Спосіб одержання фармацевтичного препарату перорального введення з уповільненим вивільненням толперизону (варіанти)

1. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється тим, що кристалічний рацемічний толперизон у колоні для нанесення покриття, що працює за допомогою повітряного потоку, покривають сумішшю метанолу та розчину синтетичних, напівсинтетичних або природних гідрогелів в хлороформі. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що як гідрогелі застосовують етил- і гідроксипропілцелюлозу. 3. Спосіб за п.1 або 2, який відрізняється тим, що розчин вприскують в колону для нанесення покриття під тиском 2,5 бара та зі швидкістю 60 мл/хв. 4. Спосіб за будь-яким із пп.1-3, який відрізняється тим, що розчин для покриття вприскують в колону для нанесення покриття при температурі на вході близько 60 °С. 5. Спосіб за будь-яким із пп.1-4, який відрізняється тим, що покриття наносять на кристалічний гідрохлорид толперизону у вигляді рацемату (50/50). 6. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що покриття наносять на кристалічний гідрохлорид толперизону у вигляді рацемату (90/10) з переважною часткою (-)-ізомерів. 7. Спосіб одержання фармацевтичного препарату для перорального введення, який містить толперизон або його сіль, призначеного для уповільненого вивільнення активного інгредієнта толперизону, який відрізняється тим, що мікрокапсули, що 2 UA 1 ВВЕД ЕННЯ З (19) ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 71613 3 71613 4 16. Спосіб за п.11 або 15, який відрізняється тим, чі, і одержану в такий спосіб суміш пресують у що як допоміжний таблетувальний засіб застосотаблетки. вують стеарилфумарат натрію. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що як 17. Спосіб за будь-яким із пп.11-16, який відрізнягідрогель використовують метилгідроксипропілцеється тим, що толперизон застосовують у вигляді люлозу. рацемату (90/10) з переважною часткою (-)20. Спосіб за п. 18 або 19, який відрізняється тим, ізомерів. що гранули разом із стеаратом магнію та тонкоди18. Спосіб одержання фармацевтичного препарасперсним діоксидом кремнію пропускають через ту для перорального введення, який містить толсито з розміром отворів сита 1,25 мм. перизон або його сіль, призначеного для уповіль21. Спосіб за будь-яким із пп. 18-20, який відрізняненого вивільнення активного інгредієнта ється тим, що толперизон застосовують у вигляді толперизону, який відрізняється тим, що толперирацемату (65/35) з переважною часткою (-)зон, лактозу та синтетичний, напівсинтетичний або ізомерів. природний гідрогель гранулюють в грануляторі з 22. Спосіб за будь-яким із пп.18-20, який відрізнядодаванням водного розчину, що містить барвник, ється тим, що толперизон застосовують у вигляді одержані у такий спосіб гранули разом із стеарарацемату (90/10) з переважною часткою (-)том магнію та тонкодисперсним діоксидом кремнію ізомерів. пропускають через сито і гомогенізують у змішува Даний винахід стосується фармацевтичного препарату для орального введення, що містить толперизон або його сіль. Лікарські засоби з умістом толперизону виготовляють у різноманітних формах. Так, у ЕР0295411В описано фармацевтичний препарат для черезшкірного введення, виготовлений з толперизону або його солі. Також відомо про інші форми застосування лікарських засобів з умістом толперизону. Так, у JP51091315А описано стабільний сироп із толперизону, призначений для орального введення. Толперизон - це міжнародна родова назва засобу для релаксації м'язів (RS)-2,4'-диметил-3піперидонопропріофенону з емпіричною формулою C16H23NO. Толперизон і його солі відомі як агенти, що не тільки полегшують різноманітні симптоми, пов'язані зі спастичним паралічем, але також покращують м'язовий тонус, ослаблений унаслідок таких захворювань, як шийний синдром, запалення і суглобі і біль у спині. Недоліками орального введення толперизону або його солі є швидке ослаблення дії, що вимагає приймання препаратів з умістом толперизону кілька разів на добу, й ризик ураження шлунковокишкового тракту пацієнта. Недоліком черезшкірного застосування, як відомо з ЕР0295411В, є виключно неадекватна черезшкірна абсорбція фармацевтично активного інгредієнта, толперизону. Активний інгредієнт толперизон присутній у формі рацемату (50/50). Дослідження показали, що у крові міститься до 90% (-)-ізомеру й лише до 10% ( + )-ізомеру толперизону. Протягом довгого часу не було остаточно з'ясовано, чи присутній у крові (людей) 90/10-рацемат утворюється в результаті повторної рацемізації, чи посиленої ресорбції (-)-ізомеру. Метою даного винаходу є виготовлення препарату з умістом толперизону або його солі, який можна було б уводити орально й при цьому уникнути проблем, що до цього часу виникали при оральному застосуванні препаратів толперизону. За даним винаходом, ця мета досягається шляхом одержання препарату, визначеного в пункті 1 формули винаходу. Бажані й кращі варіанти рецептури препарату за даним винаходом є об'єктами залежних пунктів формули винаходу. Препарат за даним винаходом, на відміну від відомих препаратів толперизону або його солей для орального введення, дія яких швидко ослаблюється, діє довгочасно. Це відбувається завдяки тому, що активний інгредієнт толперизон або його сіль вивільняється уповільнено. Зокрема, перевагою препарату за даним винаходом можна вважати те, що уповільнення активного інгредієнта толперизону уможливлює ресорбцію останнього, головним чином, у кишечникові. Переваги регульованого вивільнення фармацевтично активних інгредієнтів добре відомі у фармацевтиці й полягають, серед іншого, в можливості стабілізації вмісту активного інгредієнта в крові протягом порівняно довгого періоду часу, що дає змогу пацієнтові відмовитися від приймання ліків кілька разів на добу. Препарати за даним винаходом з уповільненим вивільненням толперизону або його солей можна застосовувати, наприклад, у комбінації з різноманітними гідрогелями синтетичного, напівсинтетичного або природного походження. У препаратах для орального введення з уповільненим вивільненням активного інгредієнта - тут толперизону або його солі - повинна існувати можливість регулювання швидкості й профілю вивільнення згідно з фізіологічними й хронотерапевтичними вимогами. Такою властивістю володіє препарат за даним винаходом. Дослідження показали, що (-)-ізомер і (+)-ізомер толперизону майже однаково ефективні. Таким чином, так само, як той чи інший ізомер як такий, рацемічні суміші ізомерів толперизону проявляють, в основному, ідентичну активність. Толперизон може бути присутнім у препаратах за даним винаходом у формі 50/50-рацемату або 5 71613 6 рацемічної суміші, що відрізняється від останньоетилцелюлози в етанолі й суміш гранулювали прого. Поряд із цим застосовують рацемати, в яких тягом 2 хвилин. Добуті гранули сушили в сушарці з уміст (-)-ізомеру перевищує такий (+)-ізомеру. Рапсевдозрідженим шаром і подрібнювали до розміцемати, в яких переважає (-)-ізомер толперизону ру 20 меш. Додавши відповідний допоміжний таб(2,4'-диметил-3-піперидинопропріофенону), молетувальний засіб (наприклад, стеарилфумарат жуть бути присутніми у формі 90/10-рацематів. натрію), змішування продовжували протягом ще Приклади фармацевтичних препаратів за да5 хвилин. Усю одержану суміш пресували в ним винаходом наведено нижче. таблетки. Приклад 1 Регулюва ти в добути х у такий спосіб таблетКристалічний хлоргідрат толперизону (50/50ках швидкість вивільнення можна, змінюючи в рацемат) із розміром кристалів 30 і 60 меш поміпрепаратах кількість смоли. При її збільшенні щали в колону для нанесення покриття, що прашвидкість вивільнення активного інгредієнта (толцює за допомогою повітряного потоку, й покривали перизону) знижується. Таким чином, одноразове сумішшю полімерного розчину в хлороформі, яка застосування таблеток, одержаних у прикладі З, містила етилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу й наприклад, може відповідати введенню добової метанол. Розчин для покриття розпилювали в кодози толперизону. лону з тиском 2,5 бара й інтенсивністю 60 мл/хв. Приклад 4 Температура на вході становила близько 60°С. По Таблетка з уповільненим вивільненням активзавершенні подачі покриття швидко висушені криного інгредієнта, функцію якого в ній виконує хлорстали толперизону, покриті полімером, діставали з гідрат, толперизону (50/50-рацемат), містить колони. хлоргідрат толперизону, Приклад 2 лактозу, В цьому прикладі одержували водну рідку суметилгідроксипропілцелюлозу, спензію толперизону (50/50-рацемат) з уповільнебарвник, ним вивільненням. Рідкий носій насичували толводу, що сприяє утворенню гранулята, перизоном і вводили в нього мікрокапсульований стеарат магнію, толперизон, суспендований у воді. Толперизон тонкодисперсний діоксид кремнію. міститься в насиченому водному розчині в кількосТаблетки виготовляли в такий спосіб: ті, що забезпечує його розчинність. Уведення суБарвник змішували з водою і в гранулятор із спензії мікрокапсул з умістом толперизону в насипсевдозрідженим шаром уводили хлоргідрат толчений толперизоном водний носій дозволяє мати перизону, лактозу й метилгідроксипропілцелюлотолперизон у достатній дозі. Таке введення уможзу, які гранулювали у водному розчині з умістом ливлюється наявністю толперизону у формі субарвника. Добуті гранули разом із стеаратом магспендованих мікрокапсул з умістом толперизону нію й тонкодисперсним діоксидом кремнію пропусй у такій водного розчину в необхідному в тому кали через сито з кроком сітки 1,25мм і гомогенізучи іншому випадку відношенні концентрацій комвали у змішувачі. Одержану в такий спосіб суміш понентів суміші. Кількість толперизону в мікрокапна таблетковій машині пресували в таблетки. сула х можна збільшити, що дозволить компенсуПриклад 5 вати кількість розчину толперизону, витіснену Аналогічно прикладу 1 виготовляли препарат, мікрокапсулами. що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою Приклад 3 (-)-ізомеру) толперизону. В цьому прикладі спочатку добувають зв'язуюПриклад 6 че, що повинно уможливити уповільнене вивільАналогічно прикладу 2 виготовляли препарат, нення активного інгредієнта толперизону, й потім що містив 80/20-рацемат (із переважною часткою до нього додають толперизон (50/50-рацемат), (-)-ізомеру) толперизону. після чого все це пресують у таблетки. Зв'язуюче Приклад 7 для уповільнення вивільнення толперизону одерАналогічно прикладу 2 виготовляли препарат, жують шляхом сухого змішування відповідних кільщо містив 70/30-рацемат (із переважною часткою костей ксантенової смоли, цератонієвої камеді, (-)-ізомеру) толперизону. сульфату кальцію й декстрози у високошвидкісноПриклад 8 му змішувачі/грануляторі протягом 2 хвилин. У Аналогічно прикладу 3 виготовляли препарат, процесі змішування до ще сухої суміші додавали що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою воду й продовжували грануляцію протягом 2 хви(-)-ізомеру) толперизону. лин. Добуті гранули сушили в сушарці з псевдозріПриклад 9 дженим шаром. Потім одержані в такий спосіб граАналогічно прикладу 4 виготовляли препарат, нули подрібнювали до розміру 20 меш. Зв'язуюче, що містив 65/35-рацемат (із переважною часткою наприклад, одержували із суміші з 25% ксантено(-)-ізомеру) толперизону. вої смоли, 25% цератонієвої камеді, 40% целюлоПриклад 10 зи, 10% сульфату кальцію й 10% води (що додаАналогічно прикладу 4 виготовляли препарат, вали в процесі грануляції). що містив 90/10-рацемат (із переважною часткою Далі зв'язуюче для уповільнення вивільнення (-)-ізомеру) толперизону. змішували з кількістю толперизону, використовуУзагалі, один із варіантів здійснення даного ваною як хяоргідрат, бажаний у даному випадку. винаходу можна описати так. Змішування здійснювали протягом 2 хвилин у Фармацевтичний препарат містить як активний високошвидкісному змішувачі/грануляторі. Не виінгредієнт толперизон або його сіль у формі рацемикаючи змішувача, до суміші додавали розчин з мічної суміші, що може являти собою 50/50 7 71613 8 рацемат або рацемат із переважною часткою (-)толперизон, присутній як 50/50-рацемат або рацеізомеру толперизону. Фармацевтичний препарат, мат із переважною часткою (-)- або (+)-ізомеру, призначений для орального введення, являє совивільняється з препарату в тілі людини, бажано у бою твердий або рідкий, застосовуваний орально шлунково-кишковому тракті. лікарський засіб, причому активний інгредієнт, Комп’ютерна в ерстка О. Воробей Підписне Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601