Спосіб синтезу макролідів

Реферат: Винахід стосується способу одержання макролідів та, зокрема, способу одержання необов'язково заміщеного 20,23-дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та його похідних, а також винахід стосується застосування макролідів для виробництва медикаментів, способів UA 98303 C2 (12) UA 98303 C2 лікування, що застосовують макроліди, та способів виробництва проміжних продуктів, які, inter alia, можна застосовувати для одержання макролідів. UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 Для цього патенту заявляється пріоритет попередньої патентної заявки США за № 60/834,067 (поданої 28 липня 2006) та Європейської патентної заявки за № 06118159.0 (поданої 31 липня 2006). Увесь текст обох цих патентних заявок включено у цей патент шляхом посилання. Цей винахід стосується способу одержання макролідів та, зокрема, способу одержання необов'язково заміщеного 20,23-дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та його похідних, а також способів лікування із застосуванням таких макролідів, застосування таких макролідів для виготовлення медикаментів та способів виробництва проміжних продуктів, які, inter alia, можна застосовувати для одержання макролідів. Як було вже давно відомо, макроліди є ефективними для лікування інфекційних хвороб у людей, домашньої худоби, свійської птиці та інших тварин. Ранні макроліди включали макроліди з 16 членів, такі як, наприклад, тилозин А: Дивись, наприклад, Патент США № 4920103 (колонка 5, рядки 12-38). Дивись також Патент США № 4820695 (колонка 7, рядки 1-32) та Європейський патент ЕР 0103465В1 (сторінка 5, рядок 3). З метою підвищення антибактеріальної активності та селективності, протягом років розробили різні похідні тилозину. Похідні тилозину включають, наприклад, сполуки, що обговорюються у Патенті США № 6514946 та структура яких відповідає Формулі (І): Тут: 1 3 2 1 3 2 кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та R - це водень, та R - це метил; 1 2 3 або кожен з R , R та R - це водень; та 4 6 5 4 6 5 кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та R - це водень, та R - це метил; 4 5 6 або кожен з R , R та R - це водень. Такі сполуки включають, наприклад, 20,23-дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилонолід, який має наступну структуру: Вважають, що ці сполуки та, зокрема, 20,23-дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилонолід, мають фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості для безпечного та ефективного лікування, наприклад, пастерельозу, респіраторної хвороби великої рогатої худоби та респіраторної хвороби свиней. Обговорення стосовно застосування цих сполук для лікування хвороб 1 UA 98303 C2 5 домашніх тварин та свійської птиці включено до Патенту США № 6514946. Це обговорення включено шляхом посилання у цей патент. Повідомлялося про різні підходи для одержання макролідів. У Європейському Патенті ЕР 0103465В1, наприклад, Debono et al., обговорюють різні етапи процесу одержання сполук у межах їх процитованого роду. Ці процеси включають, наприклад, наступне відновлення: 1 10 15 20 25 30 35 2 3 4 Тут R, R , R , R та R визначаються як різноманітні замісники. R, зокрема, визначається як азотовмісна кільцева система, що має до 3 ненасичених або насичених кілець, які необов'язково заміщені. Debono зі співавторами повідомляють, що переважним відновлювальним агентом є ціаноборгідрид та що ціаноборгідрид натрію - це "відновлювальний агент вибору". Debono зі співавторами також стверджують, що розчинником для цієї реакції звичайно буде інертний полярний розчинник, такий як С1-С4 алканол. Дивись сторінку 6, рядки 7-14. У пізніше зареєстрованому патенті у такій самій патентній родині Debono зі співавторами далі обговорюють гідроамінування різних альдегідних сполук (включаючи тилозин) аміном. Ціаноборгідрид натрію та боргідрид натрію називають придатними відновлювальними агентами, а безводний метанол називають придатним розчинником. Дивись Патент США № 4820695, колонка 7, рядки 60-68. У Патенті США № 6664240 Phan зі співавторами також обговорюють гідроамінування: p Тут R 2, R4, R7 та R8 визначаються як різноманітні замісники. Кожен з R7 та R8, зокрема, визначаються як незалежні замісники, або, альтернативно, вони разом утворюють 3-7-членне гетероциклічне кільце. Phan зі співавторами обговорюють здійснення цієї реакції з боргідридним реагентом у спиртовому або ацетонітриловому розчиннику. Боргідрид натрію та ціаноборгідрид натрію включено до переліку як приклади боргідридних реагентів; а метанол, етанол та ізопропанол включено до переліку як приклади спиртових розчинників. Дивись, наприклад, від колонки 15, рядок 64, до колонки 16, рядок 42; та колонку 22, рядки 41-49. В Європейському патенті ЕР 0240264В1 Тао зі співавторами також обговорюють гідроамінування: 1 2 3 4 3 4 Тут R , R , R та R визначаються як різноманітні замісники. Кожен з R та R , зокрема, визначаються як незалежні замісники, або, альтернативно, вони разом утворюють гетероциклічну кільцеву систему, що має до 3 необов'язково заміщених кілець. Тао зі співавторами повідомляють, що відновлення можна досягти із застосуванням мурашиної кислоти як відновлювального агента. Тао зі співавторами, крім того, повідомляють, що розчинник буде звичайно інертним полярним органічним розчинником. Амілацетат та ацетонітрил згадуються як приклади таких розчинників. Дивись від сторінки 4, рядок 57, до сторінки 5 рядок 10. Дивись також Патент США № 4921947 від колонки 3 рядок 62 до колонки 4 рядок 16. 2 UA 98303 C2 В Європейському Патенті ЕР 0103465В1 Debono зі співавторами обговорюють наступну реакцію гідролізу: 1 5 10 15 20 25 30 2 4 Тут R, R , R та R визначаються як різноманітні замісники. Debono зі співавторами повідомляють, що цей "гідроліз можна здійснити, застосовуючи сильну водну мінеральну кислоту, таку як хлористоводнева кислота або сірчана кислота, або сильну органічну кислоту, таку як/ьтолуолсульфонова кислота". Дивись сторінку 7, рядки 3-8. У пізніше зареєстрованому патенті з такої ж самої патентної родини Debono зі співавторами далі обговорюють гідроліз мікарози С-20-модифікованих похідних тилозину, макроцину та DOMM із застосуванням добре відомих способів кислотного гідролізу. Дивись Патент США № 4820695, колонка 8, рядки 35-43. З точки зору важливості макролідів під час лікування плетори патологічних станів, все ще існує необхідність у застосуванні недорогих високоефективних процесів для одержання макролідів. Наступне розкриття суті винаходу стосується цієї потреби. Цей винахід стосується процесів одержання макролідів та, зокрема, необов'язково заміщеного 20,23-дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та його похідних. Такі процеси включають процеси одержання саме макролідів, а також процеси одержання сполук, які, inter alia, можна застосовувати як проміжні сполуки для одержання різноманітних макролідів. Стисло кажучи, цей винахід спрямований, в своїй частині, на процес одержання макролідів та їх солей. Ці макролідні сполуки відповідають за своєю структурою Формулі (І): Тут: 1 2 3 щодо R , R тaR : 1 3 2 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 1 3 2 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, або 1 2 3 кожен з R , R та R - це водень, 4 5 6 щодо R , R та R : 4 6 5 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 4 6 5 4 5 6 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, або кожен з R , R та R - це водень. У деяких варіантах здійснення винаходу процес включає реакцію тилозину (наприклад, тилозину А або його солі), сполуки піперидинілу Формули (II) та мурашиної кислоти у присутності неполярного розчинника. У цих варіантах здійснення сполука піперидинілу Формули (II) відповідає за структурою: 3 UA 98303 C2 У деяких варіантах здійснення процес включає реакцію сполуки 20-піперидинілтилозину з кислотою. У цих варіантах здійснення сполука 20-піперидинілтилозину відповідає за структурою Формулі (III): 5 У деяких варіантах здійснення процес включає реакцію сполуки 23-О-міцинозил-20піпперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду з кислотою. У цих варіантах здійснення сполука 23-Оміцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду відповідає за структурою Формулі (IV): 10 У деяких варіантах здійснення процес включає активацію сполуки 23-гідроксил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду активуючим агентом для одержання активованої сполуки. У цих варіантах здійснення сполука 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду відповідає за структурою Формулі (V): 15 Активована сполука (також позначається як "сполука мікамінозилтилоноліду") відповідає за структурою Формулі (VI): 4 23-L-20-піперидиніл-5-О UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Та L - це група, що видаляється. В інших варіантах здійснення процес включає реакцію активованої сполуки Формули (VI) зі сполукою піперидинілу Формули (VII). У цих варіантах здійснення сполука піперидинілу Формули (VII) відповідає за структурою: У деяких варіантах здійснення процес включає комбінацію вищезгаданих варіантів здійснення для одержання макролідів Формули (І) або їх солей. У деяких варіантах здійснення процес включає один або більше вищезгаданих варіантів здійснення для одержання, наприклад, аморфної, кристалічної, ко-кристалічної або сольватованої форми макроліду Формули (І) або його солі. Винахід також спрямовано, в своїй частині, на процес одержання сполуки 20піперидинілтилозину Формули (III) або її солі. У цих варіантах здійснення процес включає реакцію тилозину (наприклад, тилозину А), сполуки піперидинілу Формули (II) тамурашиної кислоти у присутності неполярного розчинника. Цей винахід також спрямовано, в своїй частині, на процес одержання сполуки 23-Оміцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду Формули (IV) або її солі. У цих варіантах здійснення процес включає реакцію сполуки 20-піперидинілтилозину Формули (III) з НВr. Цей винахід також спрямовано, в своїй частині, на процес для одержання сполуки 23гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду Формули (V) або її солі. У цих варіантах здійснення процес включає реакцію сполуки 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду Формули (IV) з кислотою. Цей винахід також спрямовано, в своїй частині, на процес одержання активованої сполуки Формули (VI) або її солі. У цих варіантах здійснення процес включає активацію сполуки 23гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду Формули (V) активуючим агентом. Цей винахід також стосується застосування сполук Формули (І) (та їх фармацевтично прийнятних солей), виготовлених згідно з цим винаходом, у способах лікування хвороб, таких як пастерельоз, респіраторна хвороба свиней або респіраторна хвороба великої рогатої худоби. Більш специфічно, цей винахід спрямовано, в своїй частині, на спосіб, який включає одержання сполуки Формули (І) (або її фармацевтично прийнятної солі) згідно з одним або більше вищевказаних способів, а потім введення терапевтично ефективної кількості сполуки або її солі тварині, якій потрібне лікування. Цей винахід також спрямовано, в своїй частині, на застосування сполуки Формули (І) (або її фармацевтично прийнятної солі), виготовленої згідно з цим винаходом, для приготування медикаменту, зокрема медикаменту для застосування у вищевказаних випадках лікування. Наступні аспекти та переваги винаходу заявників стануть зрозумілими фахівцям у цій галузі після прочитання цього опису винаходу. Цей докладний опис переважних варіантів здійснення винаходу призначений тільки для ознайомлення фахівців у галузі з винаходом заявників, його принципами та його практичним застосуванням, так щоб інші фахівці у галузі могли б адаптувати та застосовувати цей винахід у його численних формах, які б могли краще бути пристосовані до вимог певних застосувань. Цей докладний опис та його специфічні приклади, незважаючи на те, що вони вказують на 5 UA 98303 C2 5 10 15 переважні варіанти здійснення цього винаходу, призначені тільки для ілюстрування. Цей винахід, отже, не обмежується переважними варіантами здійснення, описаними у цьому описі винаходу, та його можна модифікувати різноманітним чином. А. Макроліди, які можна приготувати згідно з цим винаходом Сполуки, які можна приготувати за допомогою процесу цього винаходу, включають сполуки, які відповідають за структурою Формулі (І): Тут: 1 3 2 1 3 2 кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та R - це водень, та R - це метил; 1 2 3 або кожен з R , R та R - це водень; та 4 6 5 4 6 5 кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та R - це водень, та R - це метил; 4 5 6 або кожен з R , R та R - це водень. У деяких варіантах здійснення піперидинілові замісники Формули (І) є ідентичними, тобто У деяких варіантах здійснення, наприклад, обидва піперидинілові замісники є піперидином 1 2 3 4 5 6 (тобто, кожен з R , R , R , R , R та R - це водень), так що сполука являє собою 20,23дипіперидиніл-5-О-мікамінозилтилонолід: Такі сполуки включають, наприклад, 6 UA 98303 C2 Інші сполуки, що мають ідентичні піперидинілові замісники, включають: 5 У деяких варіантах здійснення піперидинілові замісники Формули (І) не є ідентичними, а саме: Сполуки, що мають відмінні піперидинілові замісники, включають: 7 UA 98303 C2 5 Цей винахід можна застосовувати для синтезу макролідів з матеріалів, звичайно доступних у галузі. В-1. Одержання сполуки 20-піперидинілтилозину У деяких варіантах здійснення синтез макроліду починається з або включає одержання сполуки 20-піперидинілтилозину та, зокрема сполуки, яка відповідає за структурою Формулі (III): 1 10 3 2 1 У деяких варіантах здійснення кожен з R та R - це метил, та R - це водень; або кожен з R 3 2 1 2 3 та R - це водень, a R - це метил. В інших варіантах здійснення кожен з R , R , та R - це водень, так що сполука відповідає за структурою Сполуку 20-піперидинілтилозину можна приготувати з тилозину А та сполуки піперидинілу за допомогою реакції гідроамінування, застосовуючи відновлювальний агент, що включає мурашину кислоту (або "НСООН"): 8 UA 98303 C2 1 2 3 Там, де кожен з R , R та R - це водень, ця реакція буде наступною: 5 10 15 20 Тилозин А, сполуки піперидинілу та мурашина кислота є комерційно доступними. Реагент тилозину А може, наприклад, бути чистим (або принаймні суттєво чистим) Тилозином А. Альтернативно, як визначається нижче у Розділі В-7, реагент тилозину А може бути частиною суміші, такої як, наприклад, суміш, що включає тилозин А, а також одне або більше похідних тилозину А, таких як тилозин В, тилозин С та/або тилозин D. Тилозин А може бути у формі його вільної основи або, альтернативно, у формі солі. Подібним чином похідні тилозину А є необов'язково у формі однієї або більше солей. Передбачається, що придатними можуть бути різноманітні солі. У деяких варіантах здійснення, наприклад, сіль включає фосфатну сіль. В інших варіантах здійснення сіль включає сіль винної кислоти. У іще інших варіантах здійснення сіль включає лимоннокислу або сульфатну сіль. Додаткове обговорення стосовно солей можна знайти нижче у Розділі С. Розчинник може включати один або більше розчинників. Незважаючи на те, що розчинник може включати один або більше полярних розчинників у деяких варіантах здійснення, розчинник переважно включає замість цього один або більше неполярних розчинників. "Неполярний розчинник" - це розчинник, який не іонізується достатньо для того, щоб проводити струм, та не може (або принаймні суттєво не може) розчиняти полярні сполуки (наприклад, різні неорганічні солі), проте може розчиняти неполярні сполуки (наприклад, вуглеводні та смоли). Взагалі, розчинник переважно не реагує з реагентами, продуктами та будь-якими іншими 9 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інгредієнтами у реакційній суміші. Розчинник може включати, наприклад, хлороформ (або "СНСl3"); тетрагідрофуран (або "THF"); дихлорметан (або "СН2Сl2" або "DCM", або "метиленхлорид"); тетрахлорид вуглецю (або "ССl4"); етилацетат (або "СН3СООС2Н5"); діетиловий етер (або "СН3СН2ОСН2СН3"); циклогексан (або "С6Н12"); або ароматичні вуглеводневі розчинники, такі як бензол (або "С6Н6"), толуол (або "С6Н5СН3"), ксилол (або "С6Н4(СН3)2" або "диметилбензол" (включаючи 1,3-диметилбензол (або "m-ксилол"), 1,2диметилбензол (або "о-ксилол"), або 1,4-диметилбензол (або "p-ксилол")), етилбензол або їх суміші (наприклад, суміші m-ксилолу, о-ксилолу, p-ксилолу та/або етилбензолу). У деяких варіантах здійснення розчинник включає дихлорметан, хлороформ або етилацетат. В інших варіантах здійснення розчинник включає ксилол. У іще інших варіантах здійснення розчинник включає толуол. У деяких таких варіантах здійснення толуол є особливо переважним, тому що він полегшує застосування звичайних реакційних температур. У деяких варіантах здійснення розчинник включає суміш розчинників. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, розчинник включає суміш толуолу та дихлорметану. У цьому описі толуол/дихлорметан можуть бути у співвідношенні, наприклад, від приблизно 1:1 до приблизно 100:1 або від приблизно 5:1 до приблизно 8:1 (в об'ємному співвідношенні). У деяких цих варіантах здійснення це співвідношення, наприклад, становить приблизно 8:1 (в об'ємному співвідношенні). В інших варіантах здійснення це співвідношення, наприклад, становить 5,3:1 (в об'ємному співвідношенні). З метою здійснення амінування реагент тилозину А, сполуку піперидинілу, мурашину кислоту (або джерело мурашиної кислоти) та розчинник звичайно завантажують до реактора та змішують. Ці інгредієнти можна звичайно завантажувати до реактора у будь-якій послідовності. Реактор може включати різні типи реакторів. У деяких варіантах здійснення, наприклад, реактор - це реактор змішування. Скляні та емальовані реактори часто є переважними, оскільки можна застосовувати будь-який склад, який є стійким до впливу реакційної суміші. Наприклад, також можна застосовувати реактори з нержавіючої сталі. Звичайно можуть застосовуватися еквімолярні кількості реагенту Тилозину А сполуки піперидинілу та мурашиної кислоти. Проте, як правило, застосовують надлишкові кількості сполуки піперидинілу та мурашиної кислоти відносно молярної кількості реагенту Тилозину А. У деяких варіантах здійснення від 1 до приблизно 3 еквівалентів (або від 1,05 до приблизно 3 еквівалентів) сполуки піперидинілу завантажуються до реактора. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, до реактора завантажується від 1,05 до приблизно 1,2 еквівалента сполуки піперидинілу. В інших таких варіантах здійснення до реактора завантажується від 1,07 до приблизно 1,5 еквівалента сполуки піперидинілу. Тут до реактора можуть бути завантажені, наприклад, приблизно 1,3 еквівалента сполуки піперидинілу. У деяких варіантах здійснення сполуку піперидинілу завантажують до реактора двома або більше порціями, при цьому переважно, щоб наступні порції були меншими ніж перша порція. У деяких варіантах здійснення, наприклад, сполуку піперидинілу завантажують до реактора двома порціями, при цьому кількість другої порції становить приблизно 10% від першої порції. Автори винаходу визначили, що це може сприяти підвищенню перетворенню. У деяких варіантах здійснення застосовується від 1 до приблизно 10 еквівалентів (або від 1,05 до приблизно 10 еквівалентів, від приблизно 2 до приблизно 5 еквівалентів або від приблизно 2,5 до приблизно 4,5 еквівалента) мурашиної кислоти. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, застосовується приблизно 4,5 еквівалента мурашиної кислоти. У деяких таких варіантах здійснення застосовується від приблизно 2,5 до приблизно 4 еквівалентів мурашиної кислоти. Наприклад, у деяких таких варіантах здійснення застосовується приблизно 3,0 еквіваленти мурашиної кислоти. Звичайно, кількість розчинника є достатньою для того, щоб, наприклад, попередити (або суттєво попередити) прилипання реагентів, продуктів та інших інгредієнтів реакційної суміші до реактора, або для того, щоб сприяти гомогенному розподіленню реагентів. У деяких варіантах здійснення кількість розчинника становить приблизно 1 л на кг реагенту тилозину А (або там, де реагент тилозину А є частиною суміші реагенту тилозину А та його похідних, на кг загальної тилозинової суміші). Кількість розчинника взагалі становить менш ніж приблизно 40 л на кг реагенту тилозину А (або тилозинової суміші). У деяких варіантах здійснення кількість розчинника становить від приблизно 2 до приблизно 15 л (або від приблизно 5 до приблизно 15 л, від приблизно 5 до приблизно 12 л, від приблизно 5 до приблизно 10 л або від приблизно 8 до приблизно 10 л) на кг реагенту тилозину А (або тилозинової суміші). Для ілюстрації, у деяких таких варіантах здійснення розчинник включає толуол або суміш толуолу та дихлорметану, та кількість розчинника становить від приблизно 8 до приблизно 10 л на кг реагенту тилозину А 10 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (або тилозинової суміші). У цьому описі, наприклад, кількість розчинника може становити приблизно 8 л на кг реагенту тилозину А (або тилозинової суміші). Принаймні частину реакції (або всю реакцію) звичайно виконують при температурі більш ніж приблизно 20°С, більш ніж приблизно 25°С або більш ніж приблизно 60°С. Взагалі, принаймні частину реакції (або всю реакцію) виконують при температурі, яка не перебільшує точку кипіння розчинника, та більш типово, при температурі, меншій за точку кипіння. Коли, наприклад, розчинник - це толуол, принаймні частину реакції (або всю реакцію) звичайно виконують при температурі, меншій ніж 110°С. Для подальшої ілюстрації, коли розчинник - це ксилол, принаймні частину реакції (або всю реакцію) звичайно виконують при температурі, що становить менше приблизно 165°С. Взагалі, принаймні частину реакції (або всю реакцію) виконують при температурі від приблизно 60°С до приблизно 95°С, від приблизно 70 до приблизно 85°С, від приблизно 70 до приблизно 80°С або від приблизно 75 до приблизно 80°С. У деяких варіантах здійснення, наприклад, температура реакції для принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить приблизно 80°С. У деяких варіантах здійснення, наприклад, температура реакції для принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить приблизно 76°С. Хоча можна застосовувати температури, що є меншими ніж перелічені вище діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати більш повільним швидкостям реакції. Та, хоча можна застосовувати температури, що є вищими ніж перелічені вище діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати більш високому виробництву небажаних побічних продуктів. Цю реакцію можна виконувати в широкому діапазоні тиску, включаючи атмосферний тиск, менший, ніж атмосферний тиск, та більший, ніж атмосферний тиск. Звичайно переважно, проте, виконувати реакцію при тиску, що наближається до атмосферного тиску. У переважних варіантах здійснення цю реакцію виконують в умовах інертної атмосфери (наприклад, N2). Тривалість реакції може залежати від різних факторів, включаючи, наприклад, температуру реакції, характеристики розчинника, відносну кількість інгредієнтів та бажане перетворення. У реакторі періодичної дії тривалість реакції взагалі становить принаймні приблизно 1 хвилину, звичайно принаймні приблизно 5 хвилин та більш типово принаймні приблизно 1 годину. Тривалість реакції взагалі становить менш ніж приблизно 24 години. У деяких варіантах здійснення, наприклад, тривалість реакції становить від приблизно 0,5 до приблизно 12 годин або від приблизно 1 до приблизно 4 годин. У деяких таких варіантах здійснення тривалість реакції становить приблизно 3,5 години. В інших таких варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 1 до приблизно 3 годин. У цих варіантах здійснення тривалість реакції може, наприклад, становити приблизно 2 години. Хоча можна застосовувати меншу тривалість реакції, ніж ці діапазони, така тривалість реакції має тенденцію відповідати меншому ступеню перетворення. Та, хоча, можна застосовувати більшу тривалість реакції, така тривалість реакції має тенденцію відповідати більш високому виробництву забруднень та неефективному застосуванню обладнання та людської праці. Очищення або виділення продукту можна досягти, застосовуючи, наприклад, різні відомі у галузі способи. Альтернативно, продукт можна застосовувати на наступному етапі без подальшого очищення або виділення. В-2. Одержання сполуки 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду (Гідроліз замісника мікарозилокси) У деяких варіантах здійснення синтез макроліду розпочинається або включає одержання сполуки 23-О-міцинозил-20-піпперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та, зокрема, сполуки, що відповідає за структурою Формулі (IV): 11 UA 98303 C2 1 3 2 1 У деяких варіантах здійснення кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та 2 1 2 3 R - це водень, та R - це метил. В інших варіантах здійснення кожен з R , R та R - це водень, при цьому сполука відповідає за структурою: 3 5 Сполуку 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду шляхом кислотного гідролізу сполуки 20-піперидинілтилозину: 1 2 3 Де кожен з R , R та R - це водень, при цьому ця реакція є наступною: 12 можна приготувати UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Сполуку 20-піперидинілтилозину, яку застосовують у вищеописаній реакції, можна приготувати, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-1, можна приготувати, застосовуючи різні процеси (наприклад, процес, що застосовує боргідрид як відновлювальний агент), або отримати від комерційного постачальника. У деяких переважних варіантах здійснення сполуку 20-піперидинілтилозину отримують, застосовуючи процес, описаний вище у Розділі В-1. Кислота може, наприклад, бути сильною мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота (або "НСl"), азотна кислота (або "HNO3"), фторборна кислота (або "HBF4"), сірчана кислота (або "H2SO4"), фосфорна кислота (або "Н3РО4"), поліфосфонова кислота (або "РРА") або бромистоводнева кислота (або "НВr"); або сильною органічною кислотою, такою як ртолуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота ("CF3COOH"). У деяких варіантах здійснення кислота включає НСl. У деяких варіантах здійснення кислота включає НВr. Застосування НВr має тенденцію відповідати меншій кількості забруднень у суміші продукту порівняно з продуктом, одержаним завдяки застосуванню, наприклад, НСl. У деяких варіантах здійснення застосовується суміш кислот (зокрема сильної кислоти з іншою кислотою). Взагалі, достатня кількість кислоти змішується зі сполукою 20-піперидинілтилозину, для того щоб гідролізувати (тобто, розщепити) замісник мікарозилокси, щоб утворилася гідроксильна група. Звичайно, кількість кислоти буде принаймні становити приблизно один еквівалент на основі кількості сполуки 20-піперидинілтилозину. Взагалі, кислоту додають до реакційної суміші у формі концентрованої композиції. Концентрація звичайно становить не більш ніж приблизно 50% (маси/об'єму), не більш ніж приблизно 48% (маси/об'єму), від приблизно 1 до приблизно 30% (маси/об'єму) або від приблизно 1 до приблизно 24% (маси/об'єму). У деяких варіантах здійснення, наприклад, кислота - це НВr, та концентрація кислотного розчину, що додається до реакційної суміші, становить приблизно 24% (маси/об'єму). У деяких варіантах здійснення концентрована кислота включає суміш кислот, таких як, наприклад, НВr з іншою кислотою. Інгредієнти можна взагалі завантажувати до реактора у будь-якій послідовності. Реактор може включати різні типи реакторів. У деяких випадках, наприклад, реактор - це реактор змішування. Скляні та емальовані реактори часто є переважними, хоча можна застосовувати будь-який склад, що є стійким до кислотної реакційної суміші. Принаймні частину гідролізу (або увесь гідроліз) звичайно виконують при температурі, яка перебільшує точку замерзання суміші, що дозволяє змішувати суміш та робити її гомогенною. Переважною звичайно є температура, яка становить принаймні приблизно 10°С (або більш ніж 15°С, або більш ніж 25°С). Взагалі, температура реакції не перебільшує точку кипіння розчинника (наприклад, води) та звичайно становить менше, ніж точка кипіння. У деяких варіантах здійснення принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі, що не перебільшує приблизно 100°С (або не перебільшує приблизно 65°С). У деяких варіантах здійснення, де кислота - це НСl або HBr, температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 20 до приблизно 60°С. У деяких варіантах здійснення температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) не 13 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 перебільшує приблизно 40°С. У таких випадках температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) може бути, наприклад, від приблизно 20 до приблизно 40°С, від приблизно 25 до приблизно 40°С або від приблизно 30 до приблизно 40°С. У інших варіантах здійснення, де кислота - це НСl або НВr, температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 45 до приблизно 60°С або від приблизно 50 до приблизно 56°С. Для ілюстрації, у таких варіантах здійснення температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) може становити, наприклад, приблизно 56°С. Хоча більш високі температури, ніж ці температурні діапазони, можна застосовувати, такі температури мають тенденцію відповідати більш високому виробництву небажаних побічних продуктів. Та хоча можна застосовувати більш низькі температури, ніж ці температурні діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати більш низьким швидкостям реакції. Такі швидкості, проте, можуть бути придатними, враховуючи легкість, з якою цей гідроліз виникає. Реакційну суміш можна підтримувати при температурі, яка є незначно меншою, ніж бажана температура реакції, поки кислоту завантажують до реактора. У таких варіантах здійснення температура має тенденцію підвищуватися, коли кислоту завантажили до реактора. Цю реакцію можна виконувати в широкому діапазоні тиску, включаючи атмосферний тиск, менший, ніж атмосферний тиск, та більший, ніж атмосферний тиск. Звичайно, переважно, проте, виконувати реакцію при приблизно атмосферному тиску. Тривалість реакції може залежати від різних факторів, включаючи, наприклад, температуру реакції, характеристики розчинника, відносну кількість інгредієнтів та бажане перетворення. У реакторі періодичної дії тривалість реакції може бути менше, ніж хвилина, суттєво спонтанною або спонтанною. Взагалі, проте, тривалість реакції становить принаймні приблизно 1 хвилину, більш типово принаймні приблизно 5 хвилин та іще більш типово принаймні приблизно 15 хвилин. Звичайно, тривалість реакції становить менше, ніж приблизно 3 години. У деяких варіантах здійснення, наприклад, тривалість реакції становить від приблизно 0,25 до приблизно 2 годин, від приблизно 0,25 до приблизно 1,5 години або від приблизно 0,25 до приблизно 1,1 години. Хоча можна застосовувати меншу тривалість реакції, така тривалість реакції має тенденцію відповідати меншому ступеню перетворення. Та, хоча, можна застосовувати більші тривалості реакції, така тривалість реакції має тенденцію відповідати більш високому виробництву забруднень та неефективному застосуванню обладнання та людської праці. Очищення або виділення продукту можна досягти, застосовуючи, наприклад, різні відомі у галузі способи. Альтернативно, продукт можна застосовувати на наступному етапі без подальшого очищення або виділення. В-3. Одержання сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду (Гідроліз замісника міцинозилокси) У деяких варіантах здійснення синтез макроліду розпочинається або включає одержання сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та, зокрема, сполуки, що відповідає за структурою Формулі (V): 1 3 2 1 3 У деяких варіантах здійснення кожен з R та R - це метил, та R - це водень; кожен з R та R 2 1 2 3 це водень, та R - це метил. В інших варіантах здійснення кожен з R , R та R - це водень: 14 UA 98303 C2 Сполуку 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду можна приготувати шляхом реакції кислотного гідролізу зі сполуки 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду: 5 10 15 20 25 1 2 3 Коли кожен R , R та R - це водень, тоді ця реакція є наступною: Сполуку 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду, яку застосовують у вищезазначеній реакції, можна приготувати, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-2, приготувати, застосовуючи інший процес або отримати від комерційного постачальника. У деяких переважних варіантах здійснення сполуку 23-О-міцинозил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду готують, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-2. Кислота може, наприклад, бути сильною мінеральною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, азотна кислота, фторборна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, поліфосфонова кислота або бромистоводнева кислота; або сильною органічною кислотою, такою як р-толуолсульфонова кислота або трифтороцтова кислота. У деяких варіантах здійснення кислота включає НСl. У деяких переважних варіантах здійснення кислота включає НВr. Як і у випадку з гідролізом, що обговорюється вище у Розділі В-2, така перевага відбувається завдяки тенденції НВr відповідати меншій кількості забруднень у суміші продукту порівняно з продуктом, одержаним завдяки застосуванню, наприклад, НСl. У деяких варіантах здійснення застосовується суміш кислот (зокрема сильної кислоти з іншою кислотою). У варіантах здійснення, де гідроліз міцинозилокси виникає після кислотного гідролізу мікарозилокси, що обговорюється вище у Розділі В-2, кислоти, що застосовуються у реакціях гідролізу міцинозилокси та мікарозилокси, можуть бути різними, хоча звичайно більш переважно, щоб кислоти були однаковими. У деяких варіантах здійснення, наприклад, в обох реакціях застосовується НСl. У інших варіантах здійснення в обох реакціях застосовується НВr. Взагалі, достатня кількість кислоти змішується зі сполукою 23-О-міцинозил-20-піперидиніл-5О-мікамінозилтилоноліду, для того щоб гідролізувати замісник міцинозилокси для утворення 15 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гідроксильної групи. Звичайно, кількість кислоти буде більшою, ніж приблизно один еквівалент, на основі .молярної кількості сполуки 23-0-міцинозил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилонолід. Взагалі, кислоту додають до реакційної суміші у формі концентрованої композиції. Концентрація звичайно становить не більш ніж приблизно 50% (маси/об'єму), не більш ніж приблизно 48% (маси/об'єму), від приблизно 1 до приблизно 30% (маси/об'єму) або від приблизно 1 до приблизно 24% (маси/об'єму). У деяких варіантах здійснення, наприклад, кислота - це НВr, та концентрація кислотного розчину, що додається до реакційної суміші, становить приблизно 24% (маси/об'єму). У деяких варіантах здійснення концентрована кислота включає суміш кислот, таких як, наприклад, НВr з іншою кислотою. Інгредієнти можна взагалі завантажувати до реактора у будь-якій послідовності. Реактор може включати різні типи реакторів. У деяких випадках, наприклад, реактор - це реактор змішування. Скляні та емальовані реактори часто є переважними, хоча можна застосовувати будь-який склад, що є стійким до кислотної реакційної суміші. Суміш звичайно підтримують при температурі, що перебільшує точку замерзання суміші, що дозволяє суміші змішуватися та бути гомогенною. Температура реакції протягом, принаймні, частини реакції (або усієї реакції) переважно не перебільшує точку кипіння розчинника (наприклад, води) та звичайно є меншою за точку кипіння. Взагалі, принаймні частину реакції (або всю реакцію) виконують при температурі, що становить принаймні приблизно 10°С, більш ніж приблизно 25°С або принаймні приблизно 48°С. Температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) звичайно не перебільшує приблизно 100°С або не перебільшує приблизно 65°С. У деяких варіантах здійснення, наприклад, температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 10 до 100°С. У деяких варіантах здійснення, коли кислота - це НСl або НВr, температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 48 до приблизно 60°С. У деяких варіантах здійснення, наприклад, температура протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 55 до приблизно 60°С. В інших таких варіантах здійснення температура протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 51 до приблизно 57°С (наприклад, 54°С). В іще інших таких варіантах здійснення температура реакції протягом принаймні частини реакції (або усієї реакції) становить від приблизно 50 до 56°С. Хоча можна застосовувати більш низькі температури, ніж ці температурні діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати більш низьким швидкостям реакції. Та, хоча більш високі температури, ніж ці температурні діапазони, можна застосовувати, такі температури мають тенденцію відповідати більш високому виробництву небажаних побічних продуктів. Як і у випадку з гідролізом мікарозилокси, що обговорюється вище у Розділі В-2, реакційну суміш гідролізу міцинозилокси можна підтримувати при температурі, яка є незначно нижчою, ніж бажана температура реакції, у той час, коли принаймні частина кислоти (або уся кислота) завантажується до реактора. Цю реакцію можна виконувати у широкому діапазоні тиску, включаючи атмосферний тиск, менший, ніж атмосферний тиск, та більший, ніж атмосферний тиск. Звичайно, переважно, проте виконувати реакцію при приблизно атмосферному тиску. Тривалість реакції може залежати від різних факторів, включаючи, наприклад, температуру реакції, відносну кількість інгредієнтів та бажане перетворення. У реакторі періодичної дії тривалість реакції звичайно становить менш ніж приблизно 1 хвилину, та більш типово принаймні приблизно 15 хвилин. Звичайно тривалість реакції становить менш ніж приблизно 7 годин. У деяких варіантах здійснення, наприклад, тривалість реакції становить від приблизно 0,5 до приблизно 7 годин. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, тривалість реакції становить від приблизно 1 до приблизно 5 годин або від приблизно 3 до приблизно 5 годин. Хоча можна застосовувати меншу тривалість реакції, ніж ці діапазони, така тривалість реакції має тенденцію відповідати меншому ступеню перетворення. Та, хоча, можна застосовувати більш високі показники тривалості реакції, така тривалість реакції має тенденцію відповідати більш високому виробництву забруднень та неефективному застосуванню обладнання та людської праці. Коли гідроліз міцинозилокси виникає після гідролізу мікарозилокси, який обговорюється вище у Розділі В-2, тоді дві реакції (тобто, реакції, описані вище у Розділі В-2 та цьому Розділі В-3) можна виконувати як два окремі етапи або як єдину реакцію. Коли реакції виконують як єдину реакцію, тоді реакційну суміш можна підтримувати при однаковій температурі або змінювати (звичайно підвищувати) протягом часу. Якщо реакційна суміш підтримується при однаковій температурі, тоді суміш зазвичай підтримується при температурі, яка становить принаймні приблизно 10°С, звичайно більш ніж приблизно 25°С, більш типово принаймні приблизно 30°С та іще більш типово принаймні приблизно 45°С. У деяких варіантах здійснення 16 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 температура підтримується від приблизно 10 до приблизно 100°С. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, температура становить від приблизно 48 до приблизно 70°С. В інших таких варіантах здійснення, наприклад, температура становить від приблизно 50 до 56°С. В інших таких варіантах здійснення, наприклад, температура становить від приблизно 55 до приблизно 60°С. В іще інших таких варіантах здійснення температура становить від приблизно 65 до приблизно 70°С. Якщо температура суміші підвищується паротягом часу, тоді температура суміші на початку гідролізу зазвичай становить принаймні приблизно 15 °С або принаймні приблизно 25°С. Коли реакція відбувається від гідролізу мікарозилокси до гідролізу міцинозилокси, температура переважно підвищується до принаймні приблизно 30°С, принаймні приблизно 45°С або від приблизно 48 до приблизно 70°С. У деяких таких варіантах здійснення підвищена температура становить від приблизно 50 до приблизно 56°С. У інших таких варіантах здійснення підвищена температура становить від приблизно 55 до приблизно 60°С. У ще інших таких варіантах здійснення підвищена температура становить від приблизно 65 до приблизно 70°С. У деяких таких варіантах здійснення реакційна суміш підтримується при температурі, яка є незначно нижчою, ніж бажана температура реакції, поки кислота завантажується до реактора. У таких варіантах здійснення температура має тенденцію підвищуватися після того, як кислоту завантажено до реактора. Загальна тривалість реакції, коли дві реакції гідролізу об'єднуються, залежить від різних факторів, включаючи температуру реакції, відносну кількість інгредієнтів та бажаний ступень конверсії. Взагалі, проте, тривалість реакції для об'єднаних реакцій гідролізу у реакторі періодичної дії становить принаймні приблизно 4 години. У деяких варіантах здійснення тривалість об'єднаних реакцій становить від приблизно 4 до приблизно 6 годин. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, тривалість об'єднаних реакцій становить приблизно 4 години. Така тривалість реакцій може бути особливо придатною там, де, наприклад, температура реакції становить від приблизно 65 до 70°С. В інших варіантах здійснення тривалість реакції становить приблизно 5 годин. Така тривалість реакції може бути особливо придатною там, де, наприклад, температура реакції становить від приблизно 55 до приблизно 60°С. Очищення або виділення продукту можна досягти, застосовуючи, наприклад, різні відомі у галузі способи. Альтернативно, продукт можна застосовувати на наступному етапі без подальшого очищення або виділення. В-4. Одержання активованої сполуки У деяких варіантах здійснення синтез макроліду розпочинається або включає одержання активованої сполуки та, зокрема, сполуки, яка відповідає за структурою Формулі (VI): 1 3 2 1 У деяких варіантах здійснення кожен з R та R - це метил, та R - це водень; або кожен з R 3 2 1 2 та R - це водень, та R - це метил. В інших варіантах здійснення кожен з R , R та R - це водень, так що сполука відповідає за структурою: 17 UA 98303 C2 5 10 L - це група, що видаляється. Зазвичай, група, що видаляється, - це група, що може заміщуватися групою піперидинілу (звичайно шляхом нуклеофільного заміщення), застосовуючи піперидин у реакції амінування, такій як реакція амінування, що обговорюється нижче у Розділі В-5. У деяких варіантах здійснення, наприклад, L - це йод (-1), бром (-Вr), алкілсульфонат та арилсульфонат. Алкілсульфонат та арилсульфонат необов'язково заміщені одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з галогену, алкілу та галогеналкілу. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, L - це йод, бром, метилсульфонат (або "-ОS(О)2СН3" або "мезилат"), трифторметилсульфонат (або "-OS(O)2CF3" або "трифлат") або 4-метилфенілсульфонат (або "p-толуолсульфонат" або "тозилат"). У деяких варіантах здійснення, L - це йод, та активована сполука відповідає за структурою: 1 2 3 або, коли кожен R , R та R - це водень, відповідає за структурою: 15 У деяких варіантах здійснення, L - це мезилат, та активована сполука відповідає за структурою: 18 UA 98303 C2 1 2 3 або, коли кожен R , R та R - це водень, відповідає за структурою: 5 У деяких варіантах здійснення L - це тозилат, та активована сполука відповідає за структурою: 1 2 3 або, коли кожен R , R та R - це водень, відповідає за структурою: 10 У деяких варіантах здійснення, L - це трифлат, та активована сполука відповідає за структурою: 19 UA 98303 C2 1 2 3 або, коли кожен R , R та R - це водень, відповідає за структурою: 5 Активовану сполуку можна приготувати за допомогою реакції активації зі сполуки 23гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та активуючого агента (тобто, сполуки, яка включає групу відтягування електрона): 1 2 3 Коли кожен R , R та R - це водень, тоді ця реакція є наступною: 10 15 Сполуку 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду, що застосовується у вищевказаній реакції, можна приготувати, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-3, приготувати, застосовуючи інший процес, або отримати від комерційного постачальника. У деяких варіантах здійснення сполуку 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду отримують, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-3. У деяких варіантах здійснення L - це йод, та активуючий агент утворюється шляхом змішування l2 та трифенілфосфіну: 20 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Звичайно цю реакцію проводять у присутності одного або більше розчинників. Зазвичай, розчинник переважно не реагує з реагентами, продуктами та будь-якими іншими інгредієнтами у реакційній суміші (хоча, як вказано нижче, розчинник може, наприклад, діяти як допоміжна основа). Розчинник може бути, наприклад, одним або декількома з наступних: дихлорметану ("DCM"), ацетону, ацетонітрилу ("ACN"), трет-бутилметилового етеру (або "tBME"), толуолу та піридину. У деяких варіантах здійснення, наприклад, розчинник включає тетрагідрофуран ("THF"). В інших варіантах здійснення, розчинник включає піридин, який також може діяти як допоміжна основа. У іще інших варіантах здійснення розчинник включає дихлорметан. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, розчинник включає як дихлорметан, так і толуол. У деяких варіантах здійснення відношення дихлорметану до толуолу становить, наприклад, принаймні приблизно 1:1, від приблизно 3:1 до приблизно 10:1 або від приблизно 3:1 до приблизно 5:1. У деяких варіантах здійснення принаймні частина розчинника включає розчинник з етапу процесу, який застосовувався під час одержання та/або очищення сполуки 23-гідроксил20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Взагалі, кількість розчинника є достатньою для, наприклад, запобігання (або суттєвого запобігання) прилипанню до реактора реагентів, продуктів та інших інгредієнтів реакційної суміші, для розчинення реагентів (зокрема сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду) та для сприяння гомогенному розподіленню реагентів. Кількість розчинника зазвичай становить принаймні приблизно 1л на кілограм сполуки 23-гідроксил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Кількість розчинника зазвичай не перебільшує приблизно 100 л на кілограм сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. У деяких варіантах здійснення кількість розчинника становить від приблизно 5 до приблизно 20 л (або від приблизно 5 до приблизно 15 л, або від приблизно 10 до приблизно 12 л) на кілограм сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Для ілюстрації, у деяких варіантах здійснення кількість розчинника становить приблизно 10 л DCM на кілограм. У інших варіантах здійснення кількість розчинника становить приблизно 12 л DCM на кілограм. У іще інших варіантах здійснення розчинник - це суміш DCM та толуолу (приблизно 4:1 в об'ємному співвідношенні), та кількість розчинника становить приблизно 10 л на кілограм. Як вказано вище, цю реакцію можна виконувати у присутності основи (або "допоміжної основи"). Основа може бути єдиною основою або комбінацією основ. Основа може включати, наприклад, триетиламін, піридин, імідазол, карбонат калію та/або 4-диметиламінопіридин (або "DMAP"). Присутність основи може підвищувати швидкість реакції. У деяких варіантах здійснення основа включає піридин. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, активуючий агент включає Ь та трифенілфосфін. У інших варіантах здійснення основа включає імідазол. В інших варіантах здійснення основа включає комбінацію карбонату калію та 4диметиламінопіридину. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, активуючий агент включає р-толуолсульфонілхлорид. У деяких варіантах здійснення допоміжна основа приєднується до твердого носія (наприклад, смоли). Коли застосовується основа, молярна кількість основи становить зазвичай принаймні еквівалент молярної кількості сполуки 23-гідроксил-20-пшеридиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. У деяких варіантах здійснення кількість основи становить принаймні 1,05 еквівалента. Наприклад, у деяких варіантах здійснення молярна кількість основи становить від приблизно 1,1 до приблизно 10 еквівалентів, від приблизно 1,1 до приблизно 5 еквівалентів або від приблизно 1,1 до приблизно 3 еквівалентів. У деяких варіантах здійснення молярна кількість основи становить від приблизно 1,1 до приблизно 1,4 еквівалента (наприклад, приблизно 1,15 або приблизно 1,3 еквівалента). В інших таких варіантах здійснення молярна кількість основи становить приблизно 2,8 еквівалента. Коли застосовують комбінацію основ, загальна молярна кількість основи переважно відповідає діапазонам, описаним вище. Наприклад, коли джерело активуючого агента включає р-толуолсульфонілхлорид, приклад передбаченої кількості основи становить приблизно 1,5 еквівалента карбонату калію та приблизно 1,0 еквівалента 4 21 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметиламінопіридину, в розрахунку на кількість сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамшозилтилоноліду. Коли джерело активуючого агента - це l2 та трифенілфосфін, l2, трифенілфосфін, тоді основа (якщо є присутньою) зазвичай спочатку поєднуються у присутності розчинника, щоб утворити активуючий агент до того, як вони об'єднаються зі сполукою 23-гідроксил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Реактор, у якому утворюється активуючий агент, може бути таким самим реактором, що і реактор, у якому активуючий агент поєднується зі сполукою 23-гідроксил-20-піпперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Альтернативно, активуючий агент можна утворити в іншому реакторі, а потім завантажити до реактора, до якого завантажується сполука 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. l2 можна додати однією або більше порціями до трифенілфосфіну або навпаки. У деяких варіантах здійснення l2 додається до трифенілфосфіну двома або більше порціями (наприклад, 5 порціями) або навпаки. Кількість порцій може бути однаковою або різною. Взагалі, поєднання l2 та трифенілфосфіну відбувається у присутності розчинника, який може, наприклад, включати розчинник (розчинники), що застосовується у реакції заміщення. Якщо основа є присутньою (наприклад, піридин), тоді вона зазвичай поєднується з трифенілфосфіном до початку додавання l2. Суміш переважно підтримується при температурі від приблизно 15°С до приблизно 35°С (або від приблизно 20 до приблизно 30°С, наприклад, приблизно 25 °С) під час додавання І 2 до трифенілфосфіну, а потім підтримується при температурі від приблизно 15 до приблизно 3 5 °С (або від приблизно 20 до приблизно 30°С, наприклад, приблизно 25°С) після додавання протягом принаймні приблизно 1 хвилини (наприклад, 2 хвилин), або протягом принаймні приблизно 5 хвилин, від приблизно 5 до приблизно 60 хвилин, або від приблизно 30 до приблизно 60 хвилин (наприклад, приблизно 40 хвилин). Після цього температура переважно доводиться до температури, що приблизно дорівнює температурі, при якій слід розпочинати реакцію заміщення. Для того, щоб виконати реакцію заміщення можна взагалі застосовувати еквімолярні кількості сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду та активуючого агента. Зазвичай, проте, застосовується надмірна кількість активуючого агента, та типово застосовується принаймні 1,5 еквівалента, зумовлюючись на молярній кількості сполуки 23гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. У деяких варіантах здійснення, коли активуючий агент утворюється з l2 та трифенілфосфіну, молярна кількість l2 та трифенілфосфіну становить для кожного принаймні 1,05 еквівалента, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду. Наприклад, у деяких таких варіантах здійснення молярна кількість l2 та трифенілфосфіну становить для кожного від приблизно 1,05 до приблизно 10 еквівалентів, від приблизно 1,05 до приблизно 5 еквівалентів або від приблизно 1,05 до приблизно 3 еквівалентів. Хоча еквіваленти кожного з l2 та трифенілфосфіну можуть бути однаковими, еквіваленти трифенілфосфіну звичайно перебільшують еквіваленти l2. Для ілюстрації, придатна молярна кількість l2 та трифенілфосфіну може становити приблизно 2,5 та 2,6 еквівалента, відповідно, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду. В інших варіантах здійснення придатна молярна кількість l2 та трифенілфосфіну становить приблизно 1,9 та 2,0 еквіваленти, відповідно, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. У іще інших варіантах здійснення придатна молярна кількість l2 становить від 1,05 до приблизно 1,2 еквівалента, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду; а придатна кількість трифенілфосфіну становить від приблизно 1,09 до приблизно 1,25 еквівалента, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Наприклад, придатна молярна кількість l2 та трифенілфосфіну може становити приблизно 1,06 та приблизно 1,13 еквівалента, відповідно, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду. Наступним прикладом може служити те, що придатна молярна кількість l2 та трифенілфосфіну може альтернативно становити приблизно 1,2 та приблизно 1,25 еквівалента, відповідно, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. У деяких варіантах здійснення, коли активуючий агент - це р-толуолсульфонілхлорид, тоді молярна кількість р-толуолсульфонілхлориду становить від приблизно 1,1 до приблизно 10 еквівалентів, від приблизно 1,2 до приблизно 5 еквівалентів або від приблизно 1,2 до приблизно 3 еквіваленти, що зумовлюється молярною кількістю сполуки 23-гідроксил-20-пшеридиніл-5-Омікамінозилтилоноліду. Придатна молярна кількість р-толуолсульфонілхлориду може становити, наприклад, 1,2 еквівалента. 22 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Реакцію заміщення можна виконувати у широкому діапазоні тиску, включаючи атмосферний тиск, менший, ніж атмосферний тиск, або більший, ніж атмосферний тиск. Зазвичай переважно, проте, виконувати реакцію при приблизно атмосферному тиску. Температура реакція для принаймні частини реакції заміщення (або усієї реакції заміщення) зазвичай перебільшує точку замерзання розчинника. Взагалі, температура реакції протягом принаймні частини заміщення (або усього заміщення) не перебільшує точку кипіння розчинника, та зазвичай є меншою, ніж точка кипіння. У деяких варіантах здійснення, наприклад, розчинник це дихлорментан, та принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі, яка не перебільшує приблизно 45°С. У деяких варіантах здійснення, принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі, яка не перебільшує приблизно 32°С або не перебільшує приблизно 25°С. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі від приблизно -10°С до приблизно 25°С. Наприклад, у деяких варіантах здійснення принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі від приблизно 0°С до приблизно 20°С або від приблизно 12 до приблизно 18°С (наприклад, приблизно 13°С). В інших варіантах здійснення принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі від приблизно -10 до приблизно 45°С або від приблизно 25 до приблизно 45°С. У іще інших варіантах здійснення принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі від приблизно -10 до приблизно 0°С або від приблизно -6 до приблизно -5°С. Хоча можна застосовувати температури, що є нижчими ніж ці діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати повільнішим швидкостям реакції. Та, хоча можна застосовувати більш високі температури; ніж ці діапазони, такі температури мають тенденцію відповідати більш високому виробництву небажаних побічних продуктів. Застосування деяких джерел активуючого агента (наприклад, толуолсульфонілхлориду) може, проте, дозволити застосовувати більш високі температури (наприклад, від приблизно 25 до приблизно 45°С). Коли активуючий агент - це йод, зазвичай переважно виконувати реакцію заміщення у температурному діапазоні, внаслідок застосування якого не утворюється неприйнятний рівень забруднень, який є наслідком ди-йодування сполуки 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-О-мікамінозилтилоноліду. Тривалість реакції залежить від різних факторів, включаючи, наприклад, температуру реакції, характеристики розчинника, відносну кількість інгредієнтів та бажаний рівень перетворення. У реакторі періодичної дії загальна тривалість реакції зазвичай становить принаймні приблизно 1 хвилину або більш типово принаймні приблизно 45 хвилин. Взагалі, загальна тривалість реакції становить менш ніж приблизно 24 години. У деяких варіантах здійснення, наприклад, загальна тривалість реакції становить менш ніж приблизно 5 годин. Для ілюстрації, у деяких варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 45 хвилин до приблизно 5 годин або від приблизно 1 години до приблизно 3 годин. У деяких варіантах здійснення, наприклад, тривалість реакції становить від приблизно 2 до приблизно 3 годин або від приблизно 2 до 2,5 години (наприклад, від приблизно 2 до приблизно 2,2 години). В інших варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 5 до приблизно 10 годин, від приблизно 6 до приблизно 10 годин, від приблизно 7 до приблизно 10 годин або від приблизно 7 до приблизно 8 годин. Хоча можна застосовувати менші показники тривалості реакції, такі показники тривалості реакції мають тенденцію відповідати меншим ступеням перетворення. Та, хоча можна застосовувати більші показники тривалості реакції, такі показники тривалості реакції мають тенденцію відповідати більш високому ступеню виробництва забруднень та неефективному застосуванню обладнання та людської праці. Внаслідок екзотермічної природи реакції заміщення у деяких варіантах здійснення (зокрема, у тих, де застосовується реактор періодичної дії) сполука 23-гідроксил-20-піперидиніл-5-Омікамінозилтилоноліду поєднується з активуючим агентом скоріше протягом часу (або при численних окремих дозах), а не вся та одразу. У деяких варіантах здійснення це відбувається протягом періоду, що становить принаймні 1 хвилину, принаймні 5 хвилин, від приблизно 5 до приблизно 60 хвилин або від приблизно 30 до приблизно 60 хвилин (наприклад, приблизно 50 хвилин). Для ілюстрації, у деяких варіантах здійснення реакція заміщення виконується при максимальній температурі, що становить приблизно 25°С, та дозування активуючого агента відбувається протягом від приблизно 0,5 до приблизно 1 години, після чого реакція триває протягом іще приблизно 1 додаткової години. В інших варіантах здійснення реакція заміщення виконується при максимальній температурі, що становить приблизно -5°С, та дозування активуючого агента відбувається протягом від приблизно 0,7 до приблизно 1 години, після чого реакція триває протягом приблизно іще 7 додаткових годин. У деяких варіантах здійснення реакцію заміщення гасять, щоб інактивувати залишок йоду та, внаслідок цього, зменшити (та переважно запобігти) утворення побічних продуктів, що є 23 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 наслідком такого залишку йоду. Наприклад, у деяких таких варіантах здійснення реакцію гасять водним сульфітом натрію (тобто, Nа2SО3). Очищення або виділення продукту можна досягти, застосовуючи, наприклад, різні відомі у галузі способи. Альтернативно, продукт можна застосовувати на наступному етапі без подальшого очищення або виділення. Як реакцію утворення активуючого агента, так і реакцію заміщення можна виконувати у реакторах різного типу. У деяких варіантах здійснення, наприклад, реактор - це реактор змішування. Реактор може бути виготовленим з будь-якого складу, що залишається стійким під час впливу реакційної суміші. Такі матеріали включають, наприклад, різні матеріали, такі як скло (включаючи емаль) або нержавіючу сталь. В-5. Одержання макроліду Як зазначалося вище, макроліди, одержані згідно з цим винаходом, відповідають за структурою Формулі (І): Тут: 1 2 3 щодо R , R тa R : 1 3 2 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 1 3 2 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, або 1 2 3 4 5 6 кожен з R , R та R - це водень; щодо R , R та R : 4 6 5 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 4 6 5 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, або 4 5 6 1 2 3 4 5 кожен з R , R та R - це водень. У деяких варіантах здійснення кожен з R , R , R , R , R та 6 R - це водень: У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, сполука відповідає за структурою наступній формулі: У деяких варіантах здійснення одержання макроліду розпочинається або включає реакцію амінування активованої сполуки сполукою піперидинілу: 24 UA 98303 C2 1 2 3 4 5 6 Там, де кожен з R , R , R , R , R та R - це водень, ця реакція є наступною: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Активовану сполуку, що застосовується у вищевказаній реакції, можна приготувати, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-4, приготувати, застосовуючи інший процес, або отримати від комерційного постачальника. У деяких переважних варіантах здійснення активовану сполуку отримують, застосовуючи процес, що обговорюється вище у Розділі В-4. Зазвичай, цю реакцію виконують у присутності одного або більше розчинників. Взагалі, розчинник не реагує з реагентами (наприклад, активованою сполукою), продуктами та будьякими іншими інгредієнтами у реакційній суміші. Розчинник може бути, наприклад, ацетонітрилом (або "CH3CN"); хлороформом; дихлорметаном; тетрагідрофураном; кетоновим розчинником, таким як ацетон (або "СН3СОСН3") або вуглеводневим розчинником, таким як ароматичний вуглеводень (наприклад, толуол або ксилол); або основою, такою як піридин або піперидин. У деяких варіантах здійснення розчинник включає ацетонітрил. У деяких варіантах здійснення розчинник включає тетрагідрофуран. У деяких варіантах здійснення розчинник включає дихлорметан. У деяких варіантах здійснення розчинник включає ксилол. У деяких варіантах здійснення принаймні частина розчинника включає розчинник з етапу процесу, що застосовується під час одержання та/або очищення активованої сполуки. Кількість розчинника може змінюватися у широкому діапазоні, від повної відсутності розчинника до кількості, при якій утворюються розведені реакційні суміші. Зазвичай, кількість розчинника є достатньою для, наприклад, запобігання (або суттєвого запобігання) прилипанню до реактора реагентів, продуктів та інших інгредієнтів реакційної суміші, або для сприяння гомогенного розподілення реагентів. У деяких варіантах здійснення присутнім є достатня кількість розчинника, так що комбінована кількість активуючого агента та макроліду становить від приблизно 5 до приблизно 50% (маси/об'єму) реакційної суміші. У деяких варіантах здійснення кількість розчинника становить принаймні приблизно 1 л на кілограм активованої сполуки. У деяких таких варіантах здійснення, наприклад, кількість розчинника становить від приблизно 1 до приблизно 100 л (або від приблизно 1 до приблизно 20 л) на кілограм активованої сполуки. Для ілюстрації, у деяких варіантах здійснення приблизно 5 л розчинника (наприклад, ксилолу або тетрагідрофурану) застосовується на кілограм активованої сполуки. Ілюструючи далі, в інших варіантах здійснення приблизно 10 л розчинника (наприклад, ацетонітрилу) застосовується на кілограм активованої сполуки. У деяких варіантах здійснення амінування виконують у присутності основи. У деяких варіантах здійснення основа включає негідровану основу. Основа може бути, наприклад, карбонатом калію (або "K2СО3"), карбонатом натрію (або "Na2CO3") або третинним аміном. Присутність такої основи має тенденцію відповідати більш високій швидкості реакції та меншому виробництву забруднень. Вважають, що такі переваги можуть зумовлюватися основою, що вивільнює від протонів сполуку піперидинілу з протонами. Основа переважно не є такою сильною, щоб спричиняти гідроліз лактону у ядрі макроліду. Взагалі, можна застосовувати еквімолярні кількості активованої сполуки та основи. Звичайно, проте, застосовується надлишок основи. У деяких варіантах здійснення застосовується принаймні 1,05 (або від приблизно 1,1 до приблизно 50, від приблизно 2 до приблизно 30, від приблизно 2 до приблизно 20 або від приблизно 2 до приблизно 10) еквівалента основи, що зумовлюється молярною кількістю активованої сполуки, що завантажується до реактора. У деяких таких 25 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах здійснення застосовується приблизно 6,2 еквівалента основи. В інших деяких таких варіантах здійснення застосовується приблизно 10 еквівалентів основи. В іще інших таких варіантах здійснення застосовується від приблизно 1,1 до приблизно 10 (або від приблизно 2 до приблизно 8, або від приблизно 4 до приблизно 6) еквівалентів основи, що зумовлюється молярною кількістю активованої сполуки, що завантажується до реактора. Для ілюстрації, придатна кількість основи може, наприклад, становити принаймні 5 еквівалентів. Щоб виконати амінування, активовану сполуку, сполуку піперидинілу та розчинник, а також будь-яку основу (що обмежується переліченими у цьому описі) зазвичай завантажують до реактора та змішують. Ці інгредієнти можна взагалі завантажувати до реактора у будь-якій послідовності. Реактор може включати різні типи реакторів. У деяких варіантах здійснення, наприклад, реактор - це реактор змішування. Переважними часто є реактори зі скла, нержавіючої сталі, емальовані реактори, хоча можна застосовувати будь-який склад, що є стійким під впливом реакційної суміші. Взагалі, можна застосовувати еквімолярні кількості активованої сполуки та сполуки піперидинілу. Зазвичай, проте, застосовують надлишок сполуки піперидинілу. У деяких варіантах здійснення застосовують принаймні 1,05 (або від приблизно 1,1 до приблизно 50, від приблизно 2 до приблизно 30, від приблизно 2 до приблизно 20 або від приблизно 2 до приблизно 10) еквівалента сполуки піперидинілу, що зумовлюється молярною кількістю активованої сполуки, що завантажується до реактора. У деяких таких варіантах здійснення застосовується приблизно 10 еквівалентів сполуки піперидинілу. В інших таких варіантах здійснення застосовується від приблизно 2 до приблизно 8 (або від приблизно 4 до приблизно 6) еквівалентів, що зумовлюється молярною кількістю активованої сполуки, що завантажується до реактора. Для проілюстрації, придатна кількість сполуки піперидинілу може, наприклад, становити приблизно 4,7 еквівалента. Передбачувана придатна кількість сполуки піперидинілу також може, наприклад, становити приблизно 5,7 - 5,8 еквівалента. Принаймні частина реакції (або уся реакція) зазвичай виконується при температурі, що перебільшує приблизно 20°С або перебільшує приблизно 25°С. Оптимальна температура реакції залежить від, наприклад, розчинника. Зазвичай, принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі, яка не перебільшує точку кипіння розчинника, та зазвичай є меншою, ніж точка кипіння. Взагалі, принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при від приблизно 50 до приблизно 110°С. У деяких варіантах здійснення, наприклад, принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при від приблизно 60 до приблизно 110°С або від приблизно 75 до приблизно 110°С. Для ілюстрації, коли розчинник включає ацетонітрил або толуол, тоді придатна передбачувана температура реакції для принаймні частини реакції (або усієї реакції) становитиме від приблизно 78 до приблизно 110°С (наприклад, 78°С). Для ілюстрації, коли розчинник включає ксилол, тоді придатна передбачувана температура реакції для принаймні частини реакції (або усієї реакції) становитиме від приблизно 95 до приблизно 105°С, та придатна тривалість реакції становитиме приблизно 15 годин. В інших варіантах здійснення розчинник включає тетрагідрофуран, та принаймні частина реакції (або уся реакція) виконується при температурі від приблизно 55 до приблизно 75°С. Хоча можна застосовувати більш низькі температури, ніж ці діапазони, такі показники температури мають тенденцію відповідати більш низьким швидкостям реакції. Та, хоча можна застосовувати більш високі температури, ніж ці діапазони, такі показники температури мають тенденцію відповідати більш високому ступеню виробництва небажаних побічних продуктів. Зазвичай, більш низькі температури можна застосовувати з розчинниками, що мають більшу полярність. Фахівець у галузі зможе відрегулювати температуру відповідним чином. У деяких варіантах здійснення реакцію амінування виконують при більш ніж одному значенні температури. Наприклад, реакцію можна виконувати спочатку при одній температурі, а потім повільно підвищувати до іншої температури у ході реакції. Амінування можна виконувати в широкому діапазоні тиску, включаючи атмосферний тиск, тиск, що є меншим ніж атмосферний тиск, та тиск, що перебільшує атмосферний тиск. Зазвичай переважно, проте, виконувати реакцію при приблизно атмосферному тиску. Тривалість реакції залежить від різних факторів, включаючи, наприклад, температуру реакції, характеристики розчинника, відносну кількість інгредієнтів та бажаний ступень перетворення. У реакторі періодичної дії тривалість реакції становить звичайно принаймні приблизної хвилину, принаймні приблизно 5 хвилин або принаймні приблизно 45 хвилин. Тривалість реакції зазвичай не перебільшує приблизно 24 години. У деяких варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 2 до приблизно 15 годин. В інших варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 1 до приблизно 5 годин, від 26 UA 98303 C2 5 10 15 20 25 приблизно 2 до приблизно 4 годин або від приблизно 2 до приблизно 3 годин (наприклад, приблизно 2,5 години). В інших таких варіантах здійснення тривалість реакції становить від приблизно 6 до приблизно 15 годин. Хоча можна застосовувати більш низькі показники тривалості реакції, такі показники тривалості реакції мають тенденцію відповідати меншому ступеню перетворення. Подальшого очищення або виділення продукту можна досягти, наприклад, різними відомими у галузі способами. В-6 Приклади передбачуваних схем реакції Цей винахід передбачає будь-які процеси, що застосовують будь-які з вищезазначених реакцій. У деяких варіантах здійснення процес буде включати одну з вищезазначених реакцій. В інших варіантах здійснення процес буде включати дві, три, чотири або усі з вищезазначених реакцій. Наступна Схема І взагалі ілюструє сценарій, при якому застосовуються усі вищезазначені реакції: Тут: 1 2 3 щодо R , R тa R : 1 3 2 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 1 3 2 1 2 3 4 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, або кожен з R , R та R - це водень; щодо R , 5 6 R та R : 4 6 5 кожен з R та R - це метил, та R - це водень, 4 6 5 кожен з R та R - це водень, та R - це метил, 4 5 6 або кожен з R , R та R - це водень; L - це група, що видаляється. Наступна Схема II взагалі ілюструє вищезазначений сценарій, при якому неполярний розчинник у відновлювальному амінуванні включає толуол; кислоти у реакціях гідролізу включають НВr; джерело активуючого агента включає l2, трифенілфосфін та піридин; та суміш кінцевої реакції амінування включає карбонат калію: 27 UA 98303 C2 Наступна Схема III взагалі ілюструє сценарій Схеми І, при якому дві реакції гідролізу виконуються без зупинки першого гідролізу або без виділення продукту з першого гідролізу до початку виконання другого гідролізу: 5 10 Наступна Схема IV взагалі ілюструє сценарій за Схемою І, при якому неполярний розчинник у відновлювальному амінуванні включає толуол; кислоти у реакціях гідролізу включають НВr; перший гідроліз не припиняється, та продукт першого гідролізу не виділяється перед виконанням другого гідролізу; джерело активуючого агента включає l2, трифенілфосфін та піридин; та суміш кінцевої реакції амінування включає карбонат калію: 28