Сипкий матеріал, який містить кальцієвмісну сполуку і цукровий спирт

1. Сипкий матеріал, що містить одну або більше кальцієвмісних сполук з регулярною формою частинок, як активну субстанцію, і один або більше фармацевтично прийнятних цукрових спиртів, що мають мікроструктуру, причому один або більше фармацевтично прийнятних цукрових спиртів має середній розмір частинок щонайбільше приблизно 150 мкм, такий як, наприклад, щонайбільше приблизно 110 мкм, щонайбільше приблизно 100 мкм, щонайбільше приблизно 90 мкм, щонайбільше приблизно 80 мкм, щонайбільше приблизно 70мкм, щонайбільше приблизно 60 мкм, щонайбільше приблизно 50 мкм, щонайбільше приблизно 40мкм, щонайбільше приблизно 30мкм, щонайбільше приблизно 20 мкм або приблизно 2. Сипкий матеріал за п.1, який відрізняється 10мкм. тим, що фармацевтично прийнятний цукровий спирт - при пресуванні в таблетки, що містять 100% (мас.) цукрового спирту, - має коефіцієнт кореляції між стійкістю до роздавлювання (виміряна в Н) і тиском пресування (виміряний в Н) 7х10-3 або більше, наприклад в інтервалі від приблизно 10х10-3 до приблизно 30х10-3. 3. Сипкий матеріал за п.1 або 2, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятний цукровий спирт має зв'язувальні властивості. 4. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що одна або більше кальцієвмісних сполук знаходяться у формі крис 2 (19) 1 3 85717 4 том знаходиться в інтервалі від приблизно 1:0,1 до близно 7,5 % (мас.) або щонайбільше приблизно приблизно 1:1,5, наприклад приблизно 1:1. 5%(мас.) речовини, що сприяє ковзанню, з викори15. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх станням таблетувальної машини, що працює як пунктів, який відрізняється тим, що включає сумінімум із швидкістю 300 таблеток на хвилину, міші ізомальту і ксиліту. відхилення маси одержаних таблеток відповідає 16. Сипкий матеріал за п.15, який відрізняється вимогам Європейської Фармакопеї. тим, що співвідношення маси між ізомальтом і 27. Сипкий матеріал за п.26, який відрізняється ксилітом знаходиться в інтервалі від приблизно тим, що затримка при виробництві таблеток три1:0,1 до приблизно 1:1,5, наприклад приблизно ває щонайбільше приблизно 1 сек. 1:1. 28. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх 17. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх пунктів, який відрізняється тим, що містить від пунктів, який відрізняється тим, що кальцієвмісна приблизно 60 до приблизно 95 % (мас.) кальцієвречовина являє собою сіль кальцію. місної сполуки і від приблизно 5 до приблизно 18. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх 40%(мас.) фармацевтично прийнятного цукрового пунктів, який відрізняється тим, що сіль кальцію спирту, за умови, що сума не перевищує являє собою карбонат кальцію. 100%(мас.). 19. Сипкий матеріал за п.18, який відрізняється 29. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх тим, що карбонат кальцію має форму і середній пунктів, який відрізняється тим, що містить від розмір частинок, що відповідають формі і середприблизно 60 до приблизно 94 % (мас.), наприньому розміру частинок Scoralite 1 В або Merck клад від приблизно 65 % до приблизно 80 % (мас.) 2064. кальцієвмісної сполуки, від приблизно 5 до при20. Сипкий матеріал за п.19, який відрізняється близно 35 % (мас.), наприклад від приблизно 15 до тим, що карбонат кальцію являє собою Scoralite 1 приблизно 30 % (мас.) фармацевтично прийнятноВ або Merck 2064. го цукрового спирту і від приблизно 1 до приблиз21. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх но 15 % (мас.) однієї або більше фармацевтично пунктів, який відрізняється тим, що вміст кальцієприйнятних допоміжних речовин та/або активних вмісної сполуки в сипкому матеріалі знаходиться в субстанцій, за умови, що сума кількостей інгредієінтервалі від приблизно 40 % до приблизно нтів не перевищує 100 % (мас.). 100%(мас.), наприклад від приблизно 45 % до 30. Сипкий матеріал за п.29, який відрізняється приблизно 98 % (мас.), від приблизно 50 % до тим, що містить від приблизно 65 % до приблизно приблизно 95 % (мас.), від приблизно 55 % до 80 % (мас.), наприклад від приблизно 70 % до приблизно 90%(мас.) або як мінімум приблизно 60 приблизно 75 % (мас.) кальцієвмісної сполуки і від % (мас.), як мінімум приблизно 65 % (мас.), як міприблизно 15 % до приблизно 25 % (мас.), напринімум приблизно 70 % (мас.) або як мінімум приклад від приблизно 20 до приблизно 25 % (мас.) близно 75 % (мас). сорбіту або ізомальту або сумішей вказаних ком22. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх понентів. пунктів, який відрізняється тим, що фотознімок 31. Тверда дозована лікарська форма, яка відрізСЕМ сипкого матеріалу - при пресуванні в таблетняється тим, що містить сипкий матеріал, визнаку - показує, що поверхня деформованої частинки чений в будь-якому з пп. 1-30, і, необов'язково, фармацевтично прийнятного цукрового спирту одну або більше фармацевтично прийнятних дознаходиться в тісному контакті з поверхнями криспоміжних речовин або добавок. талів однієї або більше кальцієвмісних сполук. 32. Тверда дозована лікарська форма за п.31, яка 23. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх відрізняє ться тим, що призначена для пероральпунктів, який відрізняється тим, що додатково ного введення. містить одну або більше фармацевтично прийнят33. Тверда дозована лікарська форма за п.31 або них допоміжних речовин або добавок, або одну 32, яка відрізняється тим, що має одиничну або або більше терапевтично, профілактично та/або мікрокапсульовану лікарську форму . діагностично активних субстанцій. 34. Тверда дозована лікарська форма за п.33, яка 24. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх відрізняє ться тим, що має форму таблеток, каппунктів, який відрізняється тим, що додатково сул, саше, к ульок, пігулок або подібну. містить вітаміни або мінерали, наприклад вітамін 35. Тверда дозована лікарська форма за п.34, яка D або вітамін К або магній. відрізняє ться тим, що має форму таблеток. 25. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх 36. Тверда дозована лікарська форма за п.35, яка пунктів, який відрізняється тим, що містить одну відрізняє ться тим, що таблетки мають форму і або більше інших кальцієвмісних сполук, вибраних виміри суттєвою мірою такі, як показано на Фігурі з групи, що складається з кальцію цитрату, каль24 доданого опису. цію лактату, кальцію фосфату, включаючи трика37. Тверда дозована лікарська форма за будьльцію фосфат, кальцію глюконату, бісгліцинату яким з пп.31-36, яка відрізняється тим, що міскальцію, кальцію цитрату малеату, гідроксіапатиту, тить одну або більше кальцієвмісних сполук в кільвключаючи сольвати, а також суміші вказаних кості, що відповідає від приблизно 250 мг до прикомпонентів. близно 1000 мг кальцію. 26. Сипкий матеріал за будь-яким з попередніх 38. Тверда дозована лікарська форма за будьпунктів, який відрізняється тим, що має таку яким з пп.31-37, яка відрізняється тим, що кільплинність, що, - коли таблетки виготовляють з сипкість однієї або більше кальцієвмісних сполук відкого матеріалу, необов'язково змішаного з щонайповідає приблизно від 400 мг до приблизно 600 мг більше 10 % (мас.), наприклад щонайбільше прикальцію. 5 85717 6 39. Тверда дозована лікарська форма за будьпри перевірці комісією з сенсорної оцінки якості яким з пп.31-38, яка відрізняється тим, що загафармацевтичних препаратів, що складається прильна концентрація однієї або більше кальцієвміснаймні з 6 професійних/досвідчених спеціалістів. них сполук у дозованій лікарській формі знахо47. Тверда дозована лікарська форма за будьдиться в інтервалі від приблизно 40 % до яким з пп.31-46, яка відрізняється тим, що місприблизно 99 % (мас.), наприклад від приблизно тить підсолоджувальний агент, вибраний із групи, 45 % до приблизно 98 % (мас.), від приблизно 50% що складається з глюкози, фруктози, гліцерину, до приблизно 95 % (мас.), від приблизно 55 % до ізомальту, лактитолу, лактози, мальтитолу, мальприблизно 90 % (мас.) або як мінімум приблизно този, маніту, сорбіту, са харози, тагатози, трегало60 % (мас.), як мінімум приблизно 65 % (мас.), як зи, ксиліту, алітаму, аспартаму, калію ацесульфамінімум приблизно 70 % (мас.). му, цикламової кислоти, солі цикламової кислоти 40. Тверда дозована лікарська форма за будь(наприклад, кальцію цикламату, натрію цикламаяким з пп.31-39, яка відрізняється тим, що загату), неогесперидину дигідрохлориду, тауматину, льна концентрація сипкого матеріалу, що міститьсахарину, солі сахарину (наприклад, амонію сахася у дозованій лікарській формі, становить від ринату, кальцію сахаринату, калію сахаринату, приблизно 65 % до приблизно 100 % (мас.), нанатрію сахаринату), а також суміші вказаних комприклад від приблизно 70 % до приблизно 98 % понентів. (мас.), від приблизно 75 % до приблизно 95 % 48. Спосіб виготовлення сипкого матеріалу за (мас.), від приблизно 80 % до приблизно 95 % або будь-яким з пп.1-30, який відрізняється тим, що від приблизно 85 % до приблизно 95 % (мас.). включає ролерне ущільнення композиції, що 41. Тверда дозована лікарська форма за будьвключає кальцієвмісну сполуку з регулярною форяким з пп.31-40, яка відрізняється тим, що місмою частинок та один або більше фармацевтично тить від приблизно 60 % до приблизно 95 % (мас.) прийнятних цукрових спиртів, що мають мікрострукальцієвмісної сполуки і від приблизно 5 % до ктуру. приблизно 40 % (мас.) фармацевтично прийнятно49. Спосіб за п.48, який відрізняється тим, що го цукрового спирту, за умови, що сума не перефармацевтично прийнятний цукровий спирт - при вищує 100 % (мас.). пресуванні в таблетки, що містять 100 % (мас.) 42. Тверда дозована лікарська форма за будьцукрового спирту, - має коефіцієнт кореляції між яким з пп.31-41, яка відрізняється тим, що місстійкістю до роздавлювання (виміряна в Н) і тистить від приблизно 60 до приблизно 94 % (мас.), ком пресування (виміряний в Н) 7х10-3 або більше, наприклад від приблизно 65 % до приблизно 80 % наприклад в інтервалі від приблизно 10х10-3 до (мас.) кальцієвмісної сполуки, від приблизно 5 до приблизно 30х10-3. приблизно 35 % (мас.), наприклад від приблизно 50. Спосіб за п.48 або 49, який відрізняється тим, 15 до приблизно 30 % (мас.) фармацевтично прищо фармацевтично прийнятний цукровий спирт йнятного цукрового спирту і від приблизно 1 до має зв'язувальні властивості. приблизно 15 % (мас.) однієї або більше фарма51. Спосіб за будь-яким з пп.48-50, який відрізняцевтично прийнятних допоміжних речовин та/або ється тим, що одна або більше кальцієвмісних активних субстанцій, за умови, що сума кількостей сполук знаходяться у формі кристалів, що мають інгредієнтів не перевищує 100 % (мас). округлу або кубічн у форму. 43. Тверда дозована лікарська форма за будь52. Спосіб за будь-яким з пп.48-51, який відрізняяким з пп. 31-42, яка відрізняється тим, що фо тоється тим, що кальцієвмісна сполука являє собою знімок СЕМ поверхні розлому твердої дозованої сіль кальцію. лікарської форми показує, що поверхня деформо53. Спосіб за будь-яким з пп.48-52, який відрізняваних частинок цукрового спирту знаходиться в ється тим, що сіль кальцію являє собою карбонат тісному контакті з поверхнями кристалів однієї або кальцію. більше кальцієвмісних сполук. 54. Спосіб за п.53, який відрізняється тим, що 44. Тверда дозована лікарська форма за будькарбонат кальцію має форму і середній розмір яким з пп.31-43 у формі таблеток, яка відрізнячастинок, що відповідають формі і середньому ється тим, що стійкість таблеток до роздавлюванрозміру частинок Scoralite 1 В або Merck 2064. ня, при зберіганні у відкритих чашках Петрі при 55. Спосіб за п.54, який відрізняється тим, що 25°С і 60 % відносної вологості, змінюється щокарбонат кальцію являє собою Scoralite 1 В або найбільше на 50 %, наприклад щонайбільше приMerck 2064. близно на 40 %, щонайбільше приблизно на 30 %, 56. Спосіб за будь-яким з пп.48-55, який відрізнящонайбільше приблизно на 20 %, щонайбільше ється тим, що концентрація фармацевтично приприблизно на 15 %, щонайбільше приблизно на 10 йнятного цукрового спирту в композиції, яка підля%, протягом періоду часу, який триває, починаючи гає ролерному ущільненню, становить як мінімум з 5 днів після виробництва і протягом всього періприблизно 5 % (мас.), наприклад як мінімум приоду зберігання, що залишається, 1 місяць, переблизно 10 % (мас.), як мінімум приблизно важно 3 місяці. 15%(мас.) або як мінімум приблизно 20 % (мас.). 45. Тверда дозована лікарська форма за будь57. Спосіб за будь-яким з пп.48-56, який відрізняяким з пп.31-44, яка відрізняється тим, що має ється тим, що використовують фармацевтично форму таблеток для жування, смоктання та/або прийнятний цукровий спирт із середнім розміром ковтання. частинок щонайбільше приблизно 150 мкм, напри46. Тверда дозована лікарська форма за п.45, яка клад щонайбільше приблизно 110 мкм, щонайбівідрізняє ться тим, що має прийнятний смак з льше приблизно 100 мкм, щонайбільше приблизно точки зору солодкості, аромату і відчуття крейди 90 мкм, щонайбільше приблизно 80 мкм, щонайбі 7 85717 8 льше приблизно 70 мкм, щонайбільше приблизно 68. Спосіб за будь-яким з пп.48-67, який відрізня60 мкм, щонайбільше приблизно 50 мкм, наприється тим, що додатково включає стадію змішуклад приблизно 40 мкм. вання композиції, яка піддається ролерному ущі58. Спосіб за будь-яким з пп.48-57, який відрізняльненню, з однією або більше фармацевтично ється тим, що використовують фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами або добаприйнятний цукровий спирт із середнім розміром вками та/або однією або більше активними субчастинок в інтервалі від приблизно 5 до приблизно станціями. 150 мкм, наприклад від приблизно 5 до приблизно 69. Спосіб за будь-яким з пп.48-68, який відрізня110 мкм або від приблизно 5 до приблизно 80 мкм. ється тим, що додатково включає стадію обробки 59. Спосіб за будь-яким з пп.48-58, який відрізняодержаного сипкого матеріалу, з одержанням твеється тим, що цукровий спирт являє собою сорбіт рдої дозованої лікарської форми. або ізомальт або суміш вказаних компонентів. 70. Спосіб за п.69, який відрізняється тим, що 60. Спосіб за п.59, який відрізняється тим, що тверда дозована лікарська форма є такою, як вицукровий спирт являє собою сорбіт. значено в будь-якому з пп.31-47. 61. Спосіб за п.60, який відрізняється тим, що 71. Спосіб виготовлення таблетки, що містить середній розмір частинок сорбіту знаходиться в кальцієвмісну сполуку, який відрізняється тим, інтервалі від приблизно 25 до приблизно 50 мкм, що включає наприклад від приблизно 35 до приблизно 45 мкм. і) виготовлення сипкого матеріалу за будь-яким з 62. Спосіб за п.59, який відрізняється тим, що пп.1-30 або 48-70, цукровий спирт являє собою ізомальт. іі) необов'язкове змішування з однією або більше 63. Спосіб за п.62, який відрізняється тим, що фармацевтично прийнятними допоміжними речосередній розмір частинок ізомальту знаходиться в винами або добавками та/або однією або більше інтервалі від приблизно 20 до приблизно 50 мкм, активними субстанціями і наприклад від приблизно 25 до приблизно 35 мкм. ііі) пресування матеріалу в таблетки. 64. Спосіб за будь-яким з пп.48-63, який відрізня72. Спосіб за п.71, який відрізняється тим, що ється тим, що композиція, призначена для ролерпресування на стадії ііі) здійснюють з силою преного ущільнення, містить від приблизно 60 до присування, яка скоригована з урахуванням діаметра і близно 95 % (мас.) кальцієвмісної сполуки і від бажаної висоти таблетки таким чином, що застоприблизно 5 до приблизно 40 % (мас.) фармацевсована сила пресування становить щонайбільше тично прийнятного цукрового спирту, за умови, що приблизно 80 кН, наприклад щонайбільше присума не перевищує 100 % (мас.). близно 70 кН, щонайбільше 60 кН, щонайбільше 65. Спосіб за будь-яким з пп.48-64, який відрізня50 кН, щонайбільше приблизно 40 кН, щонайбільється тим, що композиція, яка підлягає ролерному ше приблизно 30 кН або щонайбільше приблизно ущільненню, містить від приблизно 60 % до при20 кН, коли одержують таблетки, що мають діаблизно 94 % (мас.), наприклад від приблизно 65 % метр близько 16 мм і кінцеву висоту щонайбільше до приблизно 80 % (мас.) кальцієвмісної сполуки, приблизно 10 мм, наприклад приблизно 9 мм, від приблизно 5 до приблизно 35 % (мас.), наприприблизно 8 мм або приблизно 7 мм. клад від приблизно 15 до приблизно 30 % (мас.) 73. Спосіб виготовлення таблетки за пп.71 або 72, фармацевтично прийнятного цукрового спирту і який відрізняється тим, що таблетка включає: від приблизно 1 до приблизно 15 % (мас.) однієї і) карбонат кальцію, або більше фармацевтично прийнятних допоміжіі) сорбіт та/або ізомальт, них речовин та/або активних субстанцій, за умови, ііі) вітамін D та що сума кількостей інгредієнтів не перевищує iv) необов'язково одну або більше фармацевтично 100% (мас.). прийнятних допоміжних речовин. 66. Спосіб за п.65, який відрізняється тим, що 74. Спосіб за п.73, який відрізняється тим, що композиція містить від приблизно 65 % до приблитаблетка включає: зно 80 % (мас.), наприклад від приблизно 70 % до і) від приблизно 50 до приблизно 90 % (мас.) карприблизно 75 % (мас.) кальцієвмісної сполуки і від бонату кальцію, приблизно 15 % до приблизно 25 % (мас.), наприіі) від приблизно 5 до приблизно 30 % (мас.) сорбіклад від приблизно 20 до приблизно 25 % (мас.) ту та/або ізомальту, сорбіту або ізомальту або суміші вказаних компоііі) від приблизно 0,01 до приблизно 1 % (мас.) вінентів. таміну D та 67. Спосіб за будь-яким з пп.48-66, який відрізняiv) необов'язково одну або більше фармацевтично ється тим, що використовують фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, за умови, що прийнятний цукровий спирт, в якому грудки розбиті загальна кількість інгредієнтів відповідає приблизперед змішуванням його з кальцієвмісною сполуно 100 % (мас.). кою. 9 85717 Даний винахід стосується сипкого матеріалу і твердої дозованої лікарської форми, особливо таблетки, яка включає кальційвмісну сполуку з регулярною формою частинок, таку як сіль кальцію як терапевтично та/або профілактично активну субстанцію та фармацевтично прийнятний цукровий спирт, такий як, наприклад, сорбіт та/або ізомальт, який має мікроскопічну структур у, що доведено за допомогою сканувальної електронної мікроскопії (СЕМ). Винахід також стосується процесу одержання сипкого матеріалу і твердої дозованої лікарської форми. Процес включає агломерацію кальцієвмісної сполуки та фармацевтично прийнятного цукрового спирту за допомогою ролерного ущільнення. Сипкий матеріал, одержаний шляхом ролерного ущільнення, є придатним для застосування в подальшій обробці сипкого матеріалу, наприклад, з одержанням таблеток, таких як жувальні таблетки. Даний винахід базується на відкритті того, що результат процесу агломерації, за допомогою якого кальційвмісна сполука агломерується, залежить від конкретної форми кальційвмісної сполуки і мікроструктури матеріалу, який застосовується як зв'язувальний агент в процесі агломерації. Кальцій є незамінним для численних ключових функцій організму, як у вигляді іонізованого кальцію, так і у вигляді комплексу кальцію (Campell AK.Clin Sci 1987; 72:1-10). Кальцій регулює поведінку та ріст клітин. В поєднанні з тропоніном кальцій контролює скорочення та розслаблення м'язів (Ebashi S. Proc R Soc Lond 1980; 207:259-86). Селективні канали кальцію являють собою універсальну ознаку клітинної мембрани і електрична активність нервової тканини та викид нейросекреторних гранул є функцією рівноваги між внутрішньоклітинними та позаклітинними рівнями кальцію (Burgoyne RD. Biochim Biophys Acta 1984;779:201-16). Від кальцію залежить секреція гормонів, а також активність ключових ферментів та білків. Кінець кінцем, кальцій у вигляді кальцію фосфа ту забезпечує жорсткість та міцність скелету (Boskey AL. Springer, 1988:171-26). Оскільки понад 99% від загальної кількості кальцію в організмі містяться в кістках, кальцій скелету також виконує роль основного довгострокового резервуару кальцію. Солі кальцію (наприклад, такі як кальцію карбонат, використовуються як джерело кальцію, особливо для пацієнтів, що страждають на ризик остеопорозу. Більше того, кальцію карбонат використовують як агент для нейтралізації кислоти в антацидних таблетках. Крім того, кальцій може здійснювати протиракову дію в ободовій кишці. Декілька попередніх досліджень продемонстрували, що раціон з високим вмістом кальцію або споживання добавок кальцію пов'язані із зниженою частотою раку колоноректальної області. З'являється все більше доказів того, що кальцій в комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) та іншими нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) зменшують ризик раку колоноректальної області. Нещодавні наукові дослідження вказують на те, що кальцій може полегшувати передменструа 10 льний синдром (ПМС). Деякі дослідники вважають, що порушення регуляції кальцію являють собою базовий фактор у виникненні симптомів ПМС. В одному дослідженні половина жінок з групи 466 осіб у перед-менопаузальному віці із США, за якими спостерігали протягом трьох менструальних циклів та одержували 1200мг добавок кальції щоденно протягом циклу. Кінцеві результати продемонстрували, що синдроми ПМС були присутні у 48% жінок, які приймали плацебо, і тільки у 30% жінок, які одержували таблетки кальцію. Солі кальцію, наприклад, кальцію карбонат, використовуються в таблетках і внаслідок необхідності у високий дозі кальцію такі таблетки часто мають форму жувальних таблеток. Створення рецептури жувальних таблеток, що містять сіль кальцію, які мали б приємний смак і прийнятне відчуття в роті без характерного переважаючого смаку або відчуття крейди, є складним завданням. Крім того, і) висока доза кальцію карбонату (в нормі 300-600мг елементарного кальцію двічі на день, що відповідає 750-1500мг кальцію карбонату двічі на день), іі) природні погані властивості кальцію карбонату з регулярною формою частинок з точки зору таблетування, такі як здатність до пресування, що відповідно створює потребу в додаванні однієї або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин з метою одержання придатної здатності для пресування·та ііі) вкрай поганий смак або відчуття в роті для солі кальцію сам по собі, особливо з урахування відчуття крейди роблять його дуже складним для виготовлення таблетки, яка має придатний невеликий розмір, що є традиційно малим для пацієнта. Достатня міра маскування смаку являє собою інше складне завдання при створенні рецептури жувальних таблеток. Винахідниками було несподівано було виявлено легкий шлях до одержання, наприклад, жувальних таблеток, які містять фізіологічно прийнятну кальційвмісну сполуку, шля хом використання грануляту, який включає агломерати кальційвмісної сполуки. Гранулят одержують без використання будь-якого розчинника (наприклад, води), але спосіб його одержання включає техніку ролерного ущільнення кальційвмісної сполуки для утворення агломератів, які мають придатні властивості для подальшої обробки з одержанням твердої дозованої лікарської форми, такої як, наприклад, таблетки. Винахідниками виявлено легкий спосіб одержання, наприклад, жувальних таблеток, які містять фізіологічно придатні кальційвмісні сполуки, шляхом використання грануляту, який включає агломерати кальційвмісної сполуки. Гранулят одержаний без використання будь-якого розчинника (наприклад, води), але процес включає техніку ролерного ущільнення кальційвмісної сполуки для утворення агломератів з придатними властивостями для подальшої обробки з одержанням твердої дозованої лікарської форми, такої як, наприклад, таблетки. ЕР 0 054 333 (Staiffer Chemical Company) описує процес ущільнення частинок фосфату калію засобами ролерного ущільнення для одержання 11 85717 12 порошку. Одержаний порошок має більш високу відчуття в роті, винахідниками було виявлено, що насипну щільність, ніж початковий матеріал, що використання фармацевтично прийнятного цукроробить його придатним для використання в ролі вого спирту як зв'язувального матеріалу в процесі допоміжної речовини у виробництві фармацевтичагломерації є особливо придатним. Однак, з мених таблеток. На протилежність ЕР 0 054 333 в тою одержання придатних властивостей композиданому винаході ролерне ущільнення не викорисції, яка містить кальційвмісну сполуку, підданої товується з метою збільшення насипної щільності ролерному ущільненню, важливими є два основні фармацевтично придатної допоміжної речовини, а фактори, а саме, власне властивості кальційвмісвикористовується як новий спосіб агломерації, ної сполуки та вибір цукрового спирту, використатобто для утворення агломератів частинок з меного в ролі зв'язувального агента в процесі аглотою збільшення середнього розміру частинок до мерації. З цією метою винахідниками було розміру, придатного для подальшої обробки матевиявлено, що при використанні кальційвмісної ріалу з одержанням, наприклад, таблеток, таких сполуки з регулярною формою частинок, яка сама як, наприклад, жувальні таблетки, які мають припо собі має дожу погані властивості пресування, з йнятний смак та/або відчуття в роті. метою одержання прийнятного кінцевого резульРаніше було описано, що якість кальційвмісної тату дуже важливим є, щоб цукровий спирт, який сполуки, а також спосіб виготовлення фармацеввикористовують, мав мікроструктуру, тобто стр уктичної композиції, яка містить кальційвмісну спотуру, яка дозволяє певну міру деформації і досталуку, є дуже важливими для отримання прийняттній розподіл в таблетці в ході процесу ролерного ного смаку та відчуття в роті для жувальної ущільнення з метою досягнення достатнього зв'ятаблетки (WO 00/28973) На протилежність WO зування між окремими частинками кальцію (та цу00/28973 в способі за винаходом не використовукрового спирту). ється стадія зв'язування частинок між собою з виВ даному контексті термін "з регулярною форкористанням процесу вологої грануляції, що ознамою частинок" в зв'язку з кальційвмісною сполучає, що спосіб у відповідності до винаходу кою призначений для позначення того, що окремі переважно може бути використаний, коли бажачастинки за даними СЕМ мають округлу або рівну ним є включення субстанції, чутли вої до виливу поверхню, подібну, наприклад, до кристалів кубічвологи. Прикладом такої субстанції є вітамін D, ної форми, показаних на Фігурі 15 даного опису. який часто включають разом із солями кальцію до Регулярна форма приводить до відносно низької складу фармацевтичної дозованої лікарської форпитомої площі поверхні, яка є меншою за 1,5м 2/г. ми. Даний винахід забезпечує єдиний простий та В даному контексті термін "мікроструктура" економний альтернативний спосіб одержання таякий використовується в зв'язку з цукровими спиркої дозованої лікарської форми без необхідності в тами, призначений для позначення того, що одистадії, яка включає, наприклад, вологу грануляцію. ничний кристал цукрового спирту являє собою Несподівано було виявлено, що ролерне ущіполікристал, такий як множинні кристали або вольнення кальційвмісної сполуки разом з фармацелокнисті кристали, що може бути виявлено за давтично прийнятним цукровим спиртом, якій волоними СЕМ (наприклад, див. Фігуру 16 даного опидіє зв'язувальними властивостями, покращує су), Мікроструктура дозволяє певну міру властивості для фармацевтичного застосування деформації і достатній розподіл в таблетці в ході одержаних таким чином ущільнених матеріалів. процесу ролерного ущільнення з метою досягненЯк згадувалося вище, в даному винаходи проня достатнього зв'язування між окремими частинцес ролерного ущільнення порошку застосовуєтьками кальцію (та цукрового спирту). Крім того, неся як спосіб, альтернативний відомим способам обхідна задовільна здатність до пресування, див. грануляції або агломерації, тобто вологій грануляприклади в даному описі. ції або - при виготовленні таблеток - прямому преБільше того, на протилежність рівню техніки в суванню з використанням сухи х зв'язувальних агегалузі лікарських форм, винахідниками було виявнтів Винахідниками було виявлено, що ролерне лено, що цукровий спирт, такий як сорбіт, стандарущільнення являє собою дуже м'який метод, який тної категорії якості, яку звичайно рекомендують, є не виключає можливості одержання продукту з непридатним для використання. Вказана категорія прийнятним відчуттям в роті за такий же час, але має середній розмір частинок приблизно 300мкм, без переважання смаку або відчуття крейди. Заале на прикладах в даному описі продемонстрозвичай ролерне ущільнення застосовується з мевано, що середній розмір частинок є занадто ветою збільшення насипної щільності сипкої субсталиким для того, щоб дозволити достатній розподіл нції або композиції, наприклад, з метою частинок сорбіту навколо частинок кальційвмісної перетворення сипкого матеріалу на менш об'ємсполуки, що призводить до одержання таблеток з ний матеріал, який легше використовувати у виронеприйнятними показниками з точки зору стійкості бництві фармацевтичних композицій. Наскільки до роздавлювання. Для отримання добрих і привідомо дослідникам з ретельного вивчення рівня йнятних результатів з точки зору стійкості до розтехніки, ролерне ущільнення не використовується давлювання, розмір частинок, наприклад, сорбіту, як процес обережної грануляції, що зберігає або повинен бути набагато менший. не руйнує важливі властивості матеріалу (тобто, Відповідно, фармацевтично прийнятний цуккальційвмісної сполуки), таким чином, що може ровий спирт, якій використовують у відповідності бути одержаний прийнятний смак, відчуття в роті і до винаходу, має середній розмір частинок щот.д. найбільше приблизно 150мкм, такий як, наприЗ метою виготовлення таблетки меншого розклад, щонайбільше приблизно 110мкм, щонайбіміру, яка тим не менше має прийнятний смак та льше приблизно 100мкм, щонайбільше приблизно 13 85717 14 90мкм, щонайбільше приблизно 80мкм, щонайбіщонайменше приблизно 15% (мас/мас.) або щольше приблизно 70мкм, щонайбільше приблизно найменше приблизно 20% (мас/мас). 60мкм, щонайбільше приблизно 50мкм, щонайбіЗастосування ролерного ущільнення як засобу льше приблизно 40мкм, щонайбільше приблизно для агломерації кальційвмісних сполук для одер30мкм, щонайбільше приблизно 20мкм або прижання сипкого матеріалу, придатного для викорисблизно 10мкм. тання у виготовленні, наприклад, жувальних табВ конкретних варіантах фармацевтично прилеток з прийнятним смаком та відчуттям в роті, йнятний цукровий спирт, якій використовують, має має два критичних параметри, а саме, форму крисередній розмір частинок в інтервалі від приблизсталів кальцію карбонату і структур у кристалів но 5 до приблизно 150мкм, такий як, наприклад, цукрового спирту. Більше того, фармацевтично від приблизно 5 до приблизно 110мкм або від приприйнятний цукровий спирт (зв'язувальний агент) близно 5 до приблизно 80мкм. в нормі присутній в мінімальній концентрації приКрім того, слід очікувати, що використання, близно 5% (мас/мас.) або приблизно 10% наприклад, сорбіту з набагато меншим розміром (мас/мас). частинок буде призводити до проблем із стабільДодатково також було виявлено, що якщо виністю, оскільки відомо, що сорбіт є гігроскопічним і користовується кальційвмісна сполука, яка має менший розмір частинок збільшує площу поверхні насипну щільність щонайменше приблизно і, таким чином, ризик адсорбції вологи, наприклад, 0,7мг/мл (таку як, наприклад, кальцію карбонат у навколишнього середовища. Однак, як продемонформі Скоралліту [Scorallite]), то насипна щільність стровано в даному описі, таблетки, виготовленні з композиції (що містить кальційвмісну сполуку та використанням грануляту, одержаного шляхом цукровий спирт), підданої ролерному ущільненні, ролерного ущільнення композиції, яка містить не є набагато вищою за насипну щільність власне кальційвмісну сполуку і, наприклад, сорбіт із серекальційвмісної сполуки (тобто, перед ролерним днім розміром частинок набагато менше за ущільненням). Таким чином, якщо використовуєть300мкм, є стабільними з точки зору стійкості до ся кальцію карбонат такої якості, насипна щільроздавлювання, тобто стійкість таблеток до розність перед ролерним ущільненням та після нього давлювання при зберіганні у відкритих чашках може не змінюватися істотно, тобто зміни насипної Петрі при 25°С та 60% відносної вологості змінющільності між одержаним сипким матеріалом та ється щонайбільше на 50%, таким чином, напривикористаною кальційвмісною сполукою становклад, щонайбільше приблизно на 40%, щонайбілять щонайбільше приблизно 40%, наприклад, льше приблизно на 30%, щонайбільше приблизно щонайбільше приблизно 30% або щонайбільше на 20%, щонайбільше приблизно на 15%, щонайприблизно 20% при обчисленні за формулою: більше приблизно на 10% протягом періоду часу, [(dсипкого матеріал у-dкальційвмісної спол уки)/dсипког о матері аякий починається через 5 днів після вироблення і лу]´100% триває протягом решти періоду зберігання, наприЯк згадувалося вище, даний винахід стосуєтьклад, 1 місяць, 3 місяці і т.д. Показники стійкості ся сипкого матеріалу, який включає одну або бітаблеток за винаходом до роздавлювання повинні льше кальційвмісних сполук з регулярною формою знаходитися в інтервалі від приблизно 70 до причастинок як активну субстанцію та один або більблизно 140Н. ше фармацевтично прийнятних цукрових спиртів, Така покращена стабільність показує, що проякі мають мікроструктур у. В нормі такий сипкий дукт, одержаний, як описано в даному описі, є матеріал далі обробляють для одержання традипридатним для так званих країн зони 3 або 4 (як ційної дозованої лікарської форми, такої як таблевизначено у ІСН Q1F), тобто країн з відносно висотки, і такі таблетки повинні мати придатні технічні кою середньою температурою та відносною воловластивості з метою забезпечення нормального гістю. обігу і т.д. Крім того, при виготовлені жувальних В одному аспекті винахід стосується процесу таблеток вони не повинні бути настільки твердими, одержання сипкого матеріалу або твердої дозоватобто мати неприйнятно високу стійкість до розданої лікарської форми, яка включає одну або більвлювання, таким чином, що пацієнту буде важко ше кальційвмісних сполук з регулярною формою жувати. Відповідно, важливим є баланс стійкості частинок як активну субстанцію та один або більдо роздавлювання до прийнятного рівня. Як покаше фармацевтично прийнятних цукрових спиртів, зано у прикладі в даному описі, можливо визначиякі мають мікроструктур у, процесу що включає ти, чи конкретний цукровий спирт є придатним для ролерне ущільнення композиції, яка містить кальзастосування в одержанні сипкого матеріалу у ційвмісну сполуку і цукровий спирт. Винахід також відповідності до винаходу, шляхом проведення стосується сипкого матеріалу, а також твердої доаналіз цукрового спирту, а саме і) фотознімок зованої лікарської форми на базі сипкого матеріаСЕМ, який показано, що цукровий спирт має міклу. Цукрові спирти, які використовують, мають роструктур у, або іі) аналіз, який демонструє власзв'язувальні властивості, а також у випадку сорбіту тивості пресування власне цукрового спирту. З та ізомальту - переважно підсолоджувальні власцією метою фармацевтично прийнятний цукровий тивості. спирт - при пресуванні в таблетки, які містять З метою досягнення задовільних результатів, 100% (мас/мас.) цукрового спирту, з використанцукровий спирт (зв'язувальний агент) повинен бути ням плаский пуансонів 11,29мм та максимальної присутній в сипкому матеріалі в концентрації щосили пресування 25кН - має коефіцієнт кореляції найменше приблизно 5% (мас/мас), такій як, наміж роздавлюючою силою (виміряна в Н) і тиском приклад, щонайменше приблизно 10% (мас/мас), пресування (виміряний в Н) 7´10-3 або більше, при випробуванні з використанням Schleuniger Hard 15 85717 16 ness Autotester 4 або Schleuniger Tablet tester 6D і описаний вище та відносно великий розподіл розвміщенні таблетки з найдовшим виміром, розтамірів частинок. шованим ортогонально по відношенню до затисКонкретно, доведено, що два цукрових спирти качів апарату для вимірювання стійкості до роздає придатними для застосування в процесі ролервлювання. ного ущільнення, а саме сорбіт та ізомальт. Однак, Винахідниками було виявлено, що великою винахід охоплює також інші цукрові спирти, які перевагою процесу ролерного ущільнення є викоможуть бути придатними в категорії якості, яка ристання фармацевтично прийнятного цукрового відповідає вказаним вище критеріям, і передбачаспирту, який має зв'язувальні та підсолоджувальні ється, що такі цукрові спирти будуть придатними властивості. Приклади придатних підсолоджувадля використання у відповідності до винаходу. льних або зв'язувальних агентів включають сорбіт, Нижче наведені інші цукрові спирти, які можуть маніт, ксиліт, фруктозу, лактитол, ізомальт, тагазадовольняти вищезгаданим критеріям. тозу та маніт. Сорбіт здійснює підсолоджувальну В конкретному варіанті цукровий спирт являє дію (в порівнянні з сахарозою) на рівні 0,55; мальсобою сорбіт, а саме сорбіт, який має середній титол здійснює підсолоджувальну дію