Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення та її застосування (варіанти), спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, порошкова інгаляційна система, спосіб черезлегене

1. Ліофілізована композиція для черезлегеневого введення, яку приготували за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій формі, яка має наступні властивості (і)-(ііі): (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 % або більше при отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек. 2. Ліофілізована композиція за п. 1, яка містить як активний інгредієнт лікарський засіб з високою молекулярною масою. 3. Спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, що включає: подачу повітря в місткість для здійснення повітряного впливу на ліофілізовану композицію з швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою повітря принаймні 17 мл/сек., з використанням пристрою, що здійснює вказаний повітряний вплив на ліофілізовану композицію, яка знаходиться в місткості, перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізовану композицію в тонкодисперсні 2 (19) 1 3 81280 4 який відрізняється тим, що стопор, який пристрій використовуються в поєднанні під час герметизує вказану місткість, проколюється інгаляції. вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким 8. Порошкова інгаляційна система для чином, канал струминної подачі повітря і черезлегеневого введення за п. 6, в якій випускний канал з внутрішньою частиною вказаної ліофілізована композиція містить як активний місткості, і повітря подається у вказану місткість інгредієнт лікарський засіб з високою через вказаний канал струминної подачі повітря за молекулярною масою. допомогою вказаного елемента подачі стисненого 9. Порошкова інгаляційна система для повітря, перетворюючи, таким чином, вказану черезлегеневого введення за п. 6, в якій пристрій ліофілізовану композицію в тонкодисперсні являє собою: частинки за допомогою впливу повітря, що А) порошковий інгалятор для черезлегеневого подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні введення, який являє собою пристрій, що частинки з інгаляційного отвору через вказаний використовується для перетворення випускний канал, або ліофілізованої композиції, вміщеної в (B) порошковий інгалятор для черезлегеневого непорошкоподібній формі в місткість, в введення, який являє собою пристрій, що тонкодисперсні частинки, і введення отриманих використовується для перетворення тонкодисперсних частинок користувачеві за ліофілізованої композиції, вміщеної в допомогою інгаляції, що містить голчату частину, непорошкоподібній формі в місткість, в яка має канал струминної подачі повітря, голчату тонкодисперсні частинки, і введення отриманих частину, яка має випускний канал, елемент подачі тонкодисперсних частинок користувачеві за стисненого повітря, що подає повітря в канал допомогою інгаляції, струминної подачі повітря вказаної голчатої що містить голчату частину, яка має всмоктуючий частини і інгаляційний отвір, який сполучається з канал, голчату частину, яка має канал подачі випускним каналом вказаної голчатої частини, повітря, і інгаляційний отвір, який сполучається з який відрізняється тим, що стопор, який вказаним всмоктуючим каналом, який герметизує вказану місткість, проколюється відрізняється тим, що в положенні, в якому вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється чином, канал струминної подачі повітря і вказаними голчатими частинами за допомогою випускний канал з внутрішньою частиною вказаної тиску, місткості, і повітря подається у вказану місткість виникаючого при вдиханні користувачем, повітря у через вказаний канал струминної подачі повітря за вказаній місткості вдихається з вказаного допомогою вказаного елемента подачі стисненого інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря повітря, перетворюючи, таким чином, вказану надходить у вказану місткість при негативному ліофілізовану композицію в тонкодисперсні тиску через вказаний канал подачі повітря, і в частинки за допомогою впливу повітря, що результаті вказана ліофілізована композиція подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні перетворюється в тонкодисперсні частинки за частинки з інгаляційного отвору через вказаний допомогою впливу повітря, що надходить, і випускний канал, або отримані тонкодисперсні частинки випускаються з В) порошковий інгалятор для черезлегеневого інгаляційного отвору черезвказаний всмоктуючий введення, який являє собою пристрій, що канал. використовується для перетворення 6. Порошкова інгаляційна система для ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість в черезлегеневого введення, в якій непорошкоподібній формі, в тонкодисперсні використовується поєднання: частинки, і введення отриманих тонкодисперсних (1) місткості, що містить ліофілізовану композицію, частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що зготовану за допомогою ліофілізації рідкої містить голчату частину, яка має всмоктуючий композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій канал, голчату частину, яка має канал подачі формі, і що має: повітря і інгаляційний отвір, який сполучається з (і) непорошкоподібну форму у вигляді кеку, вказаним всмоктуючим каналом, (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і який відрізняється тим, що в положенні, в якому (ііі) що має властивість перетворюватися в стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром вказаними голчатими частинами за допомогою (середній масовий аеродинамічний діаметр) 10мкм тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, або менше, або фракцію тонкодисперсних повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного частинок в кількості 10 % або більше при інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря отриманні повітряного впливу з швидкістю повітря надходить у вказану місткість при негативному принаймні 1м/сек. і витратою повітря принаймні тиску через вказаний канал подачі повітря, і в 17мл/сек.; і результаті вказана ліофілізована композиція (2) пристрою, що містить елемент, який здійснює перетворюється в тонкодисперсні частинки за вказаний повітряний вплив на ліофілізовану допомогою впливу повітря, що надходить, і композицію у вказаній місткості, і елемент для отримані тонкодисперсні частинки випускаються з випуску порошкоподібної ліофілізованої інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий композиції, перетвореній в тонкодисперсні канал. частинки. 10. Спосіб черезлегеневого введення, що 7. Порошкова інгаляційна система для включає: черезлегеневого введення за п. 6, в якій місткість і 5 81280 6 перетворення ліофілізованої композиції в ліофілізованої композиції, вміщеної в тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром непорошкоподібній формі в місткість, в 10мкм або менше, або фракцію тонкодисперсних тонкодисперсні частинки, і введення отриманих частинок в кількості 10 % або більше за тонкодисперсних частинок користувачеві за допомогою здійснення повітряного впливу з допомогою інгаляції, що містить голчату частину, швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою яка має всмоктуючий канал, голчату частину, яка повітря принаймні 17 мл/сек. на ліофілізовану має канал подачі повітря і інгаляційний отвір, що композицію під час використання, і сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, введення отриманого тонкодисперсного порошку який відрізняється тим, що в положенні, в якому користувачеві за допомогою інгаляції; стопор, ізолюючий вказану місткість, проколюється при цьому ліофілізована композиція, приготована вказаними голчатими частинами за допомогою за допомогою ліофілізації рідкої композиції, що тиску, виникаючого при вдиханні користувачем, містить інгредієнти в нерозчиненій формі, має повітря у вказаній місткості вдихається з вказаного наступні властивості: інгаляційного отвору, і одночасно зовнішнє повітря (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, надходить у вказану місткість при негативному (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або більше і тиску через вказаний канал подачі повітря, і в (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі результаті вказана ліофілізована композиція середнім діаметром 10 мкм або менше, або перетворюється в тонкодисперсні частинки за фракцією тонкодисперсних частинок в кількості 10 допомогою впливу повітря, що надходить, і % або більше при отриманні повітряного впливу. отримані тонкодисперсні частинки випускаються з 11. Спосіб черезлегеневого введення за п. 10, інгаляційного отвору через вказаний всмоктуючий відповідно до якого ліофілізовану композицію канал. вміщують в місткість і тонкодисперсний порошок 14. Застосування ліофілізованої композиції для отримують за допомогою пристрою, який містить черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, елемент, що здійснює повітряний вплив на вказана ліофілізована композиція приготована за ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і допомогою ліофілізації рідкої композиції, що елемент для випуску отриманої порошкоподібної містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має тонкодисперсної ліофілізованої композиції з наступні властивості: місткості. (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, 12. Спосіб черезлегеневого введення за п. 10, (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і відповідно до якого ліофілізована композиція (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі містить як активний інгредієнт лікарський засіб з середнім діаметром 10 мкм або менше, або високою молекулярною масою. фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 13. Спосіб черезлегеневого введення за п. 11, в % або більше при отриманні повітряного впливу з якому як пристрій використовується порошковий швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою інгалятор, описаний в (А) або (В): повітря принаймні 17 мл/сек., і використовується (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого за допомогою перетворення в тонкодисперсні введення, який являє собою пристрій, що частинки з вказаним середнім діаметром частинок використовується для перетворення або вказану фракцію тонкодисперсних частинок. ліофілізованої композиції, вміщеної в місткість в 15. Застосування ліофілізованої композиції для непорошкоподібній формі, в тонкодисперсні черезлегеневого введення за п. 14, відповідно до частинки, і введення отриманих тонкодисперсних якого ліофілізовану композицію вміщують в частинок користувачеві за допомогою інгаляції, що місткість, і тонкодисперсні частинки отримують за містить голчату частину, яка має канал струминної допомогою пристрою, який містить елемент, що подачі повітря, голчату частину, яка має випускний здійснює повітряний вплив на ліофілізовану канал, елемент подачі стисненого повітря, що композицію в місткості, і елемент для випуску подає повітря в канал струминної подачі повітря отриманої порошкоподібної тонкодисперсної вказаної голчатої частини і інгаляційний отвір, ліофілізованої композиції з місткості. який сполучається з випускним каналом вказаної 16. Застосування ліофілізованої композиції для голчатої частини, який відрізняється тим, що черезлегеневого введення за п. 14, відповідно до стопор, що герметизує вказану місткість, якого ліофілізована композиція містить як проколюється вказаними голчатими частинами, активний інгредієнт лікарський засіб з високою з'єднуючи, таким чином, канал струминної подачі молекулярною масою. повітря і випускний канал з внутрішньою частиною 17. Застосування ліофілізованої композиції для вказаної місткості, і повітря подається у вказану виробництва порошкоподібного препарату для місткість через вказаний канал струминної подачі черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, повітря за допомогою вказаного елемента подачі при цьому ліофілізована композиція має наступні стисненого повітря, перетворюючи, таким чином, властивості: вказану ліофілізовану композицію в (і) зготована за допомогою ліофілізації рідкої тонкодисперсні частинки за допомогою впливу композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій повітря, що подається, і випускаючи отримані формі, тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору (іі) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, через вказаний випускний канал, або (ііі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого (iv) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі введення, який являє собою пристрій, що середнім діаметром 10 мкм або менше, або використовується для перетворення фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 7 81280 8 % або більше при отриманні повітряного впливу з порошкоподібного препарату для черезлегеневого швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою введення і має наступні властивості: повітря принаймні 17 мл/сек., (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, і використовується за допомогою перетворення в (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище і тонкодисперсні частинки з вказаним середнім (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки зі діаметром частинок або вказану фракцію середнім діаметром 10 мкм або менше, або тонкодисперсних частинок під час використання. фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10 18. Застосування ліофілізованої композиції для % або більше при отриманні повітряного впливу з виробництва порошкоподібного препарату для швидкістю повітря принаймні 1 м/сек. і витратою черезлегеневого введення за допомогою інгаляції повітря принаймні 17 мл/сек., і використовується за п.17, відповідно до якого ліофілізована за допомогою перетворення в тонкодисперсні композиція містить як активний інгредієнт частинки з вказаним середнім діаметром частинок лікарський засіб з високою молекулярною масою. або вказану фракцію тонкодисперсних частинок 19. Застосування ліофілізованої композиції для під час використання. виробництва порошкового препарату для 21. Застосування рідкої композиції, що містить черезлегеневого введення за п. 17, відповідно до інгредієнти в нерозчиненій формі за п. 20, якого ліофілізовану композицію вміщують в відповідно до якого ліофілізована композиція місткість і тонкодисперсні частинки отримують за містить як активний інгредієнт лікарський засіб з допомогою пристрою, який містить елемент, що високою молекулярною масою. здійснює заданий повітряний вплив на 22. Застосування рідкої композиції, що містить ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і інгредієнти в нерозчиненій формі за п. 20, елемент для випуску отриманої порошкоподібної відповідно до якого ліофілізована композиція тонкодисперсної ліофілізованої композиції з вміщена в місткість і тонкодисперсні частинки місткості. отримують за допомогою пристрою, який містить 20. Застосування рідкої композиції, що містить елемент для здійснення заданого повітряного інгредієнти в нерозчиненій формі, для впливу на ліофілізовану композицію, вміщену в виробництва ліофілізованої композиції, яка місткість, і елемент для випуску отриманої використовується для виробництва порошкоподібної тонкодисперсної ліофілізованої композиції з місткості. Даний винахід відноситься до нової порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нової порошкової інгаляційної системи для черезлегеневого введення, відповідно до якої готова ліофілізована композиція, вміщена в місткість, може бути приготована в формі, придатній для черезлегеневого введення, шляхом перетворення її в тонкодисперсні частинки під час використання, і введення її за допомогою інгаляції. Крім того, даний винахід включає інші винаходи, пов'язані з порошковою інгаляційною системою для черезлегеневого введення. Конкретні приклади цих винаходів включають ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, яка може бути перетворена в тонкодисперсний порошок, придатний для черезлегеневого введення (порошкоподібний препарат для черезлегеневого введення) під час використання, спосіб виробництва порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення, спосіб черезлегеневого введення за допомогою інгаляції з використанням ліофілізованої композиції, і застосування ліофілізованої композиції для приготування порошкоподібного препарату для черезлегеневого введення під час використання. Надалі, в даному описі під терміном «тонкодисперсні частинки» маються на увазі речовини, що мають тонкодисперсну структуру незалежно від такої форми, як порошкоподібна форма (тонкодисперсний порошок), голчата форма, пластинчата форма і волокниста форма. Загалом, що стосується черезлегеневого введення, відомо, що активний інгредієнт, який міститься в лікарському препараті, може ефективно проникати в легені, якщо середній діаметр частинок активного інгредієнта становить 10 мікрон (мкм) або менше, переважно, 5 мікрон або менше. У цей час, ситуація для звичайних інгаляцій, призначених для черезлегеневого введення, складається в наступному. Щоб заздалегідь приготувати лікарський засіб з діаметром частинок, придатним для черезлегеневого введення, тонкодисперсні частинки отримують за допомогою способу сушіння розпиленням, розмелюванням на струминному млині або іншими подібними способами, далі необов'язково проводиться подальша обробка, і потім готові тонкодисперсні частинки заповнюються в порошковий інгалятор. Конкретно, препарати, що раніше застосовувалися включають три типи лікарських порошкоподібних препаратів для інгаляції, тобто (1) препарат, що включає порошкоподібну композицію, яка містить тільки лікарські тонкодисперсні частинки, заповнені у відповідну місткість, (2) препарат, що включає порошкоподібну композицію, в якій лікарські тонкодисперсні частинки були помірно гранульовані з утворенням частинок відносно великого діаметра, заповнених у відповідну місткість, і (3) препарат, що включає порошкоподібну композицію, яка містить змішані частинки, в яких лікарські тонкодисперсні частинки і частинки наповнювача (лактоза і т.д.), що мають 9 81280 10 діаметр частинок більше діаметра лікарських ліофілізації-розмелювання на струминному млині: тонкодисперсних частинок, рівномірно змішуються WO 91/16038]. і заповнюються у відповідну місткість Однак, звичайні порошкоподібні препарати [посилаючись, наприклад, на нерозглянуту для інгаляції для черезлегеневого введення, патентну публікацію Японії №1999-171760]. Крім приготовані вказаним способом розпилювального того, виявлено, що якщо ці порошкові інгаляції сушіння або способом ліофілізації-розмелювання вводяться в дихальні шляхи, їх «поведінка» на струминному млині, не є необхідними полягає в наступному: (1) лікарські тонкодисперсні ідеальними препаратами для лікарських частинки в композиції досягають нижніх дихальних препаратів з високою молекулярною масою таких, шляхів, наприклад, трахеї і бронхів, і там як пептиди або білки, особливо. Наприклад, як осаджуються; (2) гранульований лікарський засіб показано в [описі WO 95/31479], близько 25% розпадається на тонкодисперсні частинки під час дезактивації інтерферону відбувається під час руху в дихальних шляхах, а лікарські процесу розпилювального сушіння, тому тонкодисперсні частинки, що утворюються, очікується, що при використанні способу досягають нижніх дихальних шляхів, наприклад, розпилювального сушіння, білки або ним подібні трахеї і бронхів, і там осаджуються; (3) частинки сполуки будуть дезактивуватися при виробничому наповнювача осаджуються в порожнині рота, процесі, і активність лікарського засобу буде, глотці або гортані, і тільки лікарські тонкодисперсні таким чином, знижуватися. Не відомий жоден частинки досягають нижніх дихальних шляхів, спосіб, який перетворив би лікарський засіб з наприклад, трахеї і бронхів, і там осаджуються. високою молекулярною масою в тонкодисперсні Таким чином, при використанні звичайної частинки за допомогою слабого повітряного порошкової інгаляції для черезлегеневого впливу, так само, як і з лікарським препаратом з введення, інгредієнт, який буде вдихатися, низькою молекулярною масою. заздалегідь перетворюється в необхідні Крім того, при використанні способу тонкодисперсні частинки, і потім ці тонкодисперсні розпилювального сушіння і способу ліофілізаціїчастинки, або тонкодисперсні частинки, піддані розмелювання на струминному млині, потрібна подальшій обробці деякими способами, операція, відповідно до якої приготований заповнюють в порошковий інгалятор, і здійснюють тонкодисперсний порошок збирають з пристрою черезлегеневе введення з використанням розпилювального сушіння або пристрою отриманого препарату. розмелювання на струминному млині, ділять і Для перетворення лікарського засобу з заповнюють в місткості. Таким чином, неминуче, низькою молекулярною масою в тонкодисперсні що при виконанні цієї операції, виникнуть частинки, звичайно використовують спосіб проблеми, такі як зменшення виходу препарату розпилювального сушіння [наприклад, описаний в внаслідок втрат при зборі або заповненні, і, нерозглянутій патентній публікації Японії №1999відповідно, підвищення собівартості, і забруднення 171760], спосіб розмелювання на струминному препарату сторонніми включеннями. Крім того, в млині [наприклад, описаний в нерозглянутій основному, важко розділити і заповнити порошок в патентній публікації Японії №2001-151673] або ним маленьких кількостях з високою точністю. Якщо подібний. Спосіб розмелювання на струминному використовується спосіб розпилювального сушіння млині включає повітряний вплив з витратою або спосіб ліофілізації-розмелювання на повітря, принаймні, 1000л/хв. і швидкістю повітря струминному млині, для яких необхідне таке не менше швидкості звуку на лікарський засіб з розділення і заповнення невеликих кількостей низькою молекулярною масою, щоб перетворити порошкоподібної форми, тоді необхідно, таким лікарський засіб в тонкодисперсні частинки. чином, розробити спосіб заповнення невеликими Невідомий жоден спосіб, який би перетворив кількостями порошку і з високою точністю. У лікарський засіб в тонкодисперсні частинки за дійсності, подробиці системи, пристрою і способу допомогою слабого повітряного впливу. для заповнення тонко дисперсним порошком Для лікарського засобу з високою розкриті в [патенті США №5826633]. молекулярною масою, такого як пептид або білок, Задачею згідно з даним винаходом є з іншого боку, відомі, наприклад, спосіб, відповідно розв'язання різних проблем, пов'язаних з до якого розчин наявної лікарської рідини, що вказаними звичайними порошковими інгаляціями впорскується, який містить допоміжні речовини, для черезлегеневого введення. Зокрема, задачею зазнає розпилювального сушіння, перетворюючи, згідно з даним винаходом є створення нової таким чином, наявну рідину в тонкодисперсні системи приготування і системи введення, які частинки з їх середнім діаметром 5мкм або менше дадуть можливість перетворити ліофілізовану за один етап, і потім, ці тонкодисперсні частинки композицію, вміщену в місткість, в тонкодисперсні заповнюють в порошковий інгалятор [спосіб частинки з діаметром частинок, який придатний розпилювального сушіння: WO 95/31479], і спосіб, для черезлегеневого введення в місткості, і потім, відповідно до якого, пептид або білок зазнає використати їх для черезлегеневого введення за ліофілізації разом з допоміжними речовинами, і допомогою інгаляції. потім, ліофілізована композиція перетворюється в Автори даного винаходу провели ретельні тонкодисперсні частинки за допомогою дослідження для здійснення вказаної задачі, і в розмелювання на струминному млину або йому результаті виявили, що якщо фармакологічно подібного, і ці дрібнодисперсні частинки активна речовина в якості активних інгредієнтів заповнюють в порошковий інгалятор [спосіб заповнюється як рідина в місткості і потім ліофілізується, тоді ліофілізована композиція 11 81280 12 Крім того, відповідно до порошкової інгаляційної непорошкоподібної форми, приготована таким системи згідно з даним винаходом, виходить чином, може бути несподівано перетворена в надзвичайно висока тонкодисперсна фракція тонкодисперсні частинки за допомогою відносно (кількість лікарського засобу, що попадає в легеніі: слабого повітряного впливу, знаходячись в тонко дисперсна фракція, вдихувана фракція), і, місткості. На основі цих даних, винахідники отже, лікарський засіб може ефективно поступати виконали додаткові дослідження, і в результаті в легені. виявили, що при використанні ліофілізованої Порошкова інгаляційна система згідно з даним композиції, вміщеної в непорошкоподібній формі в винаходом відрізняється використанням місткість, забезпечену пристроєм, який містить непорошкоподібної ліофілізованої композиції в елемент для подачі повітря із заданою швидкістю і формі кеку як препарат для черезлегеневого витратою в місткість, в якій можна використати введення, приготованого за допомогою заданий повітряний вплив на композицію, і перетворення рідкої композиції, що містить активні елементом для випуску з місткості компоненти, в нерозчинну форму для ліофілізації. порошкоподібної композиції, перетвореної в Порошкова інгаляційна система згідно з даним тонкодисперсні частинки, тоді ліофілізований винаходом, в якій отриманим таким чином препарат може бути перетворений в форму ліофілізована композиція в формі кеку тонкодисперсного порошку, придатного для застосовується в порошковому інгаляторі, черезлегеневого введення користувачеві без забезпечуючи отримання більш високої великих зусиль під час використання (конкретно, тонкодисперсної фракції в порівнянні з випадком, під час інгаляції), і, таким чином, черезлегеневе коли препарат, перетворений в тонко дисперсний введення може здійснюватися за допомогою порошок з розміром частинок, придатним для використання тонкодисперсного порошку за черезлегеневого введення за допомогою вже допомогою інгаляції. Крім того, автори даного відомого способу, що застосовується для винаходу виявили, що рідка композиція, яка порошкоподібних засобів для інгаляції, такого як містить фармакологічно активні речовини, яка спосіб розмелювання на струминному млині або заповнюється як рідина в місткість, може бути спосіб розпилювального сушіння, застосовується приготована у вигляді ліофілізованої композиції, для порошкових інгаляторів згідно з даним яка може бути перетворена в тонкодисперсні винаходом. З цих причин порошкова інгаляційна частинки, придатні для черезлегеневого введення, система згідно з даним винаходом може бути за допомогою заданого повітряного впливу, і далі оцінена як високоефективна система для виявили, що це не обмежується випадком, коли черезлегеневого введення. інгредієнти, особливо, які є фармакологічно Даний винахід був здійснений на основі цих активною речовиною як активним інгредієнтом, даних і включає наступні пункти. безсумнівно розчиняються або змішуються в П.1. Ліофілізована композиція для розчиннику, справедливо і для тих випадків, коли черезлегеневого введення, приготована за інгредієнти можуть не розчинятися або тільки допомогою ліофілізації рідкої композиції, що частково розчинятися), такий стан називається містить інгредієнти в нерозчиненій формі, яка має «нерозчинена форма») в розчиннику. наступні властивості (і)-(ііі): Було підтверджено, що відповідно до цієї (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, системи черезлегеневого введення, всі раніше (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і вказані проблеми, пов'язані із звичайними (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки порошковими інгаляціями для черезлегеневого зі середнім діаметром (середній масовий введення, можуть бути вирішені. аеродинамічний діаметр) 10мкм або менше, або Тобто, вказана система черезлегеневого фракцію тонко дисперсних частинок в кількості введення згідно з даним винаходом може бути 10% або більше, при отриманні повітряного впливу використана для черезлегеневого введення без з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою проблеми забруднення, оскільки немає повітря 17мл/сек. необхідності ділити і заповнювати в місткості П.2. Ліофілізована композиція за п.1, яка ліофілізовану композицію в формі порошку, яка містить як активний інгредієнт лікарський засіб з була перетворена в тонкодисперсні частинки в високою молекулярною масою. іншому пристрої. П.3. Способ виробництва порошкоподібного Крім того, відповідно до вказаного системою препарату для черезлегеневого введення, що введення, такі активні інгредієнти, як білки або включає: пептиди, не зазнають впливу високої температури подачу повітря в місткість для здійснення у виробничому процесі, як відбувається у випадку повітряного впливу на ліофілізовану композицію з зі способом розпилювального сушіння і йому швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою подібними, і, отже, не існує проблеми, пов'язаної з повітря, принаймні, 17мл/сек., з використанням падінням фармакологічної активності внаслідок пристрою, що здійснює вказаний повітряний вплив впливу високої температури. Система введення на ліофілізовану композицію, яка знаходиться в згідно з даним винаходом є надзвичайно місткості, перетворюючи таким чином вказану корисною, особливо, відносно фармакологічно ліофілізовану композицію в тонкодисперсні активних речовин, таких як пептиди і білки, які є частинки зі середнім діаметром (середній масовий лікарськими препаратами, що дорого коштують, аеродинамічний діаметр) 10мкм або менше, або оскільки дозволяє скоротити витрати на фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10% виробництво. Більш конкретно, система введення або більше; згідно з даним винаходом є економічно вигідною. 13 81280 14 користувачем, повітря у вказаній місткості причому, ліофілізована композиція, вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і приготована за допомогою ліофілізації рідкої одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій місткість при негативному тиску через вказаний формі, має наступні властивості: канал подачі повітря, і в результаті вказана (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, ліофілізована композиція перетворюється в (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і тонкодисперсні частинки за допомогою впливу (ііі) при отриманні повітряного впливу поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні перетворюється в тонкодисперсні частинки зі частинки випускаються з інгаляційного отвору середнім діаметром 10мкм або менше, або через вказаний всмоктуючий канал. фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10% П.6. Порошкова інгаляційна система для або більше. черезлегеневого введення, в якій П.4. Спосіб виробництва порошкового використовується поєднання препарату для черезлегеневого введення за п.3, (1) місткості, що містить ліофілізовану відповідно до якого ліофілізована композиція композицію, приготовану за допомогою ліофілізації містить як активний інгредієнт лікарський засіб з рідкої композиції, яка містить інгредієнти в високою молекулярною масою. нерозчиненій формі, і що має П.5. Спосіб виробництва порошкового (і) непорошкоподібну форму у вигляді кеку, препарату для черезлегеневого введення за п.3, (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і що включає перетворення ліофілізованої (ііі) що володіє властивістю перетворюватися в композиції в тонкодисперсні частинки з тонкодисперсні частинки зі середнім діаметром використанням як пристрою порошкового (середній масовий аеродинамічний діаметр) 10мкм інгалятора, охарактеризованого в п. (А) або (В): або менше, або фракцію тонко дисперсних (A) порошковий інгалятор для черезлегеневого частинок в кількості 10% або більше при отриманні введення, що являє собою пристрій, який повітряного впливу, при швидкості повітря, використовується для перетворення принаймні, 1м/сек, і витраті повітря, принаймні, ліофілізованої композиції в непорошкоподібній 17мл/сек.; і формі, вміщеній в місткість, в тонкодисперсні (2) пристрою, що містить елемент, який частинки, і введення отриманих тонкодисперсних здійснює вказаний повітряний вплив на частинок користувачеві за допомогою інгаляції, ліофілізовану композицію у вказаній місткості, і який містить голчату частину, що має канал елемент для випуску порошкоподібної струминної подачі повітря, голчату частину, що ліофілізованої композиції, перетвореній в містить випускний канал, елемент подачі тиску тонкодисперсні частинки. стисненого повітря, що подає повітря в канал П.7. Порошкова інгаляційна система для струминної подачі повітря вказаної голчатої черезлегеневого введення за п.6, в якій місткість і частини і інгаляційний отвір, який сполучається з пристрій використовуються в поєднанні під час випускним каналом вказаної голчатої частини, інгаляції. який відрізняється тим, що стопор, який П.8. Порошкова інгаляційна система для герметизує вказану місткість, проколюється черезлегеневого введення за п.6, в якій вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким ліофілізована композиція містить лікарський засіб чином, канал струминної подачі повітря і з високою молекулярною масою як активний випускний канал з внутрішньою частиною вказаної компонент. місткості, і повітря подається у вказану місткість П.9. Порошкова інгаляційна система для через канал струминної подачі повітря за черезлегеневого введення за п.6, в якій пристрій допомогою елемента подачі стисненого повітря, являє собою: перетворюючи, таким чином, вказану А) порошковий інгалятор для черезлегеневого ліофілізовану композицію в тонкодисперсні введення, який являє собою пристрій, що частинки за допомогою впливу повітря, що використовується для перетворення подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні ліофілізованої композиції, вміщеної в частинки з інгаляційного отвору через вказаний непорошкоподібній формі в місткість, в випускний канал, або тонкодисперсні частинки, і введення отриманих (B) порошковий інгалятор для черезлегеневого тонкодисперсних частинок користувачеві за введення, що являє собою пристрій, який допомогою інгаляції, використовується для перетворення що містить голчату частину, яка має канал ліофілізованої композиції, вміщеної в струминної подачі повітря, голчату частину, яка непорошкоподібній формі в місткість, в має випускний канал, елемент подачі стисненого тонкодисперсні частинки, і використання повітря, що подає повітря в канал струминної отриманих тонкодисперсних частинок подачі повітря вказаної голчатої частини, і користувачеві за допомогою інгаляції, інгаляційний отвір, який сполучається з випускним що містить голчату частину, яка має каналом вказаної голчатої частини, всмоктуючий канал, голчату частину, яка має який відрізняється тим, що стопор, який канал подачі повітря, і інгаляційний отвір, який герметизує вказану місткість, проколюється сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким який відрізняється тим, що в положенні, в чином, канал струминної подачі повітря і якому стопор, ізолюючий вказану місткість, випускний канал з внутрішньою частиною вказаної проколюється вказаними голчатими частинами за місткості, і повітря подається у вказану місткість допомогою тиску, виникаючого при вдиханні 15 81280 16 містить як активний компонент лікарський засіб з через вказаний канал струминної подачі повітря за високою молекулярною масою. допомогою вказаного елемента подачі стисненого П.13. Спосіб черезлегеневого введення за повітря, перетворюючи, таким чином, вказану п.11, в якому як пристрій використовується ліофілізовану композицію в тонкодисперсні порошковий інгалятор, описаний в п. (А) або (В),: частинки за допомогою впливу повітря, що (А) порошковий інгалятор для черезлегеневого подається, і випускаючи отримані тонкодисперсні введення, що являє собою пристрій, який частинки через вказаний випускний канал, або використовується для перетворення В) порошковий інгалятор для черезлегеневого ліофілізованої композиції, вміщеної в введення, що являє собою пристрій, який непорошкоподібній формі в місткість, в використовується для перетворення тонкодисперсні частинки, і введення отриманих ліофілізованої композиції, вміщеної в тонкодисперсних частинок користувачеві за непорошкоподібній формі в місткість, в допомогою інгаляції, тонкодисперсні частинки, і введення отриманих що містить голчату частину, яка має канал тонкодисперсних частинок користувачеві за струминної подачі повітря, голчату частину, яка допомогою інгаляції, має випускний канал, елемент подачі стисненого що містить голчату частину, яка має повітря, що подає повітря в канал струминної всмоктуючий канал, голчату частину, яка має подачі повітря вказаної голчатої частини, і канал подачі повітря і інгаляційний отвір, який інгаляційний отвір, який сполучається з випускним сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, каналом вказаної голчатої частини, який відрізняється тим, що в положенні, в який відрізняється тим, що стопор, який якому стопор, ізолюючий вказану місткість, герметизує вказану місткість, проколюється проколюється вказаними голчатими частинами за вказаними голчатими частинами, з'єднуючи, таким допомогою тиску, виникаючого при вдиханні чином, канал струминної подачі повітря і користувачем, повітря у вказаній місткості випускний канал з внутрішньою частиною вказаної вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і місткості, і повітря подається у вказану місткість одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану через канал струминної подачі повітря за місткість при негативному тиску через вказаний допомогою елемента подачі стисненого повітря, канал подачі повітря, і в результаті вказана перетворюючи, таким чином, вказану ліофілізована композиція перетворюється в ліофілізовану композицію за допомогою впливу тонкодисперсні частинки за допомогою впливу повітря, що подається, і випускаючи отримані поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні тонкодисперсні частинки з інгаляційного отвору частинки випускаються з інгаляційного отвору через вказаний випускний канал, або через вказаний всмоктуючий канал. (В) порошковий інгалятор для черезлегеневого П.10. Спосіб черезлегеневого введення, що введення, що являє собою пристрій, який включає: використовується для перетворення перетворення ліофілізованої композиції в ліофілізованої композиції, вміщеної в тонкодисперсні частинки, що мають середній непорошкоподібній формі в місткість, в діаметр частинок 10 мікрон або менше, або тонкодисперсні частинки, і введення отриманих фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10% тонкодисперсних частинок користувачеві за або більше за допомогою здійснення повітряного допомогою інгаляції, впливу з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і що містить голчату частину, яка має витратою повітря, принаймні, 17мл/сек., на всмоктуючий канал, голчату частину, яка має ліофілізовану композицію під час використання, і канал подачі повітря і інгаляційний отвір, який введення отриманого тонкодисперсного сполучається з вказаним всмоктуючим каналом, порошку користувачеві за допомогою інгаляції; який відрізняється тим, що в положенні, в при цьому, ліофілізована композиція, якому стопор, ізолюючий вказану місткість, приготована за допомогою ліофілізації рідкої проколюється вказаними голчатими частинами за композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій допомогою тиску, виникаючого при вдиху формі, має наступні властивості: користувача, повітря у вказаній місткості (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, вдихається з вказаного інгаляційного отвору, і (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і одночасно зовнішнє повітря надходить у вказану (ііі) перетворюється в тонко дисперсні місткість при негативному тиску через вказаний частинки зі середнім діаметром 10мкм або менше, канал подачі повітря, і в результаті вказана або фракцію тонко дисперсних частинок в кількості ліофілізована композиція перетворюється в 10% або більше при отриманні повітряного впливу. тонкодисперсні частинки за допомогою впливу П.11. Спосіб черезлегеневого введення за поступаючого повітря, і отримані тонкодисперсні п.10, відповідно до якого ліофілізовану композицію частинки випускаються з інгаляційного отвору вміщують в місткість, і тонкодисперсний порошок через вказаний всмоктуючий канал. отримують за допомогою пристрою, що містить П.14. Застосування ліофілізованої композиції елемент, який здійснює повітряний вплив на для черезлегеневого введення за допомогою ліофілізовану композицію, вміщену в місткість, і інгаляції. елемент для випуску отриманої ліофілізованої Вказана ліофілізована композиція, тонко дисперсної порошкоподібної композиції з приготована за допомогою ліофілізації рідкої місткості. композиції, що містить інгредієнти в нерозчиненій П.12. Спосіб черезлегеневого введення за формі, має наступні властивості: п.10, відповідно до якого ліофілізована композиція 17 81280 18 наступнівластивості, які використовуються для (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, виробництва порошкоподібного препарату для (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і черезлегеневого введення: (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки (і) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, зі середнім діаметром 10 мкм або менше, або (іі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10% (ііі) перетворюється в тонкодисперсні частинки або більше при отриманні повітряного впливу з зі середнім діаметром 10мкм або менше, або швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою фракцію тонкодисперсних частинок в кількості 10% повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується або більше при отриманні повітряного впливу з за допомогою перетворення в тонкодисперсні швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою частинки з вказаним середнім діаметром частинок повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується або вказану тонкодисперсную фракцію. за допомогою перетворення в тонкодисперсні П.15. Застосування ліофілізованої композиції частинки з вказаним середнім діаметром частинок для черезлегеневого введення за п.14, відповідно або вказану фракцію тонкодисперсних частинок до якого ліофілізовану композицію вміщують в під час використання. місткість, і тонкодисперсні частинки отримують за П.21. Застосування рідкої композиції, що допомогою пристрою, що містить елемент, який містить інгредієнти в нерозчиненій формі, за п.20, здійснює повітряний вплив на ліофілізовану відповідно до якого ліофілізована композиція композицію, що знаходиться в місткості, і елемент містить як активний інгредієнт лікарський засіб з для випуску отриманої ліофілізованої високою молекулярною масою. тонкодисперсної порошкоподібної композиції з П.22. Застосування рідкої композиції, що місткості. містить інгредієнти в нерозчиненій формі за п.20, П.16. Застосування ліофілізованої композиції відповідно до якого ліофілізована композиція для черезлегеневого введення за п.14, відповідно вміщена в місткість, і тонкодисперсні частинки до якого ліофілізована композиція містить як отримують за допомогою пристрою, який містить активний інгредієнт лікарський засіб з високою елемент для здійснення заданого повітряного молекулярною масою. впливу на ліофілізовану композицію, вміщену в П.17. Застосування ліофілізованої композиції місткість, і елемент для випуску отриманої для виробництва порошкоподібного препарату для ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної черезлегеневого введення за допомогою інгаляції, композиції з місткості. При цьому ліофілізована композиція має Фіг.1 являє собою поперечний переріз наступні властивості: порошкового інгалятора (струминний тип 1) згідно (і) приготована за допомогою ліофілізації з даним винаходом, описаного як перший варіант рідкої композиції, що містить інгредієнти в здійснення. Зверніть увагу, що на кресленнях нерозчиненій формі, стрілки вказують потік зовнішнього повітря (також (іі) непорошкоподібна форма у вигляді кеку, на Фіг.2 і 3, наведених нижче). (ііі) індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і Крім того, значення різних посилальних (iv) перетворюється в тонкодисперсні частинки номерів є наступними: 1. місткість, 1а. стопор, 2. зі середнім діаметром 10мкм або менше, або ліофілізована композиція, 3. канал струминної фракцію тонко дисперсних частинок в кількості подачі повітря, 4. випускний канал, 5. голчата 10% або більше при отриманні повітряного впливу частина, 6. інгаляційний отвір, 7. елемент для з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою впускання повітря, 8. трубчастий захисний ковпак, повітря, принаймні, 17мл/сек., і використовується 9. елемент подачі стисненого повітря, 10. за допомогою перетворення в тонкодисперсні сильфонний корпус, 11. впускний клапан, 12. частинки з вказаним середнім діаметром частинок впускний отвір, 13. випускний клапан, 14. або вказану тонкодисперсную фракцію при випускний отвір, 15. з'єднувальний отвір (також на використанні. Фіг.2-11, наведених нижче). П.18. Застосування ліофілізованої композиції Фіг.2 являє собою поперечний переріз для виробництва порошкоподібного препарату для порошкового інгалятора (тип 1 для мимовільного черезлегеневого введення за допомогою інгаляції вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як за п.17, відповідно до якого ліофілізована другий варіант здійснення. Крім того, значення композиція містить як активний інгредієнт різних посилальних номерів є наступними: 16. лікарський засіб з високою молекулярною масою. всмоктуючий канал, 17. канал для подачі повітря, П.19. Застосування ліофілізованої композиції 18. інгаляційний отвір, 19. елемент для впускання для виробництва порошкоподібного препарату для повітря (також на Фіг.3, приведеній нижче). черезлегеневого введення за допомогою інгаляції Фіг.3 являє собою поперечний переріз за п.17, відповідно до якого ліофілізовану порошкового інгалятора (тип 2 для мимовільного композицію вміщують в місткість, і тонкодисперсні вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як частинки отримують з допомогою пристрою, який третій варіант здійснення. містить елемент, що здійснює заданий повітряний Фіг.4 являє собою перспективний вигляд вплив на ліофілізовану композицію, вміщену в порошкового інгалятора (тип 3 для мимовільного місткість, і елемент для випуску отриманої вдихання) згідно з даним винаходом, описаного як ліофілізованої тонкодисперсної порошкоподібної четвертий варіант здійснення. Крім того, значення композиції з місткості. посилальних номерів є наступними: 21. корпус, 22. П.20. Застосування рідкої композиції, що затискна частина, 27. кришка, 28. вікно, 32. містить інгредієнти в нерозчиненій формі, для виробництва ліофілізованої композиції, що має 19 81280 20 0,05 або більше, і, таким чином, Ліофілізірованная мундштук, 32а. ковпачок для мундштука, 39. композиція може бути перетворена в з'єднувач (також на Фіг.5-13, приведених нижче). тонкодисперсні частинки з діаметром частинок, Фіг.3 являє собою поперечний переріз придатних для черезлегеневого введення в вказаного порошкового інгалятора (тип 3 для момент отримання впливу зовнішнього повітря мимовільного вдихання). Крім того, значення (повітряний вплив, тиск повітряного струменя), що посилальних номерів є наступними: 20. камера подається (що надходить) в місткість. корпусу, 21 А. шарнір, 23. направляюча частина, Зверніть увагу, що індекс дезінтеграції в 24. виконавча затискна частина, 26. основний даному винаході є важливим параметром корпус, 29. впускний отвір, 30. контрольний ліофїлізованої композиції, яка може бути отримана клапан, 31. всмоктуючий отвір, 33. розділова шляхом вимірювання нижчезгаданим способом. частина, 35. знімач, 36. важіль, 37. пристрій, 39. з'єднувач, 40. шарнір, 41. шарнір (також на Фіг.60,2-0,5мл суміші, яка містить інгредієнти13, наведених нижче). мішені, які будуть складати ліофілізовану Фіг.6(а) являє собою поперечний переріз композицію, заповнюються в місткість, що має вказаного порошкового інгалятора (тип 3 для діаметр корпусу від 18мм до 23мм, і здійснюється мимовільного вдихання). Фіг.6(b) являє собою ліофілізація. Потім, 1,0мл н-гексана капають вигляд збоку голчатої частини цього порошкового обережно вздовж по стінці місткості на отриману інгалятора. Крім того, значення посилальних непорошкоподібну ліофілізовану композицію. номерів є наступними: 16а. отвір кінця Перемішування виконується протягом близько 10 всмоктуючого каналу 16, 17а. отвір кінця каналу 17 секунд при 3000об./хв., і потім суміш вміщують в подачі повітря, 34. периферійна частина стінки, 42. ультрафіолетову камеру з оптичною довжиною допоміжний впускний канал, 42а. впускний проріз в шляху 1мм і оптичною шириною шляху 10мм, і розділовій частині 33, 42b. впускний проріз в відразу вимірюється каламутність при довжині периферійній частині стінки 34, 43. ковпачок, 44. хвилі вимірювання 500нм за допомогою один кінець допоміжного впускного каналу 42, 45. спектрофотометра. Отримана каламутність інший кінець допоміжного впускного каналу 42, 46. ділиться на загальну кількість (маса) інгредієнтів, отвір для випуску повітря, 47. стінка (також на що складають ліофілізовану композицію, і Фіг.7-13, наведених нижче). отримане значення визначається як індекс Фіг.7-10 являють собою вигляд в розрізі для дезінтеграції. пояснення роботи вказаного порошкового Тут приклад нижньої межі індексу дезінтеграції інгалятора (тип 3 для мимовільного вдихання). ліофїлізованої композиції згідно з даним Посилальний номер 25 означає отвір для винаходом може бути представлений як вказаний зняття/вставки. індекс дезінтеграції 0,05, переважно, 0,08, більш Фіг.11 являє собою перспективний вигляд переважно, 0,09, навіть більш переважно, 1,0, ще порошкового інгалятора (тип 4 для мимовільного більш переважно, 0,11, набагато більш переважно, вдихання), який є іншим варіантом здійснення 0,12, і особливо 0,13 є переважним. згідно з даним винаходом . Посилальний номер 48 Крім того, не існує окремого обмеження по означає оператора. верхній межі індексу дезінтеграції ліофілізованої Фіг.12 являє собою перспективний вигляд композиції згідно з даним винаходом, але приклад порошкового інгалятора (тип 5 для мимовільного може бути представлений як 1,5, переважно, 1, вдихання) іншого варіанту здійснення згідно з більш переважно, 0,9, навіть більш переважно, даним винаходом. Посилальний номер 49 означає 0,8, і ще більш переважно, 0,7. Особливо, 0,6 є оператора. переважним, і 0,5 є більш переважним. Фіг.13 являє собою перспективний вигляд Ліофілізована композиція згідно з даним порошкового інгалятора (тип 5 для мимовільного винаходом, переважно, має індекс дезінтеграції в вдихання) іншого варіанту здійснення згідно з діапазоні від нижньої межі до верхньої межі, даним винаходом . Посилальний номер 49 вибираний на вимогу з вказаних значень, задаючи означає оператора. індекс дезінтеграції, принаймні, 0,05. Конкретними (1) Ліофілізована композиція прикладами діапазону індексу дезінтеграції є 0,05Ліофілізована композиція згідно з даним 1,5; 0,08-1,5; 0,09-1,0; 0,1-0,9; 0,10-0,8; 0,1-0,7; 0,1винаходом являє собою композицію, яка 0,6 і 0,1-0,5. приготована в непорошкоподібній формі за Крім того, переважно готувати ліофілізовану допомогою заповнення рідкої композиції, що композицію згідно з даним винаходом в містить інгредієнти в нерозчиненій формі, в непорошкоподібній формі у вигляді кеку за місткість, і потім її ліофілізації. Ліофілізована допомогою ліофілізації. У даному винаході композиція готується шляхом ліофілізації рідкої частина ліофілізованої непорошкоподібної композиції в нерозчиненій формі, що містить, композиції, сухий залишок, отриманий за переважно, одну або велику кількість доз активних допомогою ліофілізації рідкої композиції, що інгредієнтів, і, особливо, переважно, однократну містить активні інгредієнти, звичайно називається дозу ефективної дози активних інгредієнтів. "ліофілізованим кеком". Однак, навіть якщо в кеку Ліофілізована композиція згідно з даним з'являться тріщини, кек розпадеться на велику винаходом готується шляхом відбору складу (типи кількість великих шматків, або частина кеку і кількості активного інгредієнта і носій, що перетвориться в порошок під час процесу використовується разом з активним інгредієнтом) ліофілізації або під час подальшої обробки, цей рідкої композиції такого, що індекс дезінтеграції кек все ще розглядають як непорошкоподібну приготованої ліофілізованої композиції становить 21 81280 22 ліофілізовану композицію, яка є предметом згідно У принципі, немає окремого обмеження на з даним винаходом, більш конкретно, як активні інгредієнти, що використовуються в ліофілізована композиція, що має даному винаході, активний інгредієнт є речовиною, непорошкоподібну форму у вигляді кеку при якій що володіє певною фармакологічною активністю результати даного винаходу не гіршають. (фармакологічно активна речовина: що надалі Як описувалося вище, ліофілізована розглядається як лікарський засіб), яка може композиція згідно з даним винаходом готується за використовуватися як інгредієнти для порошкової допомогою ліофілізації рідкої композиції, що інгаляції через черезлегеневе введення; проте, містить інгредієнти в нерозчиненій формі, і має лікарські засоби з низькою молекулярною масою і індекс дезінтеграції 0,05 або більше, і лікарські засоби з високою молекулярною масою непорошкоподібна форма у вигляді кеку можуть бути використані як конкретні приклади. перетворюється в тонкодисперсні частинки зі Такі лікарські засоби з високою молекулярною середнім діаметром 10мкм або менше, або масою включають фізіологічно активні речовини фракцією тонкодисперсних частинок в кількості такі, як білки (включаючи пептиди або 10% або більше при отриманні повітряного впливу поліпептиди), наприклад, ферменти, гормони, з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек, і витратою антитіла і т.д., нуклеїнові кислоти (включаючи гени повітря, принаймні, 17мл/сек. на основі і кДНК), РНК і ним подібні. властивостей, притаманних ліофілізованій Крім того, що стосується хвороби, для композиції з представленим індексом лікування якої потрібний лікарський засіб, може дезінтеграції. розглядатися як терапія всього організму, так і Переважною ліофілізованої композицією є локальна терапія в залежності від конкретного така композиція, в якої при отриманні вказаного випадку. повітряного впливи, середній діаметр частинок Приклади лікарських засобів з низькою стає 10 мікрон або менше і, переважно, 5 мікрон молекулярною масою включають, наприклад, або менше, або тонкодисперсна фракція гідрокортизон, преднізолон, триамцинолон, становить 10% або більше, переважно, 20 або дексаметазон, бета-метазон, беклометазон, більше, більш переважно, 25 або більше, ще флутиказон, мометазон, будезонід, салбутамол, більш переважно, 30 або більше і, особливо більш салметерол, прокатерол, бупренорфіну переважно, 35 або більше. гідрохлорид, апоморфін, таксол і антибіотики такі, Як описувалося вище, повітряний вплив, що як тобраміцин. застосовується на ліофілізовану композицію, не Приклади лікарських засобів з високою обмежується, оскільки він створюється повітрям з молекулярною масою (фізіологічно активні швидкістю, принаймні, 1м/сек, і витратою повітря, речовини такі, як білки і нуклеїнові кислоти) принаймні, 17мл/сек. Конкретні приклади включають, наприклад, інтерферони (a, b, g), повітряного впливу включають вплив, що інтерлейкіни (наприклад, інтерлейкін-1. 2, 3, 4, 5, 6, створюється повітрям з швидкістю 1м/сек, або 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 і т.д.), більше, переважно, 2м/сек, або більше, більш антитіло анти-інтерлейкін-1a, рецептор переважно, 5м/сек, або більше і, ще більш інтерлейкін-1, рецептор антагоніст інтерлейкін, переважно, 10м/сек, або більше. Тут, не існує рецептор інтерлейкін-4, антитіло анти-інтерлейкінобмеження по верхній межі швидкості повітря, але 2, рецептор антитіло анти-інтерлейкін-6, антагоніст вона, як правило, становить 300м/сек., переважно, інтерлейкін-6, антитіло анти-інтерлейкін-8, 250м/сек., більш переважно, 200м/сек, і, ще більш рецептор антагоніст гемокін, рецептор антипереважно, 150м/сек. Швидкість повітря не інтерлейкін-7, антитіло анти-інтерлейкін-7, обмежується доти, поки вона вибирається антитіло анти-інтерлейкін-5, рецептор інтерлейкіндовільно з діапазону від нижньої межі до верхньої 5, антитіло анти-інтерлейкін-9, рецептор межі; однак, діапазони від 1 до 300м/сек., 1 до інтерлейкін-9, антитіло анти-інтерлейкін-10, 250м/сек., 2 до 300м/сек., 5 до 250м/сек., 5 до рецептор інтерлейкін-10, антитіло анти200м/сек., 10 до 200м/сек, або 10 до 150м/сек, інтерлейкін-14, рецептор інтерлейкін-14, антитіло можуть бути дані як приклади. анти-інтерлейкін-15, рецептор інтерлейкін-15, Приклади повітряного впливу включають рецептор інтерлейкін-18, антитіло антиповітряний вплив, що створюється повітрям з інтерлейкін-18, еритропоетин (ЕРО), похідні витратою повітря, як правило, 17мл/сек. або еритропоетину, гранулоцитарний більше, переважно, 20мл/сек. або більше і, більш колонієстимулюючий фактор (G-CSF), переважно, 25мл/сек. або більше. Немає гранулоцитарно-макрофагальний обмеження на верхню межу витрати повітря; колонієстимулюючий фактор (GM-CSF), однак, витрата повітря звичайно становить макрофагальний колонієстимулюючий фактор (M900л/хв.або більше, переважно, 15л/сек.і, ще CSF), кальцитонін, інсулін, похідні інсуліну (LisPro, більш переважно, 4л/сек. Особливо переважним є NovoRapid, НОЕ901, NN-304 і т.д.), інсулінтропін, 3л/сек. Більш конкретно, витрата повітря не інсуліноподібний фактор росту, глюкагон, обмежується, оскільки вона вибирається з соматостатин і його аналоги, вазопресин і його діапазону від нижньої межі до верхньої межі; аналоги, амілін, людський гормон росту, рилізингоднак, приклади такого діапазону включають гормон лютеїнізуючого гормону, 17мл/сек.-15л/сек., 20мл/сек.-10л/сек., 20мл/сек.фолікулостимулюючий гормон, рилізинг-фактор 5л/сек., 20мл/сек.-4л/сек., 20мл/сек.-3л/сек. і гормону росту, паратиреоїдний гормон, фактор 25мл/сек.-3л/сек. росту клітин ендотелію, тромбоцитарний фактор росту, фактор росту кератиноцитів, епідермальний 23 81280 24 лікарських засобів (гідрофобні взаємодії, фактор росту, фактор росту фібробластів, електростатичні взаємодії і т.д.) або (2) утворення нейротрофічний фактор мозку, циліарний щільної структури оболонки на поверхні нейротрофічний фактор, фактор некрозу пухлини дендримеру для фізичного захоплення лікарських (TNF), рецептор TNF, інгібітор TNF, препаратів [Kenji Kawano: Drug Delivery System, черезформуючий фактор росту (TGF), фактор 17-6, 462-470 (2002)]. Суперфект, що росту гепатоцитів (HGF), фактор росту нервових використовується в прикладах, складається з волокон (NGF), фактор росту кров'яних активованих молекул дендримера заданої форми стовбурових клітин, імітатор росту тромбоцитів, [Tang.M.X, Redemann, C.T. and Szoka, Jr. F.C: In натрійуретичний пептид, фактор згортання крові, vitro gene delivery by degraded polyamidoamine фактор росту гепатоцитів, присутній в крові (Sdendrimers. Bioconjugate Chem. 7, 703 (1996)]. Ці CSF), ліганд FLT3, моноклональне антитіло, що молекули мають структуру, що відгалужується від інгібує агрегацію, тканинний активатор центра, і мають позитивно заряджені аміни на плазміногену і його похідні, супероксиддисмутаза, кінцях гілки з тим, щоб взаємодіяти з (негативно знеболювальні лікарські препарати, зарядженими) фосфатними групами нуклеїнових імунодепресанти (наприклад, сандимун, кислот. Суперфект наділений властивістю такролімус гідрат і т.д.), раковий репресивний ген з'єднувати ДНК або РНК так, що ДНК або РНК р53, крізьмембренний ген-регулювальник можна без великих зусиль вводити в клітини. муковісцидозу (CFTR), інтерферуюча РНК (RNAi), Переважно, носії включають ліпосоми, містечкова нуклеїнова кислота (ΒΝΑ), a-1 дендримери, ретровірусні вектори, антитрипсин, тромбопоетин (ТРО), метастатин, аденоасоційовані вірусні вектори, лентивірус, дезоксирибонуклеаза (ДНКаза), пролактин, вірусний вектор простого герпесу, HVJ (Sendai окситоцин, гормон, що вивільняє тиреотропін вірус) - ліпосома (наприклад, оболонковий (TRH), білок, що підвищує бактерицидну переносник, комплект HVJ). проникність (ВРІ) і вакцинні препарати, наприклад, Такі носії, як ліпідні мембранні структури або вакцини проти грипу, вакцини проти СНІДу, дендримери і інш. широко використовуються для вакцини проти ротавірусу, вакцини проти малярії і введення чужих генів в клітини. Ліпосоми для вакцини проти туберкульозу такі, як Mtb72f. перенесення генів і дендримери для перенесення Може бути використаний один з цих активних генів також можуть бути використані в даному інгредієнтів, або два, або більше можуть винаході тим же способом, і доступні у великих використовуватися в поєднанні. Потрібно кількостях. зазначити, що різні пептиди, вказані вище, Зокрема, діаметр частинок (геометричний включають природні поліпептиди, поліпептиди середній діаметр частинок: динамічне розсіяння рекомбінантного гена, хімічно синтезовані світла або дифракція лазерних поліпептиди і т.д. променів/розсіяння) носіїв не обмежений, оскільки Ці активні інгредієнти можуть він становить 10мкм або менше, і, переважно, використовуватися у вільній формі або у вигляді їх 5мкм або менше. Взагалі кажучи, ліпосоми або солей, альтернативно, вони можуть емульсії мають, наприклад, діаметр частинок використовуватися в формі, при якій вони (геометричний середній діаметр частинок: зв'язуються різними типами носіїв. Такі носії, динамічне розсіяння світла або дифракція зокрема, не обмежені, наскільки активні лазерних променів/розсіяння) від 50нм до інгредієнти (наприклад, лікарські препарати з декількох мікрометрів, і сферичні міцели мають високою молекулярною масою такі, як білки або діаметр частинок від 5 до 50нм. нуклеїнові кислоти і т.д., лікарські препарати з Для вимірювання геометричного середнього низькою молекулярною масою) можуть діаметра частинок динамічне розсіяння світла, в зв'язуватися різними формами адгезії/наявності основному, використовується для визначення (адсорбція, абсорбція, клатрація, міжіонна розподілу частинок з розмірами в декілька десятків взаємодія і т.д.). Конкретні приклади носіїв нанометрів і дифракція променів/розсіяння включають структури ліпоїдних мембран, використовується для десяти або більше мікрон. мікрокапсули, циклодекстрини, дендримери, Для визначення розподілу частинок з розміром, мікросфери, нанокапсули, наносфери і т.д. що входить в діапазон від сотень нанометрів до Структури ліпоїдних мембран включають ліпосоми декількох мікрон може бути використаний будьтакі, як одномембранні ліпосоми, багатошарові який метод. ліпосоми і т.д.; емульсії типу O/W або W/O/W і т.д., Спосіб зв'язування активних інгредієнтів сферичні міцели, (рубчасті) перетягнуті міцели, (наприклад, нуклеїнових кислот, таких, як гени і речовина з шаруватою структурою і т.д. т.д.) в носіях обмежений незначно. Наприклад, Загалом, дендримери є молекулами з коли використовується ліпідна мембранна трьохвимірною формою такою, що молекулярні структура, активні інгредієнти прилипають, щоб ланцюжки рівномірно відгалужуються зовні від розміститися в мембрані, до поверхні мембрани, центра, симетрично розташованого відповідно до внутрішньої частини мембрани, внутрішньої встановленого принципу. Дендримери, як правило, частини ліпідного шару або поверхні ліпідного мають сферичну структуру з пустотами для взяття шару мембранної структури. в їх капсули лікарських засобів і, таким чином, Приклади способів отримання зв'язаних форм можуть служити як нанокапсули. Відомі включають спосіб додання водного розчинника до нижченаведені способи капсулювання лікарських висушеної суміші носія, такої як ліпідна мембранна препаратів в дендримери: (1) використання структура і т.д., і активним інгредієнтам (гени і взаємодій внутрішньої частини дендримера і 25 81280 26 розчиняються або складнорозчинні в розчинники, т.д.), і потім перетворюють їх в емульсію за знаходяться в суспендованому стані або допомогою емульгатора такого, як гомогенізатор каламутному в розчинники. Нерозчинена форма або йому подібним; спосіб розчинення носія, може бути оцінена шляхом вимірювання подібного до мембранної структури за допомогою каламутності зразка, але може бути також оцінена органічного розчинника і випаровування за допомогою способів контролю розподілу розчинника для отримання висушеної речовини, і розміру частинок нерозчиненої речовини в потім, додання водного розчинника, що містить розчинники за допомогою пристрою вимірювання гени, до отриманої висушеної речовини і розподілу розміру частинок. перетворення суміші в емульсію; спосіб додання В даному описі інгредієнти в нерозчиненій водного розчинника, що містить активні інгредієнти формі характеризують не тільки випадок, коли (гени і т.д.) до носія такого, як речовини з активні інгредієнти або носій, який буде описаний мембранною структурою, дисперговані у водному нижче, самі не розчиняються в розчиннику, але розчинники; і спосіб додання водного розчинника, також випадок, коли активні інгредієнти що містить активні інгредієнти (гени і т.д.), до розчиняються в розчиннику і зв'язуються з таким висушеної речовини, отриманої шляхом носієм, як вказаними ліпосоми, мікрокапсули, диспергування носіїв таких, як речовина циклодекстрини, дендримери і т.д. в той час як мембранної структури, у водному розчиннику і, такий носій, як ліпосом і т.д., не розчиняється в потім, їх висушування [нерозглянута патентна розчиннику. Тип інгредієнтів не обмежений, публікація Японії №2001-02592]. оскільки інгредієнти знаходяться в розчиненій Розмір (діаметр частинок) можна формі і можуть бути активними інгредієнтами, контролювати за допомогою способу виконання носії, які змішуються в рідкій композиції з екструзії (екструзія-фільтрація) при високому тиску активними інгредієнтами або іншим інгредієнтом з мембранним фільтром, що має однаковий (який буде описаний нижче). діаметр пор, або за допомогою способу, в якому Розчинник, що складає рідку композицію з використовується екструдер [нерозглянута інгредієнтами, особливим чином не обмежений і патентна публікація Японії №1994-238142]. може включати ізотонічний розчин, такий як вода, Ліофілізована композиція згідно з даним фізичний сольовий розчин і т.д., культуральне винаходом виходить шляхом ліофілізації рідкої середовище, буферні розчини і т.д. Органічні композиції, що містить інгредієнти (включаючи розчинники можуть міститися в розчиннику, вказані активні інгредієнти) в нерозчиненій формі. задаючи кінцевий продукт (ліофілізована У цьому описі «нерозчинена форма» означає стан, композиція для черезлегеневого введення), який при якому інгредієнти ні точно розчинені, ні не буде здійснювати шкідливий вплив на людський змішані в розчинники, що складає рідку організм. Такі органічні розчинники включають композицію. Така «нерозчинена форма» включає метанол, етанол, ізопропанол, ацетон, стан, при якому тверді речовини в розчинники етиленгліколь і ним подібні. можуть бути виявлені різними способами. Більш Ліофілізована композиція згідно з даним конкретно, як приклад, можна згадати про винаходом може містити один активний інгредієнт випадок, коли тверді речовини, що мають середній або активний інгредієнт і носій, поки кінцеві геометричний діаметр частинок (динамічне продукти задовольняють вказаному індексу розсіяння світла або дифракція лазерних дезінтеграції, або може бути доданий відповідний променів/розсіяння) 0,01мкм або більше, носій. У випадку використання носія крім активного переважно, 0,05мкм або більше, більш переважно, інгредієнта, немає окремих обмежень на тип і 0,1мкм або більше, ще більш переважно, 0,2мкм кількість носія, що використовується, оскільки або більше, набагато більш переважно, 0,5мкм кінцева ліофілізована композиція, що містить носій або більше, можуть бути виявлені. Відповідно до з активними інгредієнтами, яка виходить шляхом мети згідно з даним винаходом середній ліофілізації рідкої композиції в нерозчиненій геометричний діаметр частинок (динамічне формі, задовольняє наступним властивостям (і)розсіяння світла або дифракція лазерних (ііі): променів/розсіяння) цих твердих частинок (і) має непорошкоподібну форму у вигляді визначається таким чином, що його верхня межа кеку, становить 20мкм або менше, переважно, 15мкм (іі) має індекс дезінтеграції 0,05 або вище, і або менше, більш переважно, 10мкм або менше. (ііі) перетворюється в тонко дисперсні Більш конкретно, «нерозчинена форма» згідно з частинки зі середнім діаметром 10мкм або менше, даним винаходом включає стан, при якому тверді або фракцію тонкодисперсних частинок в кількості речовини, що мають геометричний середній 10% або більше при отриманні повітряного впливу діаметр частинок (динамічне розсіяння світла або з швидкістю повітря, принаймні, 1м/сек. і витратою дифракція лазерних променів/розсіяння) від 0,01 повітря, принаймні, 17мл/сек. і досягаються до 20мкм, 0,05 до 15мкм, 0,1 до 15мкм, 0,2 до результати згідно з даним винаходом 15мкм, 0,5 до 15мкм, 0,5 до 10мкм, 0,1 до 10мкм (перетворення в тонкодисперсні частинки). Ці або 0,2 до 10мкм знаходяться в розчиннику і носії, як правило, що використовуються для можуть бути виявлені різними способами. ліофілізації, можуть використовуватися довільно і «Нерозчинена форма» включає наступні при необхідних кількостях. приклади: стан, при якому інгредієнти не повністю Конкретні приклади носія включають розчинені в розчинники і перенасичені; і стан, при гідрофобні амінокислоти такі, як валин, лейцин, якому інгредієнти не розчинені в розчинники і, ізолейцин і фенілаланін, а також їх солі і аміди; більш конкретно, активні інгредієнти, які не 27 81280 28 переважно, від 1 до