зв'язаного атома водню між двома атомами. Таутомери звичайно знаходяться у вигляді рівноважної суміші й спроби виділити індивідуальні таутомери звичайно приводять до суміші, хімічні й фізичні характеристики якої відповідають характеристикам суміші сполук. Положення рівноваги залежить від хімічної будови молекули. Наприклад, для багатьох аліфатичних альдегідів й кетонів, таких як ацетальдегід, переважає кетоформа, тоді як для фенолів переважає єнольна форма. Звичайно прототропні таутомери включають таутомери кетон/єнол (-C(=O)-CH-  -C(-OH)=CH-), амід/імідинова кислота (-C(=O)NH- (-C(-OH)=N-) й амідини (-C(=NR)-NH- (-C(-NHR)=N-). Два останніх є особливо поширеними для гетероарильних й гетероциклічних кілець й до обсягу даного винаходу входять всі таутомерні форми сполук. Якщо не приведено інше визначення, то всі технічні й наукові терміни, використані в даному винаході, мають такі само значення, які звичайно має на увазі спеціаліст в галузі техніки, якої стосується даний винахід. В даному винаході наведені посилання на різні методології й матеріали, відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Стандартні довідники, у яких викладені загальні положення фармакології, включають публікацію Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). При здійсненні даного винаходу можна використовувати будь-які придатні матеріали і/або методики, відомі спеціалістам в даній галузі техніки. Однак, описані кращі матеріали й методики. Матеріали, реагенти й т.п., на які приведені посилання в наступному описі й прикладах, можна одержати із комерційних джерел, якщо не зазначено інше. Терміни, визначені в даному винаході, можна поєднувати з утворенням хімічно можливих комбінацій, наприклад "гетероалкіларил", "галогеналкілгетероарил", "арилалкілгетероцикліл", "алкілкарбоніл", "алкоксіалкіл" й т.п. Якщо термін "алкіл" використовується як суфікс після іншого терміну, як в термінах "фенілалкіл" або "гідроксіалкіл", це означає, що алкільна група, визначена вище, заміщена одним або двома замісниками, вибраними із числа інших конкретних 13 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 названих груп. Так, наприклад, "фенілалкіл" означає алкільну групу, що містить 1 або 2 фенільних замісника, й таким чином включає бензил, фенілетил й біфеніл. "Алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, що містить 1 або 2 алкіламінових замісника. "Гідроксіалкіл" включає 2гідроксіетил, 2-гідроксипропіл, 1-(гідроксиметил)-2-метилпропіл, 2-гідроксибутил, 2,3дигідроксибутил, 2-(гідроксиметил), 3-гідроксипропіл й т.п. Відповідно, при використанні в даному винаході термін "гідроксіалкіл" використовують для визначення підмножини гетероалкільних груп, визначених нижче. Термін -(арил)алкіл означає незаміщений алкіл або арилалкільну групу. Термін (гетеро)арил або (гет)арил означає арильну або гетероарильну групу. Термін "ацил" при використанні в даному винаході означає групу формули -C(=O)R, де R означає водень або нижчий алкіл, визначений в даному винаході. Термін "алкілкарбоніл" при використанні в даному винаході означає групу формули C(=O)R, де R означає алкіл, визначений в даному винаході. Термін C1-C6-ацил означає групу -C(=O)R, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "арилкарбоніл" при використанні в даному винаході означає групу формули C(=O)R, де R означає арильну групу; термін "бензоїл" при використанні в даному винаході означає "арилкарбонільну" групу, де R означає феніл. Термін "алкіл" при використанні в даному винаході означає такий, що має нерозгалужений або розгалужений ланцюг, насичений одновалентний вуглеводневий залишок, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" означає такий, що має нерозгалужений або розгалужений ланцюг, вуглеводневий залишок, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. "C 1-C10алкіл" при використанні в даному винаході означає алкіл, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, нижчі алкільні групи, включаючи метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил або пентил, ізопентил, неопентил, гексил, гептил й октил. Якщо термін "алкіл" використовується як суфікс після іншого терміну, як в термінах "фенілалкіл" або "гідроксіалкіл", це означає, що алкільна група, визначена вище, заміщена одним або двома замісниками, вибраними із числа інших конкретних названих груп. Так, наприклад, "фенілалкіл" означає радикал R'R", у якому R' означає фенільний радикал й R" означає алкіленовий радикал, визначений в даному винаході, з урахуванням того, що положення приєднання фенілалкільного фрагмента знаходиться в алкіленовому радикалі. Приклади арилалкільних радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, бензил, фенілетил, 3-фенілпропіл. Терміни "арилалкіл" й "аралкіл" треба розуміти так само, за виключенням того, що R' означає арильний радикал. Терміни "(гет)арилалкіл" або "(гет)аралкіл" треба розуміти так само, за виключенням того, що R' необов'язково означає арил або гетероарильний радикал. Термін "алкілен" або "алкіленіл" при використанні в даному винаході означає двовалентний насичений лінійний вуглеводневий радикал, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю (наприклад, (CH2)n) або розгалужений насичений двовалентний вуглеводневий радикал, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю (наприклад, -CHMe- або -CH2CH(i-Pr)CH2-), якщо не зазначено інше. За виключенням метилену вільні валентності алкіленової групи не виходять із одного й того ж атома. Приклади алкіленових радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, метилен, етилен, пропілен, 2-метилпропілен, 1,1-диметилетилен, бутилен, 2-етилбутилен. Термін "алкоксигрупа" при використанні в даному винаході означає групу -O-алкіл, де алкіл є таким, як визначено вище, таку як метокси-, етокси-, н-пропілокси-, ізопропілокси-, н-бутилокси-, ізобутилокси-, трет-бутилокси-, пентилокси-, гексилоксигрупу, включаючи їх ізомери. "Нижчий алкоксигрупа" при використанні в даному винаході означає алкоксигрупу, що містить "нижчий алкільну" групу, визначену вище. "C1-C10-Алкоксигрупа" при використанні в даному винаході означає -O-алкіл, у якому алкіл являє собою C1-C10. Термін "алкоксіалкіл" при використанні в даному винаході означає радикал R'R"-, у якому R' означає алкоксильний радикал, визначений в даному винаході, й R" означає алкіленовий радикал, визначений в даному винаході, з урахуванням того, що положенням приєднання алкоксіалкільного фрагмента є алкіленовий радикал. C1-C6-Алкоксіалкіл означає групу, де алкільний фрагмент містить 1-6 атомів вуглецю, виключаючи атоми вуглецю алкоксильного фрагмента групи. C1-C3-алкокси-C1-C6-алкіл означає групу, де алкільний фрагмент містить 1-6 атомів вуглецю й алкоксигрупа містить 1-3 атома вуглецю. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, метоксиметил, метоксіетил, метоксипропіл, етоксиметил, етоксіетил, етоксипропіл, пропілоксипропіл, метоксибутил, етоксибутил, пропілоксибутил, бутоксибутил, трет-бутоксибутил, метоксипентил, етоксипентил, пропілоксипентил, включаючи їх ізомери. Термін "гідроксіалкіл" при використанні в даному винаході означає алкільний радикал, у якому від 1 до 3 атомів водню біля різних атомів вуглецю заміщені на гідроксигрупу. 14 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 3540 45 50 55 60 Терміни "алкілсульфоніл" й "арилсульфоніл" при використанні в даному винаході означають групу формули S(=O)2R, де R означає алкіл або арил відповідно й алкіл й арил є такими, як визначено в даному винаході. Термін "гетероалкілсульфоніл" при використанні в даному винаході означає групу формули S(=O)2R, де R означає "гетероалкіл", визначений в даному винаході. Термін "циклоалкіл" при використанні в даному винаході означає насичене карбоциклічне кільце, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, тобто циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил або циклооктил. "C3-C7-Циклоалкіл" при використанні в даному винаході означає циклоалкіл, що містить в карбоциклічному кільці від 3 до 7 атомів вуглецю. "Арил" означає одновалентний циклічний ароматичний вуглеводневий фрагмент, що містить моно-, бі- або трициклічне ароматичне кільце. Арильна група необов'язково може бути заміщена, як це визначено в даному винаході. Приклади арильних фрагментів включають, але не обмежуються тільки ними, необов'язково заміщений феніл, нафтил, фенантрил, флуореніл, інденіл, азуленіл, оксидифеніл, біфеніл, метилендифеніл, амінодифеніл, дифенілсульфідил, дифенілсульфоніл, дифенілізопропіліденіл, бензодіоксаніл, бензодіоксиліл, бензоксазиніл, бензоксазиноніл, бензопіперидиніл, бензопіперазиніл, бензопіролідиніл, бензоморфолініл, метилендіоксифеніл, етилендіоксифеніл, й т.п. Арильна група необов'язково може бути сконденсована з циклоалкільним або гетероциклоалкільним кільцем, як це визначено в даному винаході. Приклади арильних груп, сконденсованих з гетероциклоалкільною групою, включають 3,4-дигідро-1H-хінолин-2-он, 3,4-дигідро-2H-бензо[1,4]оксазин й 1,2,3,4-тетрагідроізохінолин. Кращі арили включають необов'язково заміщений феніл й необов'язково заміщений нафтил. Термін "гетероарил" або " гетероароматична група" при використанні в даному винаході означає моноциклічний або біциклічний радикал, що містить в кільці від 5 до 12 атомів, що включає принаймні одне ароматичне кільце, що містить від 4 до 8 атомів в одному циклі, яке включає один або більше гетероатомів N, O або S, так що іншими кільцевими атомами є атоми вуглецю, з урахуванням того, що ділянкою приєднання гетероарильного радикала є ароматичне кільце. Як добре відомо спеціалістам в даній галузі техніки, гетероарильні кільця мають менший ароматичний характер, ніж їх аналоги, що містять тільки атоми вуглецю. Таким чином, для задач даного винаходу гетероарильні групи повинні мати ароматичний характер лише до деякого ступеня. Приклади гетероарильних фрагментів включають моноциклічні ароматичні гетероцикли, що містять від 5 до 6 кільцевих атомів й від 1 до 3 гетероатомів, й включають, але не обмежуються тільки ними, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазол, ізоксазол, тіазол, ізотіазол, триазолін, тіадіазол й оксадіаксолін, які необов'язково можуть містити один або більше, переважно 1 або 2 замісника, вибраних із групи, що включає гідроксигрупу, ціаногрупу, алкіл, алкоксигрупу, тіогрупу, нижчий галогеналкоксигрупу, алкілтіогрупу, галоген, нижчий галогеналкіл, алкілсульфініл, алкілсульфоніл, галоген, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, аміноалкіл, алкіламіноалкіл й діалкіламіноалкіл, нітрогрупу, алкоксикарбоніл й карбамоїл, алкілкарбамоїл, діалкілкарбамоїл, арилкарбамоїл, алкілкарбоніламіногрупу й арилкарбоніламіногрупу. Приклади біциклічних фрагментів включають, але не обмежуються тільки ними, хінолініл, ізохінолініл, бензофурил, бензотіофеніл, бензоксазол, бензізоксазол, бензотіазол й бензізотіазол. Біциклічні фрагменти необов'язково можуть бути заміщені за будь-яким кільцем; однак положення приєднання знаходиться в кольці, що містить гетероатом. Термін "гетероциклоалкіл", "гетероцикліл" або "гетероцикл" при використанні в даному винаході означає одновалентний насичений циклічний радикал, що містить одне або більше сконденсованих або спіроциклічних кілець, переважно від 1 до 2 кілець, по 3-8 атомів у кольці, що включають один або більше кільцевих гетероатомів (вибраних із групи, що включає N, O й S(O)0-2), які необов'язково можуть бути незалежно заміщені одним або більше, переважно одним або двома замісниками, вибраними із групи, що включає гідроксигрупу, оксогрупу, ціаногрупу, нижчий алкіл, нижчий алкоксигрупу, нижчий галогеналкоксигрупу, алкілтіогрупу, галоген, нижчий галогеналкіл, гідроксіалкіл, нітрогрупу, алкоксикарбоніл, аміногрупу, алкіламіногрупу, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, алкіламіносульфоніл, ариламіносульфоніл, алкілсульфонілуміногрупу, арилсульфонілуміногрупу, алкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл, алкілкарбоніламіногрупу, арилкарбоніламіногрупу, якщо не зазначено інше. Приклади гетероциклічних радикалів включають, але не обмежуються тільки ними, азетидиніл, піролідиніл, гексагідроазепініл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, ізоксазолідиніл, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, хінуклідиніл й імідазолініл. Загальноприйняті абревіатури включають: ацетил (Ac), атмосфера (атм.), азобісізобутиронітрил (АІБН), 9-борабіцикло[3.3.1]нонан (9-ББН або ББН), трет-бутоксикарбоніл 15 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (Boc), ди-трет-бутилпірокарбонат або boc-ангідрид (BOC2O), бензил (Bn), бутил (Bu), реєстраційний № в журналі Chemical Abstracts (CASRN), бензилоксикарбоніл (CBZ або Z), карбонілдіімідазол (КДІ), 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан (ДАБЦО), діетиламінотрифторид сірки (ДАТС), дибензиліденацетон (ДБА), 1,5-діазабіцикло[4.3.0]нон-5-ен (ДБН), 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ), N,N'-дициклогексилкарбодіімід (ДЦК), 1,2-дихлоретан (ДХЕ), дихлорметан (ДХМ), діетилазодикарбоксилат (ДЕАД), діізопропілазодикарбоксилат (ДІАД), діізобутилалюмінійгідрид (ДІБАЛ або ДІБАЛ-H), діізопропілетиламін (ДІПЕА), N,Nдиметилацетамід (ДМА), 4-N,N-диметиламінопіридин (ДМАП), N,N-диметилформамід (ДМФ), диметилсульфоксид (ДМСО), 1,1'-біс-(дифенілфосфіно)етан (ДФФЕ), 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен (ДФФФ), 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіімідгідрохлорид (EDCI), етил (Et), етилацетат (EtOAc), етанол (EtOH), етиловий ефір 2-етокси-2H-хінолин-1карбонової кислоти (EEDQ), диетиловий ефір (Et2O), O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N'N’тетраметилуронійгексафторфосфат (HATU), оцтова кислота (HOAc), 1-N-гідроксибензотриазол (HOBt), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), ізопропанол (ІПС), гексаметилдисилазид літію (LiHMDS), метанол (MeOH), температура плавлення (т. пл.), MeSO2(мезил або Ms), метил (Me), ацетонітрил (MeCN), мета-хлорпербензойна кислота (МХПБК), масспектр (МС), метил-трет-бутиловий ефір (МТБЕ), N-бромсукцинімід (NBS), N-карбоксіангідрид (NCA), N-хлорсукцинімід (NCS), N-метилморфолін (NMM), N-метилпіролідон (NMP), піридинійхлорхромат (ПХХ), піридинійдихромат (ПДХ), феніл (Ph), пропіл (Pr), ізопропіл (i-Pr), піридин (pyr), кімнатна температура (КТ), трет-бутилдиметилсиліл або t-BuMe2Si (ТБДМС), триетиламін (ТЕА або Et3N), 2,2,6,6-тетраметилпіперидин 1-оксид (TEMPO), трифлат або CF3SO2- (Tf), трифтороцтова кислота (ТФК), 1,1'-біс-2,2,6,6-тетраметилгептан-2,6-діон (ТМГД), O-бензотриазол-1-іл-N,N,N',N'-тетраметилуронійтетрафторборат (TBTU), тонкошарова хроматографія (ТШХ), тетрагідрофуран (ТГФ), триметилсиліл або Me3Si (ТМС), моногідрат пара-толуолсульфонової кислоти (TsOH або pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- або тозил (Ts), N-уретан-Nкарбоксіангідрид (UNCA). При використанні для алкільного фрагмента загальноприйнята номенклатура, включаючи приставки нормальний (н-), ізо-, вторинний (втор-), третинний (трет-) й нео-, має звичайні значення (Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.). Термін "артрит" при використанні в даному винаході означає гострий ревматоїдний артрит, хронічний ревматоїдний артрит, хламідійний артрит, хронічний абсорбуючий артрит, філяріозний артрит, артрит, виникаючий через хвороби кишечнику, філярійний артрит, гонорейний артрит, подагричний артрит, гемофілічний артрит, гіпертрофічний артрит, ювенільний хронічний артрит, артрит Лайма, осередковий артрит немовлят, нодозний артрит, охронозний артрит, псоріатичний артрит, гнійний артрит або споріднені захворювання, які вимагають введення ссавцю сполуки формул I-V у терапевтично ефективній дозі, достатньої для інгібування BTK. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна застосовувати для лікування суб'єктів з аутоімунними патологічними станами й порушеннями. При використанні в даному винаході термін "аутоімунний патологічний стан" й аналогічні терміни означають захворювання, порушення або патологічний стан, викликане(-ий) імунною системою тварини. Аутоімунними порушеннями є такі, при яких імунна система тварини помилково руйнує саму себе, маючи при цьому як цілі клітини, тканини і/або органи тіла тварини. Наприклад, аутоімунна реакція, направлена проти нервової системи, виражається в розсіяному склерозі, а направлена проти кишечнику - в хворобі Крона. У випадку інших аутоімунних порушень, таких як системний червоний вовчак (вовчак), у різних особин з одним й тим самим захворюванням можуть ушкоджуватися різні тканини або органи. У однієї людини з вовчаком можуть бути ушкоджені шкіра й суглоби, у той час як у іншого можуть бути ушкоджені шкіра, нирки й легені. В кінцевому рахунку, руйнування імунною системою деяких тканин може бути постійним, таким як руйнування клітин підшлункової залози, що виробляють інсулін, при діабеті типу 1. Конкретні аутоімунні порушення, які можна послабити за допомогою сполук й способів, пропонованих в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними, аутоімунні порушення нервової системи (наприклад, розсіяний склероз, тяжка псевдопаралітична міастенія, аутоімунна невропатія, така як синдром Гійєна-Барре, й аутоімунний увеїт), аутоімунні порушення крові (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, перніціозна анемія й аутоімунна тромбоцитопенія), аутоімунні порушення кровоносних судин (наприклад, скроневий артериїт, анти-фосфоліпідний синдром, васкуліти, такі як грануломатоз Вегенера й хвороба Бехчета), аутоімунні порушення шкіри (наприклад, псоріаз, герпетиформний дерматит, пухирчатка звичайна й вітиліго), аутоімунні порушення шлунково-кишкового тракту (наприклад, хвороба Крона, виразковий коліт, первинний біліарний цироз й аутоімунний гепатит), аутоімунні порушення залоз внутрішньої 16 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 секреції (наприклад, діабет типу 1 або діабет, опосередкований імунною системою, дифузний токсичний зоб, тиреоїдит Хашимото, аутоімунні оофорит й орхіт й аутоімунне порушення наднирковиків); аутоімунні порушення різних органів (включаючи захворювання сполучних тканин й скелетно-м'язової системи) (наприклад, ревматоїдальний артрит, системний червоний вовчак, склеродермія, поліміозит, дерматоміозит, спондилоартропатія, така як анкілозуючий спондилоартрит, й синдром Шегрена) або споріднені захворювання, які вимагають введення ссавцю сполуки формул I-V у терапевтично ефективній дозі, достатній для інгібування BTK. Крім того, опосередковані імунною системою захворювання, такі як "трансплантат проти хазяїна" й алергійні порушення, в даному винаході також включені до визначення імунних порушень. Оскільки цілий ряд імунних порушень викликаний запаленням, існує деякий збіг захворювань, які розглядаються як імунні порушення й як запальні порушення. У випадку такого співпадаючого захворювання в даному винаході воно розглядається або як імунне порушення, або як запальне порушення. "Лікування імунного порушення" при використанні в даному винаході означає введення сполуки або композиції, пропонованих в даному винаході, суб'єкту, у якого є імунне порушення, симптом такого захворювання або схильність до такого захворювання, з метою виліковування, полегшення, зміни, впливу або попередження аутоімунного порушення, симптому такого порушення або схильності до такого порушення. При використанні в даному винаході термін "астма" означає легеневе захворювання, порушення або патологічний стан, що характеризується оберненою обструкцією дихальних шляхів, запаленням дихальних шляхів й підвищеною чутливістю дихальних шляхів до різних стимулів. Терміни "лікувати", "лікування" або "піддавати лікуванню" стосуються й терапевтичного лікування, й профілактичних й попереджувальних заходів, при яких задачею є попередження або уповільнення (зменшення) небажаної(-го) фізіологічної зміни або порушення, такої(-го) як розвиток або поширення раку. Сприятливі або необхідні клінічні результати можуть включати, але не обмежуються тільки ними, полегшення симптомів, зменшення ступеня прояву захворювання, стабілізацію (тобто відсутність погіршення) захворювання, затримку або уповільнення прогресування захворювання, поліпшення протікання або тимчасове полегшення захворювання й ремісію (часткову або повну), що виявляється або не виявляється. "Лікування" також може означати збільшення тривалості життя у порівнянні із очікуваної тривалості життя за відсутності лікування. Суб'єкти, що потребують лікування, включають тих, у яких вже є патологічний стан або порушення, а також тих, які піддані такому патологічному стану або порушенню, або тих, у яких патологічний стан або порушення необхідно попередити. Наприклад, лікування запального стану означає зменшення розміру або небезпеки запалення. Зменшення може означати, але не обмежується тільки цим, повне усунення запалення. Наприклад, зменшення може включати зменшення, що становить 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 або 100 %, або будь-яке проміжне значення у порівнянні із суб'єктом, що не піддавався лікуванню, або контрольним суб'єктом, яке визначають за допомогою будь-якої придатної методики вимірювання або аналізу, що розкрита в даному винаході або відома в даній галузі техніки. Приклади типових сполук, що входять до обсягу даного винаходу, наведені в представленій нижче таблиці. Ці приклади й методики синтезу наведені для того, щоби спеціалісти в даній галузі техніки змогли краще зрозуміти й здійснити даний винахід. Їх треба розглядати не як такі, що обмежують обсяг даного винаходу, а тільки як його ілюстративні й репрезентативні приклади. TM Звичайно номенклатура, використана в даній заявці, заснована на AUTONOM v.4.0, комп'ютерній системі інституту Beilstein для генерації систематичної номенклатури ІЮПАК (Міжнародний союз теоретичної й прикладної хімії). Якщо є розбіжність між зображеною структурою й назвою, привласненим цій структурі, більш точною є зображена структура. Крім того, якщо стереохімічна конфігурація структури або частини структури не зазначена, наприклад, жирними або штриховими лініями, то структуру або частину структури треба інтерпретувати як таку, що включає всі її стереоізомери. В ТАБЛИЦІ I наведені приклади сполук піридинону й піридазинону загальних формул I-IV: 17 UA 103327 C2 ТАБЛИЦЯ I № спол. I-1 Структура N O Назва 1-{5-[3-(7-трет-Бутил-4-оксо-4Hхіназолін-3-іл)-2-метилфеніл]-1метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іл}-3-метилсечовина O N N Т. пл. NH O NH I-2 7-Диметиламіно-3-(2-метил-3-{1метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-3Hхіназолін-4-он N N O O N HN N N N O O I-3 N O 7-трет-Бутил-3-(2-метил-3-{1метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)3H-хіназолін-4-он O N N N HN N N O O II-1 7-Диметиламіно-3-(2-метил-3-{1247,1метил-5-[5-(морфолін-4250,9 карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2,3дигідро-1H-хіназолін-4-он N N O O N HN NH N O N O II-2 1-{5-[3-(7-Диметиламіно-4-оксо-1,4- 218,5дигідро-2H-хіназолін-3-іл)-2223,8 метилфеніл]-1-метил-2-оксо-1,2дигідропіридин-3-іл}-3метилсечовина N N O N HN HN O NH O 18 UA 103327 C2 ТАБЛИЦЯ I № спол. II-3 Структура Назва Т. пл. 7-(1-Гідрокси-1-метилетил)-3-(2196,0метил-3-{1-метил-5-[5-(морфолін- 197,0 4-карбоніл)піридин-2-іламіно]-6оксо-1,6-дигідропіридин-3іл}феніл)-2,3-дигідро-1H-хіназолін4-он OH O O N N HN NH N O N O II-4 N O 7-трет-Бутил-3-(2-метил-3-{1метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридазин-3-іл}феніл)2,3-дигідро-1H-хіназолін-4-он O N NH N HN N N O O III-1 O N 6-Диметиламіно-2-(2-метил-3-{1метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hфталазин-1-он N N N HN O N O N O III-2 HO N O 6-Диметиламіно-2-(2гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин3-іл}феніл)-2H-фталазин-1-он N N N HN O N N O O III-3 HO N O 6-Диметиламіно-2-{2гідроксиметил-3-[1-метил-5-(5морфолін-4-ілпіридин-2-іламіно)-6оксо-1,6-дигідропіридин-3іл]феніл}-2H-фталазин-1-он N N N HN O N N O III-4 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3{1-метил-5-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-6-оксо1,6-дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hфталазин-1-он OH N O N N HN O N O N O 19 UA 103327 C2 ТАБЛИЦЯ I № спол. III-5 Структура OH N O Назва 6-трет-Бутил-2-{2-гідроксиметил-3[1-метил-5-(5-морфолін-4ілпіридин-2-іламіно)-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл]феніл}-2Hфталазин-1-он N N HN O N N O O III-6 O N HO 6-трет-Бутил-2-[2-гідроксиметил-3(5-{5-[4-(2-метоксіетил)піперазин-1іл]піридин-2-іламіно}-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)феніл]-2H-фталазин-1-он N N HN O N N N O III-7 O N 6-Диметиламіно-2-[2гідроксиметил-3-(5-{5-[4-(2метоксіетил)піперазин-1іл]піридин-2-іламіно}-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3іл)феніл]-2H-фталазин-1-он N HO N N HN O N N N O III-8 N O OH 6-Диметиламіно-2-(2гідроксиметил-3-{1-метил-5-[5-(4метилпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-6-оксо-1,6-дигідропіридин3-іл}феніл)-2H-фталазин-1-он N N N HN O N N N III-9 2-(3-{5-[5-(4-Ацетилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2гідроксиметилфеніл)-6-трет-бутил2H-фталазин-1-он OH N O N N HN N O N N O 20 Т. пл. UA 103327 C2 ТАБЛИЦЯ I № спол. III-10 Структура OH N N O Назва 2-(3-{5-[5-(4-Ацетилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-1-метил-6оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл}-2гідроксиметилфеніл)-6диметиламіно-2H-фталазин-1-он N N HN O N N N O III-11 N O 6-трет-Бутил-2-(2-гідроксиметил-3{1-метил-5-[5-(4-метилпіперазин-1іл)піридин-2-іламіно]-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}феніл)-2Hфталазин-1-он OH N N HN O N N N III-12 N O 6-трет-Бутил-2-(3-{5-[5-(4етилпіперазин-1-іл)піридин-2іламіно]-1-метил-6-оксо-1,6дигідропіридин-3-іл}-2гідроксиметилфеніл)-2H-фталазин1-он OH N N HN O N N N III-13 N O 6-трет-Бутил-2-{2-гідроксиметил-3[1-метил-6-оксо-5-(5-піперазин-1ілпіридин-2-іламіно)-1,6дигідропіридин-3-іл]феніл}-2Hфталазин-1-он OH N N HN O N N N H III-14 N O трет-Бутиловий ефір 4-(6-{5-[3-(6трет-бутил-1-оксо-1H-фталазин-2іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1-метил2-оксо-1,2-дигідропіридин-3іламіно}піридин-3-іл)піперазин-1карбонової кислоти OH N N HN O N N N O O 21 Т. пл. UA 103327 C2 ТАБЛИЦЯ I № спол. IV-1 Структура O N Br OH N HN Назва 5-[3-(6-Бром-1,1-діоксо-3,4-дигідро1H-1λ6-бензо[e][1,2]тіазин-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-3-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-1H-піридин-2-он S O O N O Т. пл. N O IV-2 O N 5-[3-(6-Циклопропіл-1,1-діоксо-3,4дигідро-1H-1λ6-бензо[e][1,2]тіазин2-іл)-2-гідроксиметилфеніл]-1метил-3-[5-(морфолін-4карбоніл)піридин-2-іламіно]-1Hпіридин-2-он OH N HN S O O N O N O IV-3 O N N HN 5-[3-(6-Диметиламіно-1,1-діоксо3,4-дигідро-1H-1λ6бензо[e][1,2]тіазин-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-3-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-1H-піридин-2-он N OH S O O N O N O IV-4 O N N HN 5-[3-(6-Фтор-1,1-діоксо-3,4-дигідро1H-1λ6-бензо[e][1,2]тіазин-2-іл)-2гідроксиметилфеніл]-1-метил-3-[5(морфолін-4-карбоніл)піридин-2іламіно]-1H-піридин-2-он F OH O S O N O N O 5 10 15 Похідні піримідину й піридину, описані в даному винаході, є інгібіторами кінази, зокрема інгібіторами Btk. Ці інгібітори можна застосовувати для лікування одного або більшої кількості захворювань, чутливих до інгібування кінази, включаючи захворювання, чутливі до інгібування Btk і/або інгібування проліферації B-клітин у ссавців. Якщо не обмежуватися якими-небудь певними теоретичними міркуваннями, то можна рахувати, що взаємодія сполук, пропонованих в даному винаході, з Btk приводить до інгібування активності Btk й таким чином робить ці сполуки застосовними в фармацевтиці. Відповідно до цього даний винахід стосується способу лікування ссавця, наприклад, людини, у якого спостерігається захворювання, чутливе до інгібування активності Btk і/або інгібування проліферації B-клітин, який включає введення ссавцю, у якого спостерігається таке захворювання, принаймні однієї хімічної речовини, пропонованої в даному винаході, в ефективній кількості. Ефективну концентрацію можна визначити експериментально, наприклад, шляхом визначення концентрації сполуки в крові, або теоретично, шляхом розрахунку біологічної доступності. Інші кінази, на які можна здійснювати вплив, на додаток до Btk включають, але не обмежуються тільки ними, інші тирозинкінази й серин/треонінкінази. Кінази відіграють важливу роль на шляхах передачі сигналів, які контролюють основні клітинні процеси, такі як проліферація, диференціація й загибель (апоптоз). Аномальна активація кіназ приймає участь в широкому колі захворювань, включаючи різні типи раку, 22 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аутоімунні і/або запальні захворювання й гострі запальні реакції. Багатобічна роль кіназ на ключових шляхах передачі сигналів клітин надає значну можливість виявлення нових лікарських засобів, які спрямовано діють на кінази й шляхи передачі сигналів. Один варіант здійснення стосується способу лікування пацієнта, у якого спостерігається аутоімунне і/або запальне захворювання, або гостра запальна реакція, чутливі до інгібування активності Btk і/або проліферації B-клітин. Аутоімунні і/або запальні захворювання, на які можна здійснювати вплив за допомогою сполук й композицій, пропонованих в даному винаході, включають, але не обмежуються тільки ними: псоріаз, алергію, хворобу Крона, синдром подразненої товстої кишки, хворобу Шегрена, відторгнення тканинного лоскуту й надгостре відторгнення трансплантату після трансплантації органу, астму, системний червоний вовчак (та пов'язаний з ним гломерулонефрит), дерматоміозит, розсіяний склероз, склеродермію, васкуліт (пов'язаний з ANCA (антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла) й інші васкуліти), аутоімунні гемолітичні й тромбоцитопенічні стани, синдром Гудпасчера (й пов'язані з ним гломерулонефрит й легеневу кровотечу), атеросклероз, ревматоїдальний артрит, хронічну ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру (ITP), хворобу Адисона, хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера, діабет, септичний шок й важку псевдопаралітичну міастенію. До обсягу даного винаходу входять способи лікування, у яких принаймні одну хімічну речовину, пропоновану в даному винаході, вводять в комбінації з протизапальним засобом. Протизапальні засоби включають, але не обмежуються тільки ними, NSAID (нестероїдні протизапальні лікарські засоби), неспецифічні й специфічні інгібітори ферменту COX-2 циклооксигенази, сполуки золота, кортикостероїди, метотрексат, антагоністи рецепторів фактору некрозу пухлини (TNF), імуносупресивні засоби й метотрексат. Приклади NSAID включають, але не обмежуються тільки ними, ібупрофен, флурбіпрофен, напроксен й напроксен-натрій, диклофенак, комбінації диклофенак-натрію й мізопростолу, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, піроксикам, індометацин, етодолак, фенопрофен-кальцій, кетопрофен, натрій-набуметон, сульфасалазин, толметин-натрій й хідроксихлорхін. Приклади NSAID також включають специфічні інгібітори COX-2, такі як целекоксиб, валдекоксиб, луміракоксиб і/або еторикоксиб. В деяких варіантах здійснення протизапальним засобом є саліцилат. Саліцилати включають, але не обмежуються тільки ними, ацетилсаліцилову кислоту або аспірин, саліцилат натрію й холін й саліцилати магнію. Протизапальним засобом також може бути кортикостероїд. Наприклад, кортикостероїдом може бути кортизон, дексаметазон, метилпреднізолон, преднізолон, преднізолону натрійфосфат або преднізон. У додаткових варіантах здійснення протизапальним засобом є сполука золота, така як тіомалат золота натрію або ауранофін. Даний винахід також включає варіанти здійснення, у яких протизапальним засобом є інгібітор метаболізму, такий як інгібітор дигідрофолатредуктази, такий як метотрексат, або інгібітор дигідрооротатдегідрогенази, такий як лефлуномід. Інші варіанти здійснення даного винаходу стосуються комбінацій, у яких принаймні одним протизапальним засобом є моноклональні антитіла проти C5 (такі як екулізумаб або пекселізумаб), антагоніст TNF, такий як ентанерцепт або енфліксимаб, який являє собою моноклональні антитіла проти TNF-альфа. Інші варіанти здійснення даного винаходу стосуються комбінацій, у яких принаймні одним активним засобом є імуносупресивна сполука, така як імуносупресивна сполука, вибрана із групи, що включає метотрексат, лефлуномід, циклоспорин, такролімус, азатіоприн й мікофенолятмотефіл. B-Клітини й попередники B-клітин, що експресують BTK, приймають участь у патології онкогенезу B-клітин, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, лімфому B-клітин, лімфому (включаючи ходжкінську або неходжкінську лімфому), волосатоклітинну лімфому, множинну мієлому, хронічний й гострий мієлогенний лейкоз й хронічний й гострий лімфолейкоз. Показано, що BTK є інгібітором індукуючого загибель Fas/APO-1 (CD-95) що передає сигнали комплексу (DISC) в В-клітинній лінії диференціювання лімфоцитів. Загибель клітин лейкозу/лімфоми може бути обумовлена рівновагою між протилежно направленими проапоптозними ефектами каспаз, активованих за допомогою DISC, й діючим в зворотному напрямку антиапоптозним регуляторним механізмом, у якому приймає участь BTK і/або її субстрати (Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656). Установлено, що інгібітори BTK застосовні як хімічні сенсибілізуючі засоби, й тому застосовні в комбінації з іншими хіміотерапевтичними засобами, зокрема з засобами, що 23 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 індукують апоптоз. Приклади хіміотерапевтичних лікарських засобів, які застосовні в комбінації з хімічно сенсибілізуючими інгібіторами BTK, включають інгібітори топоізомерази I (камптотецин або топотекан), інгібітори топоізомерази II (наприклад, дауноміцин й етопозид), алкілувальні засоби (наприклад, циклофосфамід, мелфалан й BCNU), засоби, що діють на тубулін (наприклад, таксол й вінбластин) й біологічні засоби (наприклад, антитіла, такі як антитіла до CD20, IDEC 8, імунотоксини й цитокіни). Активність Btk також пов'язана з деякими лейкозами, при яких експресується ген злиття bcrabl, утворений транслокацією частин хромосом 9 й 22. Ця аномалія звичайно спостерігається при хронічному мієлогенному лейкозі. Btk конститутивно фосфорилюється кіназою bcr-abl, яка ініціює сигнали життєздатності в прямому напрямку, що порушує апоптоз клітин, які містять bcrabl. (Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852). Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати у вигляді найрізноманітніших дозованих форм, що містять носії, призначених для перорального введення, й із застосуванням різних носіїв. Пероральне введення можна здійснювати за допомогою таблеток, таблеток з покриттям, драже, капсул із м'якого й твердого желатину, розчинів, емульсій, сиропів або суспензій. Сполуки, пропоновані в даному винаході, ефективні при введенні іншими шляхами, включаючи, наряду з іншими шляхами введення, безперервне (внутрішньовенне краплинне), місцеве, парентеральне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне, підшкірне, черезшкірне (яке може включати агент, що збільшує проникність) трансбукальне, назальне, інгаляційне й таке, що проводиться за допомогою супозиторіїв, введення. Кращим шляхом введення звичайно є пероральний із застосуванням звичайного добового дозувального режиму, який можна підібрати відповідно до тяжкості захворювання й реакцій пацієнта на активний інгредієнт. Сполука або сполуки, пропоновані в даному винаході, а також їх фармацевтично застосовні солі, разом з одним або більше звичайних інертних наповнювачів, носіїв або розріджувачів можна приготувати у вигляді фармацевтичних композицій й разових дозованих форм. Фармацевтичні композиції й разові дозовані форми можуть включати звичайні інгредієнти в звичайних кількостях з додаванням або без додавання додаткових активних сполук або діючих речовин й разові дозовані форми можуть містити будь-яку придатну ефективну кількість активного інгредієнта, що відповідає застосовуваному добовому дозувальному діапазону. Фармацевтичні композиції можна використовувати у вигляді твердих речовин, таких як таблетки або заповнені капсули, напіврідких речовин, порошків, композицій пролонгованої дії, або у вигляді рідин, таких як розчини, суспензії, емульсії, еліксири або заповнені капсули для перорального введення; або у вигляді супозиторіїв для ректального або вагінального введення; або у вигляді стерильних розчинів для ін'єкцій, призначених для парентерального введення. Типовий препарат буде містити від приблизно 5 до приблизно 95 % (мас./мас.) активної сполуки або сполук. Мається на увазі, що термін "препарат" або "дозована форма" включає й тверді, й рідкі композиції активної сполуки, й спеціаліст в даній галузі техніки повинен розуміти, що активний інгредієнт може знаходитися в різних препаратах у залежності від органу-мішені або тканини-мішені, від необхідної дози й фармакокінетичних параметрів. Термін "інертний наповнювач" при використанні в даному винаході означає сполуку, яка є придатною для приготування фармацевтичної композиції, звичайно безпечну, нетоксичну й яка біологічно й у інших відношеннях не є небажаною, й включає інертні наповнювачі, які прийнятні для ветеринарії, а також для фармацевтичного застосування для людей. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна вводити окремо, але звичайно їх вводять в суміші з одним або більше придатних фармацевтичних інертних носіїв, розріджувачів або носіїв, вибраних відповідно до передбачуваного режиму введення й стандартної фармацевтичної практики. "Фармацевтично прийнятне" означає застосовне для приготування фармацевтичний композиції, звичайно безпечне, нетоксичне й таке, що біологічно й у інших відношеннях не є небажаним, й включає те, що є прийнятним для ветеринарії, а також для фармацевтичного застосування для людей. "Фармацевтично прийнятній солі" активного інгредієнта може бути спочатку придана бажана фармакокінетична характеристика активного інгредієнта, які відсутня у несольовій формі, й вона даже може сприятливо впливати на фармакодинаміку активного інгредієнта з точки зору його терапевтичної активності в організмі. Вираз "фармацевтично прийнятна сіль" сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною й яка має необхідну фармакологічну активність вихідної сполуки. Такі солі включають: (1) солі приєднання з кислотами, утворені з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота й т.п.; або утворені з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, пропіонова кислота, гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, молочна кислота, малонова кислота, бурштинова 24 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, 3-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, 1,2-етандисульфонова кислота, 2-гідроксіетансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, 4-хлорбензолсульфонова кислота, 2-нафталінсульфонова кислота, 4-толуолсульфонова кислота, камфорсульфонова кислота, 4-метилбіцикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбонова кислота, глюкогептонова кислота, 3фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, лаурилсірчана кислота, глюконова кислота, глутамінова кислота, гідроксинафтойна кислота, саліцилова кислота, стеаринова кислота, муконова кислота й т.п.; або (2) солі, утворені з кислим протоном, що міститься у вихідній сполуці, заміщеним іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, іоном лужноземельного металу або іоном алюмінію; або координацією з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін й т.п. Тверді форми препаратів включають порошки, таблетки, пігулки, капсули, облатки, супозиторії й здатні диспергуватися гранули. Твердим носієм може бути одна або більше речовин, які також можуть виконувати функції розріджувачів, смакових речовин, солюбілізаторів, змащувальних речовин, суспендуючих речовин, сполучних, консервантів, речовин, що забезпечують розпадання таблеток, або капсулювального матеріалу. В порошках носій звичайно являє собою тонкоподрібнену тверду речовину, яка утворює суміш з тонкоподрібненим активним компонентом. В таблетках активний компонент звичайно в придатних співвідношеннях змішаний з носієм, що має необхідну сполучну здатність, й спресований з наданням необхідної форми й розміру. Придатні носії включають, але не обмежуються тільки ними, карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакантову камедь, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, легкоплавкий віск, масло какао й т.п. Тверді форми препаратів на додаток до активного компонента можуть містити барвники, ароматизатори, стабілізатори, буферні речовини, штучні й натуральні підсолоджувачі, диспергуючі речовини, загусники, солюбілізуючі речовини й т.п. Рідкі композиції, також придатні для перорального введення, включають рідку композицію, включаючи емульсії, сиропи, еліксири, водні розчини, водні суспензії. Вони включають тверді форми препаратів, які призначені для здійснюваного незадовго до введення перетворення на рідкі форми препаратів. Емульсії можна приготувати в розчинах, наприклад, в водних розчинах пропіленгліколю, або вони можуть містити емульгувальні речовини, наприклад, такі як лецитин, сорбітанмоноолеат або камедь акації. Водні розчини можна приготувати шляхом розчинення активного компонента в воді й додавання придатних барвників, ароматизаторів, стабілізаторів й загусників. Водні суспензії можна приготувати шляхом диспергування тонкоподрібненого активного компонента у воді, що містить в'язку речовину, таку як натуральні або синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози й інші добре відомі суспендуючі речовини. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для парентерального введення (наприклад, шляхом ін'єкції, наприклад, ін'єкції ударної дози речовини або безперервного вливання) й можна приготувати у вигляді разової дозованої форми в ампулах, попередньо заповнених шприцах, призначених для вливання контейнерах невеликого об'єму або контейнерах, що містять множину доз з доданим консервантом. Композиції можуть находитися в таких формах, як суспензії, розчини або емульсії в масляних або водних розріджувачах, наприклад, у вигляді розчинів у водному розчині поліетиленгліколю. Приклади масляних й неводних носіїв, розріджувачів, розчинників й наповнювачів включають пропіленгліколь, поліетиленгліколь, рослинні олії (наприклад, маслинову олію) й придатні для ін'єкції органічні складні ефіри (наприклад, етилолеат), й вони можуть містити речовини для утворення композиції, такі як консервувальні, змочувальні, емульгувальні або суспендуючі, стабілізуючі і/або диспергуючі речовини. Альтернативно, активний інгредієнт може знаходитися в порошкоподібному вигляді, одержаному асептичним виділенням стерильної твердої речовини або ліофілізацією із розчину для здійснюваного перед застосуванням відновлення за допомогою придатного розріджувача, наприклад, стерильної апірогенної води. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для місцевого введення в епідерміс у вигляді мазей, кремів або лосьйонів, або у вигляді черезшкірного пластиру. Мазі й креми можна, наприклад, приготувати за допомогою водної або олієподібної основи з додаванням придатних загусників і/або желювальних речовин. Лосьйони можна приготувати за допомогою водної або олієподібної основи й вони звичайно також містять одну або більше емульгувальних речовин, стабілізуючих речовин, диспергуючих речовин, суспендуючих речовин, загусників або забарвлюючих речовин. Композиції, придатні для місцевого введення в 25 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порожнину роту, включають коржі, що містять активні агенти в смаковій речовині-основі, звичайно в цукорозі й камеді акації або трагакантовій камеді; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин й гліцерин або цукроза й камедь акації; й рідини для полоскання роту, що містять активний інгредієнт в придатному рідкому носії. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для введення у вигляді супозиторіїв. Спочатку розплавляють низькоплавкий віск, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, й активний компонент рівномірно диспергують, наприклад, шляхом перемішування. Потім розплавлену однорідну суміш виливають в форми відповідного розміру, дають їй охолонути й затвердіти. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для вагінального введення. В даній галузі техніки відомо, що придатними є песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни й аерозольні препарати, що містять такі носії на додаток до активного інгредієнта. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для назального введення. Розчини або суспензії вводять безпосередньо в носову порожнину за допомогою звичайних засобів, наприклад, крапельниці, піпетки або шляхом розпилення. Композиції можуть постачатися у вигляді форм, що містять одну або множину доз. У випадку з застосуванням крапельниці або піпетки, це можна виконати шляхом введення пацієнтом відповідного, заздалегідь заданого об'єму розчину або суспензії. У випадку розпилення це можна виконати, наприклад, за допомогою дозуючої подрібнювальної розпилювальної помпи. Сполуки, пропоновані в даному винаході, можна приготувати для аерозольного введення, особливо в дихальні шляхи й з включенням внутрішньоназального введення. Сполука звичайно має частинки невеликого розміру, наприклад, біля п'яти (5) мікрометрів або менше. Частинки такого розміру можна одержати способами, відомими в даній галузі техніки, наприклад, мікронізацією. Активний інгредієнт постачається в упаковці, що перебуває під тиском, з придатним пропелентом, таким як хлорфторвуглець (ХФВ), наприклад, дихлордифторметан, трихлорфторметан або дихлортетрафторетан, або діоксид вуглецю, або інший придатний газ. Аерозоль звичайно також може містити поверхнево-активну речовину, таку як лецитин. Дозу лікарського препарату можна регулювати за допомогою дозуючого клапана. Альтернативно, активні інгредієнти можуть постачатися у вигляді сухого порошку, наприклад, порошкоподібної суміші сполуки з відповідною порошкоподібною основою, такою як лактоза, крохмаль, похідні крохмалю, такі як гідроксипропілметилцелюлоза, й полівінілпіролідон (ПВП). Порошкоподібний носій буде утворювати гель в носовій порожнині. Порошкоподібна композиція може постачатися в разовій дозі, наприклад, в капсулах або патронах, наприклад, в желатинових або блістерних упаковках, із яких порошок може вводитися за допомогою інгалятора. При необхідності композиції можна приготувати з ентеросолюбільним покриттям, пристосованим для пролонгованого або регульованого введення активного інгредієнта. Наприклад, сполуки, пропоновані в даному винаході, можна помістити в пристрій для черезшкірної або підшкірної доставки лікарських препаратів. Такі пристрої доставки є кращими, коли необхідна пролонгована дія сполук й коли принципово важливим є дотримання пацієнтом режиму лікування. Системи черезшкірної доставки, що містять сполуки, часто прикріплюють до твердої підкладки, що приклеюється до шкіри. Необхідну сполуку також можна поєднувати з засобом, що збільшує проникність, наприклад, азоном (1-додецилазациклогептан-2-оном). Системи доставки пролонгованої дії вводять підшкірно в субдермальний шар оперативним шляхом або шляхом ін'єкції. Підшкірний імплантат містить сполуку, капсульовану в розчинній в ліпідах мембрані, наприклад, силіконовому каучуку, або в полімері що біологічно руйнується, наприклад, полімолочній кислоті. Придатні композиції, а також фармацевтичні носії, розріджувачі й інертні наповнювачі описані в публікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania. Після вивчення даного винаходу спеціаліст із складання композицій може внести в композиції зміни й одержати численні композиції, призначені для конкретного шляху введення, не роблячи композиції, пропоновані в даному винаході, нестабільними й не погіршуючи їх терапевтичну активність. Модифікацію сполук, пропонованих в даному винаході, наприклад, для того, щоби зробити їх краще розчинними в воді або іншому розріджувачі, можна без труднощів здійснити шляхом внесення невеликих змін (складу солі, етерифікації й т.п.), які належать до компетенції спеціаліста з загальною підготовкою в даній галузі техніки. До компетенції спеціаліста з загальною підготовкою в даній галузі техніки також належить зміна шляху введення й дозувального режиму введення конкретної сполуки, так щоби керувати фармакокінетикою сполук, пропонованих в даному винаході, для забезпечення максимальної сприятливої дії на пацієнтів. 26 UA 103327 C2 5 10 15 20 25 Вираз "терапевтично ефективна кількість" при використанні в даному винаході означає кількість, необхідну для ослаблення симптомів захворювання у індивідуума. Дозу слід підбирати в кожному конкретному випадку відповідно до індивідуальних потреб. Це дозування може змінюватися в широких межах у залежності від множини факторів, таких як важкість захворювання, що піддається лікуванню, вік й загальний стан здоров'я пацієнта, інші лікарські засоби, якими лікується пацієнт, шлях й форма введення й переваги й досвід практикуючого лікаря. При пероральному введенні добова доза, що становить від приблизно 0,01 до приблизно 1000 мг/(кг маси тіла) на добу, повинна бути придатною для монотерапії і/або комбінованої терапії. Краща добова доза становить від приблизно 0,1 до приблизно 500 мг/(кг маси тіла), більш краща від 0,1 до приблизно 100 мг/(кг маси тіла) й найбільш краща від 1,0 до приблизно 10 мг/(кг маси тіла) на добу. Таким чином, для введення особі масою 70 кг дозувальний діапазон повинен становити від приблизно 7 мг до 0,7 г на добу. Добову дозу можна вводити у вигляді однієї дози або розділених доз, звичайно від 1 до 5 доз на добу. Звичайно лікування від починають з менших доз, які менше оптимальної дози сполуки. Потім дозу збільшують невеликими кроками, поки не буде досягнутий оптимальний для даного конкретного пацієнта ефект. Спеціаліст з загальною підготовкою в даній галузі техніки при лікуванні захворювань, описаних в даному винаході, без надмірного експериментування й на основі особистої підготовки, досвіду й розкриття даної заявки зможе визначити терапевтично ефективну кількість сполук, пропонованих в даному винаході, необхідну для лікування даного захворювання й пацієнта. Краще, щоби фармацевтичні препарати являли собою разові дозовані форми. В такій формі препарат розділяється на разові дози, що містять відповідні кількості активного компонента. Разова дозована форма може являти собою упакований препарат, й упаковка містить окремі кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули й порошки у флаконах або ампулах. Разова дозована форма також може являти собою капсулу, таблетку, облатку або пастилку, або вона може являти собою відповідну кількість будь-якої із них в упакованому вигляді. Загальна схема 1. Загальна схема 2. 30 27 UA 103327 C2 Загальна схема 3. 5 10 15 ПРИКЛАДИ Приклад 1: 1-Метил-4-(6-нітропіридин-3-іл)піперазин До 5-бром-2-нітропіридину (2,00 г, 9,85 ммоль) в 10 мл диметилсульфоксиду додавали карбонат калію (2,72 г, 19,7 ммоль), 1-метилпіперазин (1,64 мл, 14,8 ммоль) й тетрабутиламоніййодид (36 мг, 0,097 ммоль) й нагрівали при 120 °C впродовж 18 год. Суміш підкисляли 1M водним розчином HCl й піддавали розподілу між ДХМ й водою. Водний шар підлуговували 2M водним розчином карбонату натрію й екстрагували за допомогою ДХМ. Органічний шар сушили над безводним сульфатом магнію, концентрували в вакуумі й розтирали з водою й одержували 1-метил-4-(6-нітропіридин-3-іл)піперазин (1,82 г, 8,19 ммоль). + МС (ІЕР) (мас-спектрометрія з іонізацією електророзпиленням) 223,1 (M+H) . Приклад 2: 5-(4-Метилпіперазин-1-іл)піридин-2-іламін 28