Модифіковані міметики лізину

1. Сполука формули 2 (19) або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Фармацевтично прийнятна композиція, що містить сполуку формули UA 1 або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Фармацевтично прийнятна композиція, що містить сполуку формули 3 96283 4 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. 5. Спосіб лікування або попередження патологічного стану, за яким суб'єкту вводять терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або п. 3 або її фармацевтично прийнятної солі. 6. Спосіб за п. 5, у якому патологічний стан вибирають з серцево-судинного захворювання, остеопорозу, запалення епітеліальної тканини дихальних шляхів, порушення альвеолярної тканини, нетримання міхура, порушення слуху, ушкодження ендотелію, діабету типу І або типу II, діабетичної ангіопатії сітківки й діабетичної невропатії; атеросклерозу, стану, характерного для захворювання центральної нервової системи; нападів; ішемії; захворювання дентину; захворювання нирок; анемії; лейкопенії; панцитопенії; тромбоцитопенії; поверхневих ран; глибоких ран, отриманих внаслідок травми; переломів кісток; еректильної дисфункції; нетримання сечового міхура; невропатичного болю; субхронічних та хронічних запальних процесів; раку; руйнування кісткового мозку; трансплантації стовбурових клітин; станів, що виникають при трансплантації клітин і тканин; станів, що виникають під час проведення медичних процедур; станів, викликаних надлишком реактивних кисневих груп, вільних радикалів або окису азоту; захворювань або порушень під час вагітності, жіночої безплідності та інсульту. 7. Спосіб за п. 5, у якому патологічний стан є серцево-судинним захворюванням. 8. Спосіб за п. 7, у якому серцево-судинне захворювання вибирають з фібриляції передсердь, тріпотіння передсердь, вентрикулярної тахікардії й вентрикулярної фібриляції. Даний винахід стосується сполук - міметиків лізину, що характеризуються корисним фармакологічним ефектом, таким як антиаритмічна активність, та необхідними властивостями біодоступності. Даний винахід також має відношення до фармацевтичних композицій, які містять подібні сполуки, й методів використання та отримання подібних сполук та композицій. Широкого визнання здобуває ідея про те, що міжклітинна комунікація має важливе значення для клітинного гомеостазу, проліферації й диференціації. Вбачають, що розвитку такої комунікації сприяють щілинні контакти. Уважається, що дані щілинні сполучення являють собою напрямок для сполучення клітин та здійснення «перехресного зв'язку». (Дивись загальний виклад, Sperelakis N., eds., Cell Interactions and Gap Junctions, CRC Press, Inc. (1989)). Перехресний зв'язок між щілинними сполученнями називають «міжклітинною комунікацією по щілинному сполученню» (МКЩС). Взагалі, щілинні сполучення -спеціальні ділянки клітинної мембрани, що містять скупчення від сотень до тисяч щільно стиснутих каналів, які безпосередньо з'єднують цитоплазму двох сусідніх клітин. Канали щілинних сполучень складаються із двох напівканалів, або коннексонів, що відходять від кожної з двох сусідніх клітин. У свою чергу, кожний коннексон складається з шести молекул білків, що називаються коннексинами. У серці проведення електричних імпульсів здійснюється через щілинні сполучення. Збій у МКЩС пов’язаний з різними хворобливими станами, включаючи захворювання серця. Наприклад, доведено, що у гетерозиготних мишей з геном Сх43, відповідальним за спеціальний вентрикулярний коннексин, розвивається спонтанна вентрикулярна аритмія й виникає випадкова серцева смерть. (Guerrero et al., J. Clin. Invest., 99, 19911998 (1997)). Зниження експресії Сх43 у гетерозиготних мишей прямо пов'язане зі збільшенням випадків вентрикулярної аритмії при ішемічному захворюванні. (Lerner at al., Circulation, 101, 547-552 (2000)). Кілька інших випробувань продемонстрували зниження експресії або зміни у розподілі Сх43 при хронічному ішемічному захворюванні серця, гібернуючому або гіпертрофованому серці. (Kaprelian et al., Circulation, 97, 651-660 (1998); Peters et al., Circulation, 88, 864-875 (1993); Saffitz et al., Cardiovasc. Res., 42, 309-317 (1999)). Ідентифіковано кілька пептидів, що впливають на МКЩС, включаючи антиаритмічні пептиди ААР (Aonuma et al., Chem.Pharm. Bull. (Tokyo), 28, 33323339 (1980)), ААР10 (Dhein et al., Naunyn Schmiedebergs Аrch Pharmacol., 350, 174-184 (1994); Muller et al., Eur. J. Pharmacol., 327, 65-72 (1997)) та HP5 (розкрито в Патенті США № 4775743). Але разом з тим зазначені пептиди мають й небажані характеристики, що включають низьку стабільність, короткий період напіврозпаду, а також недолік біодоступності при пероральному введенні препарату. Взагалі, даний винахід стосується сполукміметиків лізину, що характеризуються таким корисним фармакологічним ефектом, як антиаритмічна активність, та необхідними властивостями біодоступності. У даному винаході представлені сполуки, подані в основному Формулою I: а також їх фармацевтично прийнятні солі, ефі2 2 ри, гідрати та проліки, де Y є OX, OR , NXR або 2 3 NR R ; k приймає значення 0, 1 або 2; X являє 1 3 собою H або міметик лізину; X являє собою OR , 2 3 1 NR R або міметик лізину; R являє собою H, необов’язково заміщений C1-10 алкіл, необов’язково заміщений C6-20 арил, необов’язково заміщений C72 20 аралкіл або бічний ланцюг амінокислоти; та R , 3 R визначені, як зазначено в даному документі. 5 Спеціальні приклади сполук відповідно до даного винаходу містять аналоги 4-аміно-піролідин2-карбонової кислоти (4-амінопролін, 4 Amp), формули II та III яких наведені нижче: а також їх фармацевтично прийнятні солі, ефі1 4 5 1 ри, гідрати й проліки, де А, В, Е, k, R , R , R , Y , Z 1 та Z визначені в даному документі. На Фіг. 1 показані результати аналізу впливу сполук на уповільнення передсерцевої провідності, викликане метаболічним стресом, а також in vitro модель, як викладено в працях Haugan et al., J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005). В одному аспекті даний винахід пропонує сполуки, представлені Формулою I: а також їх фармацевтично прийнятні солі, ефі2 ри, гідрати й проліки, де Y вибирають з ОХ, ОR , 2 2 3 NXR та NR R ; k приймає значення 0, 1 або 2; X являє собою H або міметик лізину; 1 3 2 3 X вибирають з OR , NR R і міметика лізину; 1 R вибирають з H, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу або бічного ланцюга амінокислоти; 2 3 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного 3-20членного циклогетероалкілу, необов’язково замі6 щеного 5-20-членного гетероарилу, С(О)R , 6 6 7 6 6 7 С(О)ОR , С(О)NR R , S(O)2R та S(O)2NR R ; 2 3 альтернативно, R та R , у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 20членну гетероциклічну сполуку, що необов’язково містить 1-4 кільцеві гетероатоми, які незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q 96283 6 групами; 6 7 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного 8 8 8 9 гетероарилу, С(О)R , С(О)ОR , С(О)NR R ; 6 7 альтернативно, R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 20членну гетероциклічну сполуку, що необов’язково містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; 8 9 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу; Q, у кожному з варіантів, незалежно вибирають з необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу, 8 8 + 8 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR , SR , S R 2, 8 8 8 9 S(O)R , S(O)2R , S(O)2OH, S(O)2NR R , 8 9 8 8 8 9 NR S(O)2R , C(O)R , C(O)ОR , C(O)NR R , 8 8 9 8 9 8 9 OC(O)R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , 8 8 9 + 8 NR C(O)NR R , N R 3; у випадку: 2 1 а) якщо Y є OX або NXR та X є H, X є міметиком лізину; 2 2 3 1 б) якщо Y є OR або NR R ; X є міметиком лізину; та в) сполука не є 1-(2-амінопропаноїл)-4бензамідопіролідин-2-карбоновою кислотою або 1(2-амінопропаноїл)-4-бензамідопіперидин-2карбоновою кислотою. Деякі варіанти здійснення даного винаходу містять зазначені сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, де Y є ОХ або 2 1 3 2 3 NXR , X є OR або NR R , X являє собою міметик лізину; при цьому міметик лізину вибирають з: 7 де: Z’ вибирають з H, (CH2)m-C6-20 арилу, (CH2)m5-20-членного гетероарилу, С(О)(CH2)m-C6-20 арилу, С(О)(CH2)m5-20-членного гетероарилу, (CH2)mС(О)-C6-20 арилу, (CH2)mС(О)-5-20-членного гетероарилу, S(O)2(CH2)m-C6-20 арилу, S(O)2(CH2)m5-20-членного гетероарилу, при цьому кожний з C6-20 арилу й 5-20-членного гетероарилу необов’язково заміщений 1-5 Q групами; 5 R є Н або необов’язково заміщеним C1-10 алкілом; m приймає значення 0, 1 або 2; і 2 3 Q, R та R визначені, як зазначено вище. В інших варіантах здійснення винаходу Y є 2 2 3 OR , NR R та X є H, X’ є міметиком лізину, при цьому міметик лізину вибирають з: 96283 8 де: Z’ вибирають з H, (CH2)m-C6-20 арилу, (CH2)m5-20-членного гетероарилу, С(О)(CH2)m-C6-20 арилу, С(О)(CH2)m5-20-членного гетероарилу, (CH2)mС(О)-C6-20 арилу, (CH2)mС(О)-5-20-членного гетероарилу, S(O)2(CH2)m-C6-20 арилу, S(O)2(CH2)m5-20-членного гетероарилу, при цьому кожний з C6-20 арилу й 5-20-членного гетероарилу необов’язково заміщений 1-5 Q групами; 5 R являє собою Н або необов’язково заміщений C1-10 алкіл; m приймає значення 0, 1 або 2; і 6 6 7 Е вибирають з С(О)OR , С(О)NR R та біоізостери карбонової кислоти; та 2 3 6 7 Q, R , R ,R ,R визначені, як зазначено вище. У деяких варіантах здійснення винаходу Е є 6 7 С(О)OН. В інших -Е являє собою С(О)NR R (на7 приклад, С(О)NН або С(О)NН2). У будь-якій сполуці даного винаходу Z’ може бути С(О)(CH2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами, а m може дорівнювати 0. 1 Наприклад, Z може бути бензоїлом. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу R є 1 Н. В інших варіантах здійснення винаходу R являє собою бічний ланцюг амінокислоти. Приклади 1 придатних бічних ланцюгів амінокислоти для R можуть містити без обмеження бічні ланцюги валіну, норваліну, лейцину, норлейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну, орнітину, 2, 4діаміномасляної кислоти й 2,6-діамінопимелінової кислоти. У деяких варіантах здійснення винаходу k приймає значення 0, в інших k приймає значення 1. Певні сполуки даного винаходу мають структури, представлені нижче Формулами I(a)-I(p), де 1 3 2 3 Х є OR (наприклад, ОН) або NR R (наприклад, 2 2 3 NН2), Y є OR (наприклад, ОН) або NR R (напри6 6 7 клад, NН2), Е являє собою С(О)OR , С(О)NR R і 1 2 3 5 6 7 1 R , R , R , R , R , R та Z визначені, як зазначено в даному документі. 9 96283 10 11 Певні сполуки даного винаходу мають структури, представлені нижче за Формулами I(q)-I(x), 1 2 5 1 де R , R , E та кожний R і Z (кожен з яких може 96283 12 бути однаковим або різним) визначені, як зазначено в даному документі. 13 96283 14 15 96283 16 В деяких варіантах здійснення даного винаходу пропонуються сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й про1 3 2 3 ліки, де X є OR або NR R (наприклад, ОН або 2 NН2), Y є NXR , X є: 1 1 1 2 3 5 та Z , k, R , R , R та R визначені вище. У де1 яких прикладах даних сполук Z являє собою С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 11 5 Q групами; m приймає значення 0 (наприклад, Z 1 може бути бензоїлом). У деяких сполуках R є Н. В 1 інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, норваліну, лейцину, норлейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 3-[(4-бензоїламіно-піролідин-2-карбоніл)-аміно]пропіоновою кислотою, {[4-(4-нітро-бензоїламіно)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтовою кислотою, 2[(4-бензоїламіно-піролідин-2-карбоніл)-аміно]сукцинамічною кислотою, 2-[(4-бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]-3-феніл-пропіоновою кислотою, 2-[(4-бензоїламіно-піролідин-2карбоніл)-аміно]-4-метил-пентановою кислотою, 6аміно-2-(4-бензамідопіролідин-2-карбоксамідо)капроновою кислотою, [(4-бензоїламіно-піролідин2-карбоніл)-аміно}-оцтовою кислотою, [(4бензоїламіно-піролідин-2-карбоніл)-аміно}пропіоновою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 1 3 2 3 де X є OR або NR R (наприклад, ОН або NН2), Y 2 є NXR , та X є: 1 2 1 1 2 3 5 і Z , k, R , R , R та R визначені, як зазначено вище в даному документі. У деяких прикладах да1 них сполучень Z є (CH2)mС(О)-C6-20 арил, необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає 1 значення 0 (наприклад, Z може бути бензоїлом). 1 1 У деяких сполуках R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, норваліну, лейцину, норлейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 3-аміно-5-бензоїламінобензоїламіно)-оцтовою кислотою, (3-аміно-5-(4метокси-бензоїламіно)-оцтовою кислотою, (3аміно-5-( 4-метил-бензоїламіно)-бензоїламіно) оцтовою кислотою, (3,5-діаміно-бензоїламіно)бензоїламіно) оцтовою кислотою, та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 1 3 2 3 де X є OR або NR R (наприклад, ОН або NН2), Y 2 є NXR , X є: 3 і Z , k, R , R та R визначені, як зазначено ви1 ще. У деяких прикладах даних сполук Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 11 5 Q групами; m приймає значення 0 (наприклад, Z 1 може бути бензоїлом). У деяких сполуках R є Н. В 1 інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, 17 96283 глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються [(1-бензоїлімідазолідин-2-карбоніл)-аміно]оцтовою кислотою, {[1-(4-нітро-бензоїл)-імідазолідин-2карбоніл]}аміно]оцтовою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 1 3 2 3 де X є OR або NR R (наприклад, ОН або NН2), Y 2 є NXR , X є: 1 1 2 3 1 2 цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються [(4-аміно-бензоїлпіперидин-4-карбоніл)-аміно]оцтовою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу містять сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, де Y є 2 2 3 1 OR або NR R , X є: 5 і Z , k, R , R , R та R визначені, як зазначено 1 вище. У деяких прикладах даних сполук Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 11 5 Q групами; m приймає значення 0 (наприклад, Z 1 може бути бензоїлом). У деяких сполуках R є Н. В 1 інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються [2-аміно-3-(4бензоїламіно-феніл)-пропіоніламіно]оцтовою кислотою, 2-{2-аміно-3[4-( 4-метоксибензамідо)феніл]пропанамідо}оцтовою кислотою, 2-{2-аміно3-[4-( 4метилбензамідо)феніл]пропанамідо}оцтовою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 1 3 2 3 де X є OR або NR R (наприклад, ОН або NН2), Y 2 є NXR , X є: 1 18 3 і Z , k, R , R та R визначені, як зазначено ви1 ще. У деяких прикладах даних сполук Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 11 5 Q групами; m приймає значення 0 (наприклад, Z 1 може бути бензоїлом). У деяких сполуках R є Н. В 1 інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при 1 1 2 3 5 і Z , k, R , R , R та R визначені, як зазначено вище за умови, якщо сполука не є 1-( 2амінопропаноїл)-4-бензамідопіперидин-2карбоновою кислотою. У деяких прикладах варіантів здійснення Y є ОН або NH2. У деяких сполуках 6 Е являє собою С(О)ОR (наприклад, С(О)ОН) або 6 7 7 С(О)NR R (наприклад, С(О)NН або С(О)NH2). У 1 деяких сполуках Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає 1 значення 0 (наприклад, Z може бути бензоїлом). У 1 1 деяких сполуках R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну (за умови, якщо сполука не є 1-( 2-амінопропаноїл)-4-бензамідопіперидин-2карбоновою кислотою). У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 1-(2-аміно-4-карбокси-бутирил)-4бензоїламіно-піперидин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміно-4-метил-пентаноїл)-4-бензоїламінопіперидин-2-карбоновою кислотою, 4бензоїламіно-1-(2, 6-діаміно-гексаноїл)-піперидин2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміно-ацетил)-4бензоїламіно-піперидин-2-карбоновою кислотою, 1-(3-аміно-пропіоніл)-4-бензоїламіно-піперидин-2карбоновою кислотою, 1-[2-аміно-3-(1Н-індол-3іл)пропіоніл]-4-бензоїламіно-піперидин-2карбоновою кислотою, 1-(2-аміно-3-фенілпропіоніл)-4-бензоїламіно-піперидин-2-карбоновою кислотою, 4-бензоїламіно-1-(гідрокси-ацетил)піперидин-2-карбоновою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фарма 19 96283 цевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 2 2 3 1 де Y є OR або NR R , X є: 1 1 2 3 і Z , k, Е, R , R та R визначені, як зазначено вище. У деяких прикладах даних варіантів здійснення винаходу Y є ОН або NH2. У деяких сполу6 ках Е являє собою С(О)ОR (наприклад, С(О)ОН) 6 7 7 або С(О)NR R (наприклад, С(О)NН або С(О)NH2 1 ). У деяких сполуках Z являє собою С(О)(CH2)m-C620 арил, необов’язково заміщений 1-5 Qгрупами; m 1 приймає значення 0 (наприклад, Z може бути бен1 1 зоїлом). У деяких сполуках R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, норваліну, лейцину, норлейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 1-(2-аміно-4карбокси-бутироїл)-3-бензоїл-імідазолідин-2карбоновою кислотою, 1-бензоїл-3-(2-гідроксиацетил)-імідазолідин-2-карбоновою кислотою, 1бензоїл-3-(2-гідрокси-ацетил)-імідазолідин-2карбоновою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу пропонують сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, 2 2 3 1 де Y є OR або NR R , X є: 1 1 2 3 20 бензойною кислотою, 3-(2-аміноацетамідо)-5банзамідобензойною кислотою, 3-(2аміноацетамідо)-5-(4-метилбензамідо)бензойною кислотою, 3-(2-аміно-3-карбамоїл-пропіоніламіно)5-бензоїламіно-бензойною кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу містять сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, де Y є 2 2 3 1 OR або NR R , X є: 1 1 2 3 5 і Z , k, Е, R , R , R та R визначені, як зазначено вище. У деяких прикладах даних варіантів здійснення винаходу Y є ОН або NH2. У деяких сполу6 ках Е являє собою С(О)ОR (наприклад, С(О)ОН) 6 7 7 або С(О)NR R (наприклад, С(О)NН або С(О)NH2). 1 У деяких сполуках Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає 1 значення 0 (наприклад, Z може бути бензоїлом). У 1 1 деяких сполуках R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 3-бензоїламіно-5-(2-гідрокси-ацетиламідо)бензойною кислотою, 3-(4-бензоїламіно-феніл)-2(2-гідрокси-ацетиламідо)-пропіоновою кислотою, N-{4-[2-карбамоїл-2-(2-гідрокси-ацетіамідо)-етил]феніл}-бензамід та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Деякі варіанти здійснення даного винаходу містять сполуки за Формулою I та їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, де Y є 2 2 3 1 OR або NR R , X є: 5 і Z , k, Е, R , R , R та R визначені, як зазначено вище. У деяких прикладах даних варіантів здійснення винаходу Y є ОН або NH2. У деяких сполу6 ках Е являє собою С(О)ОR (наприклад, С(О)ОН) 6 7 7 або С(О)NR R (наприклад, С(О)NН або С(О)NH2). 1 У деяких сполуках Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає 1 значення 0 (наприклад, Z може бути бензоїлом). У 1 1 деяких сполуках R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 3-бензоїламіно-5-(2-гідрокси-ацетиламідо) 1 1 2 3 і Z , k, Е, R , R та R визначені, як зазначено вище. У деяких прикладах даних сполук Y є ОН або NH2. У деяких сполуках Е являє собою 6 6 7 С(О)ОR (наприклад, С(О)ОН) або С(О)NR R (на7 приклад, С(О)NН або С(О)NH2). У деяких сполуках 1 Z є С(О)(CH2)m-C6-20 арил, необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає значення 0 (напри1 клад, Z може бути бензоїлом). У деяких сполуках 1 1 R є Н. В інших R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, 21 лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової кислоти, аспарагіну, глютаміну. У деяких сполуках k приймає значення 0. В інших k приймає значення 1. Певні приклади сполук відповідно до даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 4-бензоїламіно1-(2-гідрокси-ацетиламідо)циклогексанкарбоновою кислотою, 4-(2аміноацетіамідо)-1-бензоїлпіперидин-4карбоновою кислотою та їх фармацевтично прийнятними солями, ефірами, гідратами й проліками. Даний винахід містить усі стереоізомери описаних в даному документі сполук. Наприклад, стереохімічними сполуками дипептидних варіантів здійснення даного винаходу можуть бути 2R4R, 2R4S, 2S4S або 2S4R. В іншому аспекті даного винаходу пропонуються сполуки за Формулою II: і їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки, де: 1 A є (СН2)k-Y ; k приймає значення 0, 1 або 2; 1 2 2 3 Y є OR або NR R ; 1 R вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу й бічного ланцюга амінокислоти; 1 альтернативно, А та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 5-20членну гетероарильну сполуку, що містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; 5 5 В вибирають з NR , NR (СН2)nC(O), 5 NR (СН2)nS(O) та амідної біоізостери; n приймає значення 0, 1 або 2; Z вибирають з Н, (СН2)mC6-20 арилу, необов’язково заміщеного 1-5 Q групами; та (СН2)m-520-членного гетероарилу, необов’язково заміщеного 1-5 Q групами; m приймає значення 0, 1 або 2; 6 6 7 E вибирають з С(О)ОR , С(О)NR R , біоізостери карбонової кислоти й амідної біоізостери; Q у кожному з варіантів незалежно вибирають з необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкінілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного 8 гетероарилу, F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR , 8 + 8 8 8 8 9 SR , S R 2, S(O)R , S(O)2R , S(O)2OH, S(O)2NR R , 96283 22 8 9 8 8 8 9 NR S(O)2R , C(O)R , C(O)ОR , C(O)NR R , 8 8 9 8 9 8 9 OC(O)R , NR R , NR C(O)R , NR C(O)OR , 8 8 9 + 8 NR C(O)NR R , N R 3; 2 3 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного 3-20членного циклогетероалкілу, необов’язково замі6 щеного 5-20-членного гетероарилу, С(О)R , 6 6 7 6 6 7 С(О)ОR , С(О)NR R , S(O)2R та S(O)2R R ; 2 3 альтернативно, R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 3-20членну гетероциклічну сполуку, що містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; 5 R є Н або необов’язково заміщений C1-10 алкіл; 6 7 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного 8 8 8 9 гетероарилу, С(О)R , С(О)ОR , С(О)NR R ; 6 7 альтернативно ,R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 20членну гетероциклічну сполуку, що необов’язково містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; і 8 9 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу; за умови, якщо сполука не є 1-(2амінопропаноїл)-4-бензамідопіролідин-2карбоновою кислотою. У деяких варіантах здійснення винаходу А є 1 1 2 3 (СН2)k-Y та Y є NR R . Приклади даних варіантів 2 здійснення винаходу містять сполуки, де R є Н та 3 1 R вибирають з Н (тобто Y є NН2), необов’язково 6 6 заміщеного C1-10 алкілу, С(О)R та С(О)ОR . У де1 1 2 3 2 3 яких прикладах А є (СН2)k-Y ; Y є NR R , R є Н, R 6 6 є С(О)R та R є Н або необов’язково заміщеним 1 1 C1-10 алкілом. В інших прикладах А є (СН2)k-Y ; Y є 2 3 2 3 NR R , R та R кожний незалежно є необов’язково заміщеним C1-10 алкілом. В інших варіантах здійс1 2 2 нення винаходу Y є ОR та R є Н або C1-10 алкілом. У кожному з даних прикладів k може приймати значення 0, 1 або 2. У певних варіантах здійснення винаходу А та 1 R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 5-20-членну гетероциклічну сполуку, що містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами. Приклади гетероциклічних груп можуть включати, але не обмежуються піпе 23 ридином, піперазином, морфоліном, тіоморфоліном, піролідином, оксазолідином, тіазолідином, імідазолідином, піролом, імідазолом, піразолом, тріазолом, тетразолом, фураном, тіофураном, оксазолом, ізоксазолом, тіазолом, ізотіазолом, оксадіазолом, тіадіазолом, піридином, піридазіном, піримідином, піразином, індолом, бензофураном та бензотіофеном, кожний з яких може бути необов’язково заміщений. Типові сполуки даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 4-бензамідо-1-(1Н-імідазол-2карбоніл)-піролідин-2-карбоновою кислотою, 4бензамідо-1-(1Н-піразол-5-карбоніл)-піролідин-2карбоновою кислотою, 4-бензамідо-1-(1Н-імідазол5-карбоніл)-піролідин-2-карбоновою кислотою. У деяких варіантах здійснення винаходу В є 5 NR (СН2)nC(O), n приймає значення 0 (тобто В є 5 NR (С(О)), Z є C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами, або 5-20 членним гетероарилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами. Приклади даних варіантів здійснення винаходу 5 містять сполуки, де R є Н (тобто В є NНС(О)). У деяких сполуках Z є фенілом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами, такими як, наприклад, F, Cl, Br, C1-10 алкіл, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 алкіл, OH, NH2, NH(C1-10 алкіл), N(C1-10 алкіл)2, NHC(O)C1-10 алкіл. У певних варіантах здійснення винаходу В-Z є NHC(O)-фенілом. У деяких варіантах здійснення винаходу Z є (СН2)m-5-20 членним гетероарилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами. У певних варіантах здійснення винаходу m приймає значення 0. Типові сполуки даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 1-(2аміноацетил)-4-(піколінамідо)піролідин-2карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4(нікотинамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(ізонікотинамідо)піролідин-2карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4(піримідин-5-карбоксамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(2фторбензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(3-фторбензамідо)піролідин-2карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(4фторбензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(2-метилбензамідо)піролідин2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(3метилбензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(4метилбензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(4метоксибензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(3метоксибензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(4гідроксибензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(3гідроксибензамідо)піролідин-2-карбоновою кислотою. У деяких варіантах здійснення винаходу В є 5 NR (СН2)nC(O), n приймає значення 0 (тобто В є 5 NR (С(О)), Z є (СН2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами або (СН2)m-5-20 членним гетероарилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами, де m приймає значення 1 або 2. Необмежуючим прикладом зазначених варіантів здійснен 96283 24 ня винаходу є 1-(2-аміноацетил)-4-( 2феніацетамідо)піролідин-2-карбонова кислота. В інших варіантах здійснення винаходу В є 5 NR (СН2)nC(O), n приймає значення 1 або 2. Необмежуючим прикладом даного варіанту здійснення винаходу є 1-(2-аміноацетил)-4-(2-оксо-2фенілетиламіно)піролідин-2-карбонова кислота. В інших варіантах здійснення винаходу В є 5 5 NR , R є Н, Z є (СН2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами або (СН2)m-5-20 членним гетероарилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами, де m приймає значення 0 (тобто, 1-(2аміноацетил)-4-(феніламіно) піролідин-2карбоновою кислотою) або 1 (наприклад, 1-(2аміноацетил)-4-(бензиламіно) піролідин-2карбонова кислота). В інших же варіантах здійс5 нення винаходу В є NR (СН2)nS(O)2, n приймає 5 значення 0 (тобто В є NR (S(О)2), Z є (СН2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами або-5-20 членним гетероарилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами. Необмежучим прикладом зазначених варіантів здійснення винаходу є 1( 2-аміноацетил)-4-(фенілсульфонамідо)піролідин2-карбонова кислота. В інших же варіантах здійснення винаходу В є такою амідною біоізостерою, як, наприклад, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, тріазол, оксадіазол, тіадіазол або тетразол, кожний з яких може бути необов’язково заміщений. Типові сполуки даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються 1-(2-аміноацетил)-4-(4-фенілоксазол-2іл)піролідин-2- карбоновоюю кислотою, 1-(2аміноацетил)-4-(5-фенілоксазол-2-іл)піролідин-2карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(5феніл-1Н-імідазол-2-іл)піролідин-2-карбоновою кислотою, 1-(2-аміноацетил)-4-(4-феніл-1Німідазол-2-іл)піролідин-2-карбоновою кислотою. У деяких варіантах здійснення винаходу Е яв6 ляє собою С(О)ОR . Приклади містять сполуки, де Е являє собою С(О)ОН. В інших варіантах здійс6 7 нення винаходу Е являє собою С(О)NR R . В деяких сполуках Е являє собою С(О)ОNН2.В інших 6 7 6 7 сполуках Е являє собою С(О)NR R , R є Н, а R вибирають з необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу. В інших варіантах здійснення винаходу Е являє собою біоізостеру карбонової кислоти, таку як, наприклад, імідазол, оксазол, тіазол, піразол, тріазол, оксадіазол, тіадіазол або тетразол, кожний з яких може бути необов’язково заміщений. Типові сполуки даних варіантів здійснення винаходу містять, але не обмежуються N-[1-(2-аміноацетил)-5[1H-тетразол-5-іл)піролідин-3-іл] бензамідом, N-[1(2-аміноацетил)-5-[1H-имідазол-2-ил)пірролідин-3ил]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[5-метил1H-імідазол-2-іл)піролідин-3-іл] бензамідом, N-[1(2-аміноацетил)-5-[5-ізопропіл-1H-імідазол-2іл)піролідин-3-іл] бензамідом, N-[1-(2аміноацетил)-5-[оксазол-2-іл)піролідин-3іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[5ізопропілоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[5-метилоксазол-2 25 96283 26 1 іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)5-[4-метилоксазол-2-іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[1Н-піразол-5-іл)піролідин3-іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[3ізопропіл-1Н-піразол-5-іл)піролідин-3іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-[3-метил-1Нпіразол-5-іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N-[1-(2аміноацетил)-5-(1Н-1,2,4-тріазол-5-іл)піролідин-3іл]бензамідом, N-[1-(2-аміноацетил)-5-(3-метил1Н-1,2,4-тріазол-5-іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N[1-(2-аміноацетил)-5-(3-ізопропіл-1Н-1,2,4-тріазол5-іл)піролідин-3-іл]бензамідом, N-[1-(2аміноацетил)-5-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролідин-3іл]бензамідом та N-[1-(2-аміноацетил)-5-(5-метил1,3,4-оксадіазол-2-іл)піролідин-3-іл]бензамідом. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли 1 1 А є (СН2)k-Y та Y є NН2, k приймає значення 1, Е є С(О)ОН, B є NНС(О), Z є фенілом, R не є метилом. В інших варіантах здійснення винаходу, коли 1 1 1 А є (СН2) k-Y та Y є NН2, k приймає значення 0, R 1 є метилом, Е є С(О)ОН, Z є фенілом, тоді феніл заміщений, як мінімум, однією групою Q. В інших же варіантах здійснення винаходу, коли А є (СН2)k1 1 1 Y та Y є NН2, k приймає значення 1, R є метилом, В є NНС(О), Z є фенілом, тоді Е не є С(О)ОН. В інших варіантах здійснення винаходу, коли А є 1 1 1 (СН2)k-Y та Y є NН2, R є метилом, Е є С(О)ОН, В 1 є NНС(О), Z є фенілом, тоді k приймає значення 1 або 2. В інших же варіантах здійснення винаходу, 1 1 коли А є (СН2)k-Y , k приймає значення 0, R є ме1 тилом, Е є С(О)ОН, В є NНС(О), Z є фенілом, тоді 1 Y не є NН2. Сполуки відповідно до даного винаходу містять наступні структури: а також їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки. В іншому аспекті даний винахід представлений у вигляді сполук, що мають Формулу III: бов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу, 8 8 + 8 F, Cl, Br, I, CN, CF3, OCF3, NO2, OR , SR , S R 2, 8 8 8 9 S(O)R , S(O)2R , S(O)2OH, S(O)2NR R , 8 9 8 8 8 9 NR S(O)2R , C(O)R , C(O)ОR , C(O)NR R , 8 8 9 8 8 9 OC(O)R , NR R , C(O)ОR , NR C(O)OR , 8 8 9 + 8 NR C(O)NR R , N R 3; 1 R вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу й бічного ланцюга амінокислоти; 2 3 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного 3-20членного циклогетероалкілу, необов’язково замі6 щеного 5-20-членного гетероарилу, С(О)R , 6 6 7 6 6 7 С(О)ОR , С(О)NR R , S(O)2R та S(O)2R R ; 2 3 Альтернативно, R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 3-20членну гетероциклічну сполуку, що містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; 4 6 6 7 R є ОR або NR R ; 5 R є Н або необов’язково заміщеним C1-10 алкілом; 6 7 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково а також їх фармацевтично прийнятних солей, ефірів, гідратів й проліків, де: 1 2 2 3 Y є OR або NR R ; k приймає значення 0, 1 або 2; 1 Z вибирають з Н, (СН2)m-C6-20 арилу, (СН2)m-520-членного гетероарилу, С(О)(СН2)m-C6-20 арилу, С(О)(СН2)m-5-20-членного гетероарилу, (СН2)mС(О)-C6-20 арилу, (СН2)mС(О)-5-20-членного гетероарилу, S(О)2(СН2)m-C6-20 арилу, S(О)2(СН2)m5-20-членного гетероарилу, причому кожний з C6-20 арилу й 5-20-членного гетероарилу необов’язково заміщений 1-5 Q групами; m приймає значення 0, 1 або 2; Q у кожному з варіантів незалежно вибирають з необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, нео 27 заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного 8 8 8 9 гетероарилу, С(О)R , С(О)ОR , С(О)NR R ; 6 7 альтернативно, R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 3-20членну гетероциклічну сполуку, що необов’язково містить 1-4 кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з О, N, S та необов’язково заміщені 1-5 Q групами; і 8 9 R та R кожний незалежно вибирають з Н, необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкенілу, необов’язково заміщеного C2-10 алкинілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного C7-20 аралкілу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 5-20-членного гетероарилу; за умови, що сполука не є 1-( 2амінопропаноїл)-4-бензамідопіролідин 2карбоновою кислотою. У деяких варіантах здійснення винаходу k приймає значення 0; в інших приймає значення 1. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу Y є 2 3 2 1 3 3 NR R та R є Н (тобто Y є NНR ) та R вибирають 1 з Н (тобто Y є NН2), необов’язково заміщеного C16 6 алкілу, С(О)R або С(О)ОR . У деяких варіантах 10 1 2 3 2 3 здійснення винаходу Y є NR R , R є Н, R є 6 6 3 С(О)R та R є Н (тобто R є С(О)Н) або нео3 бов’язково заміщеним C1-10 алкілом (наприклад, R є С(О)СН3). У деяких варіантах здійснення вина1 2 3 2 3 ходу Y є NR R , R та R кожний незалежно є необов’язково заміщеним C1-10 алкілом. В інших же 1 2 2 варіантах здійснення винаходу Y є OR та R є Н 1 (тобтоY є ОН ) або необов’язково заміщеним C1-10 алкілом. 1 У певних варіантах здійснення винаходу R є 1 Н. В інших варіантах здійснення винаходу R є бічним ланцюгом амінокислоти, при цьому амінокислоту вибирають з валіну, лейцину, ізолейцину, метіоніну, аланіну, фенілаланіну, тирозину, триптофану, серину, треоніну, цистеїну, лізину, аргініну, гістидину, аспарагінової кислоти, глютамінової 96283 28 кислоти, аспарагіну, глютаміну за умови, якщо сполука не є 1-( 2-амінопропаноїл)-4бензамідопіперидин-2-карбоновою кислотою. Інші варіанти здійснення даного винаходу міс4 6 тять сполуки, де R є ОR (наприклад, ОН). Альте4 6 7 6 7 рнативно, R може бути NR R , де R є Н, а R ви4 бирають з Н (тобто R є NН2), необов’язково заміщеного C1-10 алкілу, необов’язково заміщеного C3-20 циклоалкілу, необов’язково заміщеного C6-20 арилу, необов’язково заміщеного 3-20-членного циклогетероалкілу, необов’язково заміщеного 520-членного гетероарилу. В інших же варіантах 6 7 здійснення винаходу R та R у сполученні з атомом азоту, до якого вони приєднані, формують 320-членну гетероциклічну сполуку, вибрану з піперідину, піперазину, морфоліну, тіоморфоліну, оксазолідину, тіазолідину, та імідазолідину, кожний з яких може бути необов’язково заміщеним 1-5 Q групами. 1 У деяких варіантах здійснення винаходу Z є C(O)(СН2)m-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами та m приймає значення 0 (тобто Z є C(O)-C6-20 арилом, необов’язково заміщеним 1-5 Q групами). Типові сполуки даних варіантів здійс1 нення винаходу містять сполуки, у яких Z є бензоїлом. В інших прикладах Z є бензоїлом, заміщеним 1-5 Q групами, такими як, наприклад, F, Cl, Br, I, C1-10 алкіл, CF3, OCF3, NO2, O-C1-10 алкіл, OH, NH2, NH(C1-10 алкіл), N(C1-10 алкіл)2, NHC(O)C1-10 алкіл. У деяких варіантах здійснення винаходу, коли 1 2 4 5 Y є NН , k приймає значення 0, R є ОН, R є Н та 1 1 Z є бензоїлом, тоді R не є метилом. Вінших варі1 2 антах здійснення винаходу, коли Y є NН , k прий1 4 5 1 має значення 0, R є метилом, R є ОН, R є Н, Z є бензоїлом, тоді бензоїл є заміщеним, принаймні, однією Q групою. В ще інших варіантах здійснення 1 2 1 винаходу, коли Y є NН , k приймає значення 0, R 5 4 є метилом, R є Н, Z є бензоїлом, тоді R не є ОН. 1 В ще інших варіантах здійснення винаходу, Y є 2 1 4 5 1 NН , R є метилом, R є ОН, R є Н, Z є бензоїлом, тоді k приймає значення 1 або 2. В інших же варіантах здійснення винаходу, коли k приймає зна1 4 5 1 чення 0, R є метилом, R є ОН, R є Н, Z є бензо1 2 їлом, тоді Y не є NН . Сполуки відповідно до даного винаходу містять наступні структури: 31 а також їх фармацевтично прийнятні солі, ефіри, гідрати й проліки. Приклади придатних проліків кожної із сполук даного винаходу містять, але не обмежуються проліками оксазолідинона або імідазолідинона. В іншому аспекті, даний винахід являє собою фармацевтичні композиції, що містять сполуку, отриману відповідно до даного винаходу, та фармацевтично прийнятний носій. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує методи профілактики або лікування патологічного стану, що полягають у введенні певному суб'єктові, який потребує такого втручання (наприклад, людині), терапевтично ефективної кількості сполуки або фармацевтичної композиції відповідно до даного винаходу. Приклади патологічних станів, лікування або профілактика яких може бути проведена із застосуванням сполук даного винаходу, містять, але не обмежуються наступними: серцево-судинне захворювання (наприклад, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, шлункова тахікардія або шлункова фібриляція); остеопороз; запалення епітеліальної тканини дихальних шляхів; порушення альвеолярної тканини; нетримання сечового міхура; порушення слуху, як, наприклад, внаслідок захворювання равлика вушка; ушкодження ендотелія; діабет, включаючи діабетичну ретинопатію й діабетичну невропатію; стан, що належить до захворювання центральної нервової системи; ішемія (наприклад, ішемія центральної нервової системи, спинного мозку, мозку або стовбура мозку); захворювання дентину, включаючи захворювання періодонта; захворювання нирок; гематологічні порушення (наприклад, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія й панцитопенія), особливо після курсу лікування цитостатичними хімічними сполуками або променевої терапії; такі рани, як поверхневі й глибокі рани, отримані внаслідок травми; еректильна дисфункція; нетримання сечового міхура; невропатичні порушення; субхронічні й хронічні запальні процеси; рак; руйнування кісткового мозку; трансплантація стовбурних клітин; стани, що виникають при трансплантації клітин та тканин у ході проведення таких медичних процедур, як хірургічних втручань; стани, викликані надлишком реактивних кисневих груп, вільних радикалів або окису азоту; захворювання або порушення в ході вагітності (наприклад, преекламзія й передчасні пологи); та інсульт. Сполуки й фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути призначені як для парентерального, так та перорального способів введення. А. Означення Якщо не зазначено інше, наступні означення викладені для тлумачення спеціальних термінів, що використовуються для опису винаходу. На протязі всього опису та формули винаходу для позначення природних амінокислот використовують трибуквений код, а також загальноприйняті трибуквенні коди для позначення інших альфа-амінокислот, наприклад, саркозин (Sar). Там, де форма не вказана (L або D), слід розуміти, що розглянута амінокислота може мати або L або D форму. Суміш еквімолярної кількості сполук форм 96283 32 L та D називають рацемічною та позначають префіксом DL, наприклад, DL-лейцин. Альтернативно, вона може також позначатися префіксом rac(наприклад, rac-лейцин) або префіксом (+/-). Даний винахід включає всі можливі стереоізомери хімічних сполук відповідно до Формул I, II, III, а також спеціальних сполук, зазначених у даному документі. Під терміном «пептид» мають на увазі в даному контексті ланцюжок з двох або більше молекул, які з'єднані за допомогою пептидного зв'язку. Пептиди можуть містити одну або більше амінокислот природного походження, одну або більше синтетичних амінокислот, одну або більше молекул, котрі не належать до амінокислот, але здатні формувати пептидні зв'язки, або їхні суміші. Під терміном «амінокислота» мають на увазі в даному контексті молекула із загальною форму1 1 лою NHR-CHR -COOH (де R є H, R є бічним лан1 цюгом амінокислоти, або R та R у сполученні з вуглецем та азотом, до яких вони приєднані, формують кільце, наприклад, пролін), здатне до утворення пептидного зв'язку з однією або кількома іншими молекулами, що мають ту ж загальну формулу. Даний термін містить амінокислоти як L, так і D форми. Під терміном «амінокислота природного походження» мають на увазі одна з наступних 20 амінокислот: Ala (A), Cys (C), Ser (S), Thr (T), Asp (D), Glue (E), Asn (N), Gln (Q), His (H), Arg (R), Lys (K), Ile (I), Leu (L), Met (M), Val (V), Phe (F), Tyr (Y), Trp (W), Gly (G), Pro (P). Зазвичай, це амінокислоти форми L, але згідно з даним винаходом допустимо також використання амінокислот форми D. Під терміном «міметик лізину» мають на увазі в даному контексті синтетична амінокислота, що містить С5-6 аліфатичне або ароматичне кільце й, щонайменше, дві основні амінні функціональні групи (тобто щонайменше, одна основна амінна функціональна група на додаток до N-кінцевої аміногрупи). У деяких випадках міметик лізину має 1 1 формулу NHR-CHR -COOH, де R та R у сполученні з вуглецем та азотом, до яких вони приєднані, формують 5-6-членне кільце, при цьому кільце або (а) містить, щонайменше, один додатковий кільцевий азот, наприклад, імідазолідин-2карбонову кислоту (lca), або (б) містить замісник аміну, наприклад, аміно-піролідин-2-карбонову кислота (4Amp) або аміно-піперидин-2-карбоновау кислоту (4Ampi). В інших випадках міметик лізину 1 1 має формулу NHR-CHR -COOH, де R є H, R є бічним ланцюгом, що містить аліфатичне або ароматичне кільце, при цьому (а) кільце або містить, щонайменше, один додатковий кільцевий азот, або містить замісник аміну й (б) кільце відділене від базового метилену амінокислоти 1 або 2 атомами. Необмежуючим прикладом подібного міметика лізину є аміно-фенілаланін (4AmF), де 1 атом відокремлює кільце від базової сполуки. Міметики лізину також можуть мати формулу NHR’ ’ CR R’’COOH, де R є H, R і R’’ разом утворюють С5-6 аліфатичне або ароматичне кільце, при цьому кільце або містить, щонайменше, один кільцевий азот або містить замісник аміну. Необмежуючим прикладом міметика лізину подібного типу є аміно 33 96283 34 піперидин-4-карбонова кислота (Pip). У межі означення «міметик лізину» також включені синтетичні амінокислоти типу ß-та y-, що містять С5-6 аліфатичне або ароматичне кільце й, принаймні, дві базові вищевказані амінні функціональні групи, такі як 3,5-діамінобензойна кислота (Damba). Інші міметики лізину є аналогами 4-амінопроліну, при цьому не бере участь пролінний кільцевий азот (наприклад, 3-аміноциклопентан карбонова кислота) або ж він перебуває в іншому положенні в про лінному кільці (наприклад, 3-амінопіролідин-1карбонова кислота або 3-амінопіролідин-1карбоксамід). У будь-якому з міметиків лізину базові амінні функціональні групи можуть бути первинна аміногрупа (наприклад, 4AmF, Damba, 4Ampi та 4Amp) або вторинна аміногрупа (наприклад, Pip та Ica). Приклади міметиків лізину, що містять аліфатичні циклічні аміногрупи та ариламіни, містять Damba, 4Amp, 4Ampi, Ica, Pip та 4AmF з наступною структурою: Під терміном «алкіл», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті заміщений або незаміщений аліфатичний вуглецеводневий ланцюг, наприклад, що має 1-10 атомів вуглецю, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом. Приклади алкільних груп містять метил (Ме), етил (Еt), пропіл (наприклад, n-пропіл та ізопропіл), бутил (наприклад, n-бутив, ізобутил, s-бутил, t-бутил), пентилові групи (наприклад, n-пентил, ізопентил, неопентил) та подібні. У межі визначення «алкіл» окремо включені ті аліфатичні вуглецеводневі ланцюги, що необов’язково заміщені. Під терміном «алкеніл», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті заміщений або незаміщений аліфатичний вуглецеводневий ланцюг, наприклад, що має 2-10 атомів вуглецю, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом та містити один або більше вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків. Один або кілька подвійних зв'язків можуть бути внутрішніми (як, наприклад, в 2бутені) або кінцевими (як, наприклад, в 1-бутені). Переважно, алкенільні компоненти містять одну або більше подвійних зв’язків. Термін «алкеніл» містить як Е, так та Z ізомери з кожного одиничного або подвійного зв'язків. У межі визначення «алкеніл» окремо включені ті аліфатичні вуглецеводневі ланцюги, що необов’язково заміщені. Приклади алкенільних компонентів містять вініл, аліл, бутеніл (наприклад, 1-бутен та 2-бутен). Під терміном «алкиніл», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті заміщений або незаміщений аліфатичний вуглецеводневий ланцюг, наприклад, що має 2-10 атомів вуглецю, який може бути нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом та містить один або більше вуглець-вуглецевих подтрійних зв'язків. Один або кілька потрійних вуглецьвуглецевих зв'язків можуть бути внутрішніми (як, наприклад, в 2-бутені) або кінцевими (як, наприклад, в 1-бутені). У межі визначення «алкиніл» окремо включені ті аліфатичні вуглецеводневі ланцюги, які необов’язково заміщені. Приклади алкінільних компонентів містять етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл та подібні. Під терміном «циклоалкіл», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті заміщені або незаміщені неароматичні карбоциклічні групи, наприклад, що мають 3-20 кільцевих вуглецевих атомів й необов’язково містять один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) подвійних або потрійних зв'язків, включаючи циклічні алкільні, алкенільні та алкінільні групи. Циклоалкільні групи можуть бути моноциклічними (наприклад, циклогексил) або поліциклічними (наприклад, конденсовані, місткові або спіроциклічні системи), де атоми вуглецю розташовані усередині або за межами кільцевої системи. Будь-яке придатне кільцеве положення циклоалкільного компонента може мати ковалентний зв'язок з певною хімічною структурою. Приклади циклоалкільних груп містять циклопропіл, циклопропілметил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексилетил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадіеніл, цикло 35 гептатріеніл, норборніл, норпиніл, норкарніл, адамантил, спіро[4,5]деканіл групи, гомологи, ізомери й інші. Також у визначення циклоалкільних груп включені компоненти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто мають спільний зв'язок) із циклоалкільним кільцем, наприклад, бензопохідні циклопентану (інданіл), циклогексану (тетрагідронафтил) та інші. У межі визначення «циклоалкілу» окремо включені ті вуглецеві цикли, які необов’язково заміщені. Під терміном «арил», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті такі заміщені або незаміщені ароматичні моноциклічні або поліциклічні вуглецеводневі сполуки, як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл та інші. У деяких варіантах здійснення винаходу арильні групи мають від 6 до приблизно 20 вуглецевих атомів. Будь-яке придатне кільцеве положення арильного компонента може мати ковалентний зв'язок з певною хімічною структурою (наприклад, 1-нафтил, 2-нафтил та т.д). У межі визначення «арил» окремо включені ті ароматичні вуглецеводневі сполуки, які необов’язково заміщені. Термін «аралкіл» стосується будь-якого аралкільного компоненту, як визначено в даному документі, пов'язаного з алкільним компонентом. Аралкільні групи мають ковалентні зв'язки з певною хімічною структурою через свої алкільні групи. Аралкільні групи можуть бути необов’язково заміщені в арильному компоненті, алкільному компоненті або в обох. Під терміном «циклогетероалкіл», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті заміщену або незаміщену неароматичну циклоалкільну групу, наприклад, що має 3-20 кільцевих атомів, яка містить 1-4 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з кисню (О), азоту (N), сірки (S) та необов’язково містить один або більше (наприклад, 1, 2 або 3) подвійних чи потрійних зв'язків. Циклогетероалкільна група може бути приєднана до певної хімічної структури, у будь-якого гетероатома або атому вуглецю, що призводить до утворення стабільної структури. Один або більше атомів N або S у циклогетероалкільному кільці можуть бути окислені (наприклад, N-гідроксипіперидин, морфолін N-оксид, тіоморфолін S-оксид, тіоморфолін S, S-діоксид). Прикладами циклогетероалкільних груп є морфолін, тіоморфолін, піран, імідазолідин, імідазолін, оксазолідин, піразолідин, піразолін, піролідин, піролін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піперидин, піперазин та інші. Також у визначення циклогетероалкіла включені компоненти з одним або кількома ароматичними кільцями, конденсованими (тобто мають спільний зв'язок) із циклогетероалкільним кільцем, наприклад, бензімідазолін, хроман, хромен, індолінтетрагідрохінолін та інші. Циклогетероалкільні групи можуть містити одну або більше оксо-груп, таких як фталімід, піперидон, оксазолідинон, піримідин-2,4 (1Н,3Н)-діон, піридин-2(1Н)-он та інші. У межі визначення «циклогетероалкіл» окремо включені ті кільцеві системи, які необов’язково заміщені у будь-якого гетероатому і/або атому вуглецю, що призводить до 96283 36 утворення стабільної структури. Під терміном «гетероарил», представленим або окремо, або як частина іншої групи, мають на увазі в даному контексті такі моноциклічні або поліциклічні ароматичні кільцеві системи, що мають 5-20 кільцевих атомів й містять 1-4 кільцевих гетероатомів, незалежно вибраних з кисню (О), азоту (N), сірки (S). Як правило, гетероарильні кільця не містять зв'язків О-О, S-S або S-О. Гетероарильні групи містять моноциклічні гетероарильні кільця, конденсовані з фенільним кільцем. Гетероарильна група може бути приєднана до певної хімічної структури, до будь-якого її гетероатому або атому вуглецю, що призводить до утворення стабільної структури. Один або більше атомів N або S у гетероарильному кільці можуть бути окислені (наприклад, N-гідроксипіридин, піридин N-оксид, тіофен S-оксид, тіофен S, S-діоксид). Прикладами гетероарильних груп є пірол, фуран, тіофен, піридин, піримідин, піридазин, піразин, тріазол, піразол, імідазол, ізотіазол, тіазол, тіадіазол, ізоксазол, оксазол, оксадіазол, індол, ізоіндол, бензофуран, бензотіофен, хінолін, 2-метилхінолін, ізохінолін, хіноксалін, хіназолін, бензотріазол, бензтетразол, індазол, бензімідазол, бензотіазол, бензізотіазол, бензізоксазол, бензоксадіазол, бензоксазол, сінолін, 1Н-індазол, 2Н-індазол, індолізин, ізобензофуран, нафтиридин, фталазин, птеридин, пурин, оксазолопіридин, тіазолопіридин, імідазолопіридин, фуропіридин, тіенопіридин, піридопіримідин, піридопіразин, піридопіридазин, тіеноотіазол, тіеноксазол, тіеноімідазол. У межі визначення «гетероалкіл» окремо включені ті ароматичні кільцеві системи, які необов’язково заміщені у будь-якого гетероатому і/або атому вуглецю, що приводить до утворення стабільної структури. Під терміном «гетероцикл» мають на увазі гетероарил або циклогетероалкил, як зазначено в даному документі. Під терміном «біоізостера карбонової кислоти» мають на увазі замісник або групу, хімічні й фізичні властивості яких схожі з такими компонентами карбонової кислоти й формують в загальному значенні схожі біологічні характеристики з такими компонентами карбонової кислоти. Див. R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Academic Press, 1992). Приклади біоізостер карбонової кислоти містять, але не обмежуються амідами, сульфонамідами, сірчаними кислотами, фосфоно-амідними кислотами, алкільними фосфонатами, N-ціаноацетамідами, 3гідрокси-4Н-піран-4-онами, імідазолами, оксазолами, тіазолами, піразолами, тріазолами, оксадіазолами, тіадіазолами, тетразолами, кожен з яких може бути необов’язково заміщеним (наприклад, C1-10 алкілом, ОН та т.д). Під терміном «амідна біоізостера» мають на увазі замісник або групу, хімічні й фізичні властивості яких схожі з такими ж властивостями амідного компонента й такими, що формують в загальному значенні схожі біологічні характеристики з такими характеристиками амідного компонента. Див. R. B. Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action (Academic Press, 1992). Приклади амідних біоізостер містять (але не об 37 межуються) карбонові кислоти, сульфонаміди, сірчані кислоти, фосфоно-амідні кислоти, алкільні фосфони, N-ціаноацетаміди, 3-гідрокси-4Н-піран4-он, імідазоли, оксазоли, тіазоли, піразоли, тріазоли, оксадіазоли, тіадіазоли, тетразоли, кожний з яких може бути необов’язково заміщеним (наприклад, C1-10 алкілом, ОН та т.д). Словосполучення «гідрофобна група» стосується необов’язково заміщеного ароматичного вуглецевого кільця, переважно 6-12-членного ароматичного вуглецевого кільця. Гідрофобна група може бути необов’язково заміщена, як зазначено нижче. Показові гідрофобні групи містять бензил, феніл та нафтил. Під терміном «необов’язково заміщений» мають на увазі один або більше водневих атомів (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 водневих атомів) групи, кожний з яких може бути заміщений заміщающим атомом або групою, які зазвичай використовують у фармацевтичній хімії. Кожен замісник може бути тим самим або різним. Приклади придатних замісників містять, але не обмежуються алкілом, алкенілом, алкинілом, циклоалкілом, арилом, аралкі6 лом, циклогетероалкілом, гетероарилом, ОR (наприклад, гідроксил, алкокси (наприклад, метокси, етокси, пропокси), арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, простий ефір, складний ефір, карбамат та т.д), гідроксиалкілом, алкоксикарбонілом, алкоксиалкокси, пергалоалкілом, перфторалкілом (наприклад, CF3, CF2CF3), перфторалкокси (напри6 клад, ОCF3, ОCF2CF3), алкоксиалкілом, SR (наприклад, тіол, алкілтіо, арилтіо, гетероарилтіо, + 6 6 6 6 7 аралкілтіо й т.д.), S R 2, S(О)R , SО2R , NR R (наприклад, первинний амін (тобто NН2), вторинний амін, третинний амін, амід, карбамат, сечовина тощо), гідразидом, галідом, нітрилом, нітро, сульфідом, сульфоксидом, сульфоном, сульфонамідом, тіолом, карбокси, альдегідом, кето, карбоновою кислотою, ефіром, амідом, іміном, імідом, включаючи їх селен-та тіо-похідні, де кожний з замісників може бути додатково заміщеним. Переважно, якщо наявними є необов’язково 1-3 замісника , при цьому замісниками є Q групи, як викладено в даному документі. У тих варіантах здійснення винаходу, у яких функціональна група заміщенаі ароматичним вуглецевим кільцем, число таких замін звичайно становить менш ніж приблизно 10, більш переважно, від приблизно 1 до 5, ще більш переважно від приблизно 1 до 2. Число атомів вуглецю, використаних в означеннях даного документа (наприклад, C1-10 алкіл, C2-10 алкеніл, C2-10 алкиніл, C6-20 арил тощо), відноситься до основного ланцюга й відгалуження вуглецю, але не містить атоми вуглецю замісників. У різних частинах даного опису замісники сполук відповідно до даного винаходу вказані в групах або в рядах. Окрема увага приділяється тому, щоб даний винахід містив всі й кожну окрему підкомбінацію членів таких груп та рядів. Наприклад, термін «C1-6 алкіл» спеціально призначається для окремого позначення С1, С2, С3, С4, С5, С6, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С6, С4-С5 та С5-С6 алкілу. Подібно до цього, термін «C1-10 алкіл» спеціально призначається для окремого позначення С1, С2, 96283 38 С3, С4, С5, С6, С7, С8, С9, С10, С1-С10, С1-С9, С1-С8, С1-С7, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3, С1-С2, С2-С10, С2-С9, С2-С8, С2-С7, С2-С6, С2-С5, С2-С4, С2-С3, С3-С10, С3-С9, С3-С8, С3-С7, С3-С6, С3-С5, С3-С4, С4-С10, С4-С8, С4-С7, С4-С6, С4-С5, С5-С10, С5-С9, С5-С8, С5-С7, С5-С6, С6С10, С6-С9, С6-С8, С6-С7, С7-С10, С7-С9, С7-С8, С8-С10, С8-С9, С9-С10 алкілу. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть містити асиметричний атом (також під назвою хіральний центр), при цьому деякі сполуки можуть містити один або більше асиметричних атомів або центрів, які отже можуть привести до утворення оптичних ізомерів (енантіомерів) та діастереомерів. Даний винахід включає подібні енантіомери й діастереомери, а також рацемічні й пептизировані енантіомерно чисті стереоізомери типу R та S, крім того, інші суміші стереоізомерів типу R та S та їх фармацевтично прийнятні солі. Оптичні ізомери можна одержати в чистому вигляді за допомогою стандартних процедур, які відомі фахівцям у даній галузі й полягають, але не обмежуються утворенням діастереомеричної солі, кінетичним розчиненням, асиметричним синтезом. Даний винахід також охоплює цис-та транс-ізомери хімічних сполук, що містять алкенільні компоненти (наприклад, алкени й іміни). Також зрозуміло, що даний винахід також включає всі можливі регіоізомери та їхні суміші, які можна одержати в чистому вигляді за допомогою стандартних процедур розщеплення, відомих фахівцям у даній галузі, й які включають, але не обмежуються колонковою хроматографією, тонкошаровою хроматографією, високоефективною рідинною хроматографією. Терміни «міжклітинний комунікаційний модулятор», «сполука, що сприяє щілинному сполученню», «сполука, що сприяє комунікації по щілинному сполученню» та «речовина, що відкриває щілинне сполучення» тощо стосуються сполуки, що сприяє, підтримує, нормалізує міжклітинну комунікацію по щілинному сполученню (GJIC/МКЩС) незалежно від конкретного механізму, що стоїть за цією дією. Зокрема, термін «речовина, що відкриває щілинне сполучення» може стосуватися речовини, яка нормалізує (тобто підвищує) процес обміну молекул, здатних пройти через щілинні сполучення між позаклітинними й внутрішньоклітинними ділянками й/або може стабілізувати або підвищити МКЩС. Термін «агоніст» стосується сполуки, що може взаємодіяти з тканиною, клітиною або фракцією клітини, що є мішенями сполук ААР, ААР10 або НР5 (або їхніх функціональних аналогів) з метою формування значною мірою еквівалентних фізіологічних реакцій у тканинах, клітинах або фракціях клітини, які викликають сполуки ААР, ААР10 або НР5 (або їхні функціональні аналоги). В одному аспекті, до фізіологічної реакції належать один або більше проявів, таких як скорочення, розслаблення, секреція, активація ензимів тощо Переважно, сполука з'єднується із тканиною, клітиною або частиною клітини. В одному аспекті, хімічна сполука утворює зв'язок з рецептором тканини, клітини або частини клітини, що зв'язується з ААР, ААР10 або НР5 (або їхніми функціональними аналогами). 39 Термін «антагоніст» стосується сполуки, що сповільнює або протидіє одній або декільком фізіологічним реакціям, спостережуваним у тканині, клітині або фракції клітини, після контакту тканини, клітики або фракції клітини зі сполуками ААР, ААР10 або НР5 (або їхні функціональними аналогами). В одному аспекті, до фізіологічної реакції належать один або більше проявів, таких якскорочення, розслаблення, секреція, активація ензимів тощо. Переважно, сполука з'єднується з тканиною, клітиною або фракцією клітини. В одному аспекті, сполука утворює зв'язок з рецептором тканини, клітини або фракції клітини, що зв'язується з ААР, ААР10 або НР5 (або їхніми функціональними аналогами) та/або сповільнює утворення зв'язків одного або декількох ААР, ААР10 або НР5 (або їхніх функціональних аналогів) з рецептором. Термін «нормалізувати» стосується зміни у фізіологічній реакції таким чином, що дана реакція починає несуттєво відрізнятися від тієї, яка спостерігається у нормального пацієнта. Отже, нормалізація може включати збільшення або зменшення реакції залежно від відзначеної патології. В. Типові хімічні сполуки Нижче наведені типові сполуки відповідно до даного винаходу. У деяких випадках альтернативні назви сполук поміщені в круглі дужки після зазначення хімічної назви. Сполука 1: (2S,4R)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4нітро-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-Нітробензоїл)-ОН). Сполука 2: (2S4R)1-(2-Аміно-ацетил)-4бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота ((2S,4R)-1-(2-аміноацетил)-4-бензамідопіролідин2-карбонова кислота, Н-Gly-(2S,4R)4Amp(Бензоїл)-ОН). Сполука 3: (2S,4R)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4метил-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-метилбензоїл)-ОН). Сполука 4: (2S,4R)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4метокси-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-метоксибензоїл)-ОН). Сполука 5: (2S,4R)1-(3-Аміно-пропіоніл)-4бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота (НAla-(2S,4R)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 6: (2S,4R)1-(2-Аміно-4-карбоксибутирил)-4-бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4R)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 7: (2S,4R)1-[2-Аміно-3-(1Н-індол-3-іл)пропіоніл]-4-бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Trp-(2S,4R)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 8: (2S,4R)1-(2-Аміно-4-метилпентаноїл)-4-бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Leu-(2S,4R)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 9: (2S,4R)1-(2-Аміно-3-фенілпропіоніл)-4-бензоїламіно-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Phe-(2S,4R)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 10: (2S,4R)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4гідрокси-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4R)-4Amp(4-гідроксибензоїл)-ОН). Сполука 11: (2S,4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4метокси-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-метоксибензоїл)-ОН). Сполука 12: (2S,4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4метил-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кисло 96283 40 та (Н-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-метилбензоїл)-ОН). Сполука 13: (2S,4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4-(4нітро-бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (Н-Gly-(2S,4S)-4Amp(4-нітробензоїл)-ОН). Сполука 14: (2S,4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4бензоїламіно)-піролідин-2-карбонова кислота (НGly-(2S,4S)-4Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 15: (2S,4S)1-(2-Аміно-4-карбоксибутирил)-4-бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (Н-Glu-(2S4S)-4Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 16: (2S4S)1-(2-Аміно-4-метилпентаноїл)-4-бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (Н-Leu-(2S4S)-4Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 17: (2S4S)4-Бензоїламіно-1-(2,6діаміно-гексаноїл)-піперидин-2-карбонова кислота (Н-Lys-(2S4S)-4Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 18: (2S4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (НGly-(2S4S)-4Ampi(Бензоїл)-ОН). Сполука 19: (2S4S)1-(3-Аміно-пропіоніл)-4бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (НAla-(2S4S)-4Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 20: (2S4S)1-[2-Аміно-3-(1Н-індол-3іл)-пропіоніл]-4-бензоїламіно-піперидин-2карбонова кислота (Н-Trp-(2S4S)-4Ampi(Бензоїл)ОН). Сполука 21: (2S4S)1-(2-Аміно-3-фенілпропіоніл)-4-бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (Н-Phe-(2S4S)-4Ampi(Бензоїл)-ОН). Сполука 22: 1-(2-Аміно-4-карбокси-бутироїл)-3бензоїл-імідазолідин-2-карбонова кислота (Н-GluIca(Бензоїл)-ОН). Сполука 23: 4-(2-Аміно-ацетиламіно)-1бензоїл-піперидин-4-карбонова кислота (Н-GlyPip(Бензоїл)-ОН). Сполука 24: 3-(2-Аміно-ацетиламіно)-5-(4метил-бензоїламіно)-бензойна кислота (Н-GlyDamba(4-Метилбензоїл)-ОН). Сполука 25: 3-(2-Аміно-3-карбамолпропіоніламіно)-5-бензоїламіно-бензойна кислота (Н-Asn-Damba(Бензоїл)-ОН). Сполука 26: 3-(2-Аміно-ацетиламіно)-5бензоїламіно-бензойна кислота (Н-GlyDamba(Бензоїл)-ОН). Сполука 27: (2S,4R)3-[(4-Бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]-пропіонова кислота (2S4R)Н-Amp(бензоїл)-betaAla-ОН). Сполука 28: (2S,4R){[4-(4-Нітро-бензоїламіно)піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота ((2S4R)Н-4-Amp(4-Нітробензоїл)-Gly-ОН). Сполука 29: (2S,4R){[4-(4-Метоксибензоїламіно)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота ((2S4R)Н-4-Amp(4-Метоксибензоїл)-GlyОН). Сполука 30: (2S,4R){[4-(4-Метилбензоїламіно)-піролідин-2-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота ((2S4R)Н-4-Amp(Толуол)-Gly-ОН). Сполука 31: (2S,4R)2-{[4-(4-Бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]-3-феніл-пропіонова кислота ((2S4R)Н-4-Amp(бензоїл)-Phe-ОН). Сполука 32: (2S,4R)2-{[4-(4-Бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]-4-метил-пентанова кислота ((2S4R)Н-4-Amp(бензоїл)-Leu-ОН). Сполука 33: (2S,4R)4-Бензоїламіно-піролідин2-карбонова кислота (5-аміно-1-форміл-пеніл)амід 41 ((2S4R)Н-4-Amp(бензоїл)-Lys-ОН). Сполука 34: (2S,4R)2-[(4-Бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]--сукцинамідна кислота ((2S4R)Н-4-Amp(бензоїл)-Asn-ОН). Сполука 35: (2S,4S)2-[(4-Бензоїламінопіролідин-2-карбоніл)-аміно]-сукцинамідна кислота ((2S4R)Н-4-Amp(бензоїл)-Gly-ОН). Сполука 36: (2S,4S) [(4-(4-Метоксибензоїламіно-піролідин-2-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота ((2S4S)Н-4-Amp(4-Метоксибензоїл)-GlyОН). Сполука 37: (2S,4S) [(4-(4-Нітро-бензоїламіно)піролідин-2-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота ((2S4S)Н-4-Amp(4-Нітробензоїл)-Gly-ОН). Сполука 38: (2S,4S) [(4-(4-Метилбензоїламіно)-піролідин-2-карбоніл)-аміно]-оцтова кислота ((2S4S)Н-4-Amp(4-Толуол)-Gly-ОН). Сполука 39: [2-Аміно-3-(4-бензоїламіно-феніл)пропіоніламіно]-оцтова кислота (Н-4AmF(Бензоїл)Gly-ОН). Сполука 40: [2-Аміно-3-(4-(4-Метоксибензоїламіно-феніл)-пропіоніламіно]-оцтова кислота (Н-4AmF(4-Метоксибензоїл)-Gly-ОН). Сполука 41: [2-Аміно-3-(4-(4-Нітробензоїламіно-феніл)-пропіоніламіно]-оцтова кислота (Н-4AmF(4-Нітробензоїл)-Gly-ОН). Сполука 42: [2-Аміно-3-(4-(4-Метилбензоїламіно-феніл)-пропіоніламіно]-оцтова кислота (Н-4AmF(Толуол)-Gly-ОН). Сполука 43: [(1-Бензоїл-імідазолідин-2карбоніл)-аміно]-оцтова кислота (Н-Ica(Бензоїл)Gly-ОН). Сполука 44: {[1-(4-Нітро-бензоїл]-імідазолідин2-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота (Н-Ica(4Нітробензоїл)-Gly-ОН). Сполука 45: (2S,4S){[4-Бензоїламінопіперидин-2-карбоніл]-аміно}-оцтова кислота ((2S4S)Н-4-Ampi(Бензоїл)-Gly-ОН). Сполука 46: (2S,4S){[4-Бензоїламінопіперидин-2-карбоніл]-аміно}-пропіонова кислота ((2S4S)Н-4-Ampi(бензоїл)-betaAla-ОН). Сполука 47: [4-Аміно-1-бензоїл-піперидин-4карбоніл)-аміно]-оцтова кислота (Н-Pip (Бензоїл)Gly-ОН). Сполука 48: (3-Аміно-5-бензоїламінобензоїламіно)-оцтова кислота (Н-Damba (Бензоїл)Gly-ОН). Сполука 49: (3-Аміно-5-(4-Метоксибензоїламіно)-бензоїламіно)-оцтова кислота (НDamba (4-Метоксибензоїл)-Gly-ОН). Сполука 50: (3-Аміно-5-(4-Метоксибензоїламіно)-бензоїламіно)-оцтова кислота (НDamba (Толуол)-Gly-ОН). Сполука 51:-(3,5-Діаміно-бензоїламіно)-оцтова кислота (Н-Damba-Gly-ОН). Сполука 52: (2S,4R) 4-Бензоїламіно-1-(2гідрокси-ацетил)-піролідин-2-карбонова кислота (ННА-(2S,4R)4-Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 53: 4-Бензоїламіно-1-(2-гідроксиацетиламіно)-циклогексанкарбонова кислота (НAА-Pip(бензоїл)-ОН). Сполука 54: 3-Бензоїламіно-5-(2-гідроксиацетиламіно)-бензойна кислота (НAАDamba(бензоїл)-ОН). Сполука 55: (2S,4S) 4-Бензоїламіно-1-(2 96283 42 гідрокси-ацетил)-піперидин-2-карбонова кислота (НAА-(2S4S)4-Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 56: 1-Бензоїл-3-(2-гідрокси-ацетил)імідазолідин-2-карбонова кислота (НAАIca(бензоїл)-NН2). Сполука 57: 1-Бензоїл-3-(2-гідрокси-ацетил)імідазолідин-2-карбонова кислота (НAАIca(бензоїл)-OH) Сполука 58: 3-(4-Бензоїламіно-феніл)2-(2гідрокси-ацетиламіно)-пропіонова кислота (НAА4AmF(бензоїл)-OH). Сполука 59: N-{4-[2-Карбамоїл-2-(2-гідроксиацетиламіно)-етил]-феніл}-бензамід (НАА4AmF(бензоїл)-NН2). Сполука 60: (2S,4R) 4-Бензоїламіно-1-(2меркапто-ацетил)-піролідин-2-карбонова кислота (ТНAА-(2S4R)4-Amp(бензоїл)-ОН). Сполука 61: (2S,4S) 4-Бензоїламіно-1-(2меркапто-ацетил)-піперидин-2-карбонова кислота (ТНAА-(2S4S)4-Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 62: (2S,4S)1-(2-Аміно-ацетил)-4бензоїламіно-піперидин-2-карбонова кислота (HGly-(2S4S)4-Ampi(бензоїл)-ОН). Сполука 63: (2S,4S)[(4-Бензоїламінопіперидин-2-карбоніл)-аміно]оцтова кислота (2S4S)H-4Ampi(бензоїл)-Gly-ОН). Сполука 64: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідопіролідин-2-карбоксамід. Сполука 65: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-метилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 66: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-етилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 67: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-ізопропілпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 68: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-циклопропілпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 69: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(третбутоксикарбоніламіно)ацетил) піролідин-2карбоксамід. Сполука 70: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(пентан-3-іл) піролідин-2-карбоксамід. Сполука 71: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-циклопропілпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 72: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-ізобутилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 73: (2S,4R) 1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-циклобутилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 74: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-трет-бутилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 75: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл) піролідин2-карбоксамід. Сполука 76: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-((R)-3-метилбутан-2-іл) піролідин-2карбоксамід. Сполука 77: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-((R)-3,3-диметилбутан-2-іл)піролідин2-карбоксамід. Сполука 78: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-фенілпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 79: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-((R)-3-метилбутан-2-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 80: (2S,4R)1-(2-ацетамідоацетил)-4бензамідопіролідин-2-карбонова кислота. 43 Сполука 81: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2метиламіно)ацетил)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 82: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(2,2,2трифторацетамідо)ацетил)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 83: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(третбутоксикарбоніламіно)ацетил)-піролідин-2карбонова кислота. Сполука 84: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2(диметиламіно)ацетил)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 85: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2формамідоацетил)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 86: (2S,4R)4-бензамідо-1-(1Німідазол-2-карбоніл)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 87: (2S,4R)4-бензамідо-1-(1Н-піразол5-карбоніл)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 88: (2S,4R)4-бензамідо-1-(1Німідазол-5-карбоніл)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 89: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(піколінамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 90: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(нікотинамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 91: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(ізонікотинамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 92: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(піримідин-5-карбоксамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 93: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(2фторбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 94: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(3фторбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 95: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4фторбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 96: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(2метилбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 97: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(3метилбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 98: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4метилбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 99: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4метоксибензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 100: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(3метоксибензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 101: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4гідроксибензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 102: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(3гідроксибензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 103: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(2фенілбензамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 104: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(2оксо-2-фенілетиламіно)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 105: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(феніламіно)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 106: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(бензиламіно)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 107: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4(фенілсульфоамідо)-піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 108: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(1Н-тетразол-5-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. 96283 44 Сполука 109: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(1Н-імідазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 110: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(5метил-1Н-імідазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 111: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(5ізопропіл-1Н-імідазол-2-іл)-піролідин-3іл)бензамід. Сполука 112: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(оксазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 113: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(5ізопропілоксазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 114: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(5метилоксазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 115: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(4метилоксазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 116: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(1Н-піразол-5-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 117: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(3ізопропіл-1Н-піразол-5-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 118: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(3метил-1Н-піразол-5-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 119: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(1Н-1,2,4-тріазол-5-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 120: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(3метил-1Н-1,2,4-тріазол-5-іл)-піролідин-3іл)бензамід. Сполука 121: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(3ізопропіл-1Н-1,2,4-тріазол-5-іл)-піролідин-3іл)бензамід. Сполука 122: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5(1,3,4-оксадіазол-2-іл)-піролідин-3-іл)бензамід. Сполука 123: N-((3R,5S)1-(2-аміноацетил)-5-(5метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-піролідин-3іл)бензамід. Сполука 124: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(4,5дигідро-1Н-імідазол-2-іламіно)ацетил)піролідин-2карбонова кислота. Сполука 125: (2S,4R)1-(2-(1Н-імідазол-2іламіно)ацетил)-4-бензамідопіролідин-2-карбонова кислота. Сполука 126: (2S,4R)1-(2-(1Н-піразол-5іламіно)ацетил)-4-бензамідопіролідин-2-карбонова кислота. Сполука 127: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2(піридин-2-іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 128: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2(піримідин-2-іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 129: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2(піримідин-2-іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 130: (2S,4R)1-(2-( 1Н-імідазол-4іламіно)ацетил)-4-бензамідопіролідин-2-карбонова кислота. Сполука 131: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(3фенілуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 132: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(3метилуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 133: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(3ізопропілуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 134: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(3 45 метисульфонамідо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 135: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2(фенілуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 136: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(1метилетилсульфонамідо)ацетил)піролідин-2карбонова кислота. Сполука 137: (2S,4R)4-бензамідо-1-(2етилсульфонамідо)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 138: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4фенілоксазол-2-іл)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 139: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(5фенілоксазол-2-іл)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 140: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(5феніл-1Н-імідазол-2-іл)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 141: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4-(4феніл-1Н-імідазол-2-іл)піролідин-2-карбонова кислота. Сполука 142: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(фуран-3-іл)піролідин-2-карбоксамід. Сполука 143: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піперидин-4-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 144: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(оксазол-4-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 145: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(ізоксазол-4-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 146: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(ізоксазол-2-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 147: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-бензилпіролідин-2-карбоксамід. Сполука 148: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піридин-4-ілметил)піролідин-2карбоксамід. Сполука 149: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піридин-4-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 150: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піридин-2-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 151: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піридин-4-іл)піролідин-2карбоксамід. Сполука 152: (2S,4R)1-(2-аміноацетил)-4бензамідо-N-(піридин-3-іл)піролідин-2карбоксамід. Даний винахід також охоплює ізомери й/або енантіомери перерахованих вище сполук (наприклад, 2S4S, 2S4R, 2R4R, 2R4S, 3S5S, 3S5R, 3R5R, 3R5S), а також їх фармацевтично прийнятних солей, ефірів, гідратів та проліків. Фармацевтично прийнятні солі сполук відповідно до даного винаходу, що містять кислотні групи, можна отримати, використовуючи органічні та неорганічні луги. Придатні солі, які утворюються за участі лугів, містять такі солі металів, як солі лужних металів або земельно-лужних металів, наприклад, солі натрію, калію чи магнію; аміачні й органічні амінні солі, які утворені за допомогою 96283 46 морфоліну, тіоморфоліну, піперидину, нижчого моно-, ді- або триалкіламіну (наприклад, етилтрет-бутил-, діетил-, диізопропіл-, триетил-, трибутил-або диметилпропіламін) або моно-, ді-або тригідрокси нижчого алкіламіну (наприклад, моно-, діабо триетаноламін). Можливо також утворення внутрішніх солей. Аналогічно до цього, якщо сполука відповідно до даного винаходу містить основні групи, солі можна отримати, використовуючи органічні та неорганічні кислоти. Наприклад, можливе утворення солей з наступних кислот: оцтової, пропіонової, молочної, лимонної, винної, бурштинової, фумарової, малеїнової, малонової, мигдальної, оксибурштинової, фталівої, хлористоводневої, бромистоводневої, ортофосфорної, азотної, сарної, метаносульфонової, нафталінсульфонової, бензолсульфонової, толуолсульфонової, камфорсульфонової, а також інших відомих фармацевтично прийнятних кислот. Адитивні солі амінокислот можуть також утворюватися за участю таких амінокислот, як лізин, гліцин або фенілаланін. Даний винахід також містить проліки описаних сполук. Під терміном «проліки» мають на увазі компонент, що утворює, генерує або вивільняє сполуку даного винаходу при уведенні в організм ссавця. Проліки можуть бути виготовлені за допомогою зміни присутніх у сполуці функціональних груп таким чином, що модифікації розщеплюються або за допомогою стандартних маніпуляцій або in vivo з вихідних сполук. Приклади проліків містять описані сполуки даного винаходу, які мають одну або кілька молекулярних компонентів, приєднаних до гідроксильної, амінної, сульфгідрильної або карбоксильної групи сполуки, які при введенні в організм ссавця розщеплюються in vivo з утворенням вільної гідроксильної, амінної, сульфгідрильної або карбоксильної групи відповідно. Приклади проліків містять, але не обмежуються похідними ацетату, форміату й бензоату спиртової та амінної функціональних груп у сполуках відповідно до даного винаходу. Приклади кращих проліків містять проліки оксазолідинону або імідазолідинону. Ефірні проліки в основному утворюються за участю таких нижчих спиртів, як спирти C1-6. Процес виготовлення й використання проліків описаний у роботах T. Higuchi и V. Stella ”Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, том 14 із серії A.C.S. Symposium та Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Permagon Press, 1987. В іншому аспекті даний винахід пропонує похідні сполук та більш захищені форми сполук. Як приклад, сполуки можуть бути захищені у N- і/або C- кінцях і/або в області бічного ланцюга амінокис1 лоти (у тих сполуках, у яких R є бічним ланцюгом амінокислоти). Приклади захисних груп містять tBu, Boc, Fmoc, Fm, бензил, Dde, Z, також містять сполуки за умови наявності зв'язку із твердою фазою, наприклад, коли вони отримані за допомогою твердофазного синтезу. С: Фармацевтичні композиції Сполуки за даним винаходом можуть слугувати як препарати в чистому вигляді або в якості фармацевтичних композицій, які можуть уводитися 47 за допомогою будь-якого прийнятного та відомого в даній галузі способу, окремо або в сполученні. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть містити сполуку за даним винаходом в сполученні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, розчинниками, наповнювачами. Такі композиції можуть бути призначені для перорального введення (включаючи ротову порожнину або під язик) або парентерального введення (включаючи внутрішньовенне (i.v.), підшкірне (s.c.), внутрішньом’язове (i.m.), внутрішньочеревинне (i.p.) введення). Інші способи введення містять епідуральне, ректальне, інтраназальне, дермальне введення або легеневу інгаляцію. Особливо переважаючі лікарські форми забезпечують уповільнене вивільнення сполук відповідно до даного винаходу. Перевага віддається сполукам, що мають тверді або рідкі лікарські форми, при цьому способи їхнього виготовлення описані, в цілому, в “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17th Ed., Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, USA, 1985.. У подібних композиціях, як правило, міститься ефективна кількість одного або більше активних сполук відповідно до даного винаходу поряд з придатним носієм з метою додання дозі тієї форми, що сумісна з обраним способом введення. Краще, якщо носій представлений у вигляді розріджувача, розчинника, буферного засобу, засобу регулювання тонусу, консерванту й стабілізатора. Наповнювачі, що являють собою носій, повинні бути сумісні з активним(и) фармацевтичним компонентом(ами), при цьому вони переважно придатні до стабілізації сполук, не завдаючи шкоди тому організму, що проходить терапію. Форма репозитарія або лікарська форма уповільненого вивільнення може бути використана таким чином, що терапевтично ефективна кількість препарату доставляється до потоку крові через значну кількість годин або днів з моменту введення сполуки або композиції, наприклад, за допомогою трансдерамальної ін'єкції або втирання. Лікарські форми, які придатні для процедури уповільненого вивільнення, містять полімери, що піддаються біологічному розкладанню, такі як Lмолочна кислота, D-молочна кислота, DL-молочна кислота, гліколід, гліколева кислота та їхні ізомери. Аналогічно, носій або розріджувач можуть містити будь-яку з відомих у даній галузі речовин уповільненого вивільнення, таку як моностеарат гліцерилу або дистеарат гліцерилу окремо або в сполученні з воском. Інші лікарські форми уповільненого вивільнення можуть містити, але не обмежуватися лікарськими формами, які містять, принаймні, одну з розкритих у даному документі сполук поряд з ліпосомами, мікрогранулами, емульсіями, міцелами й рідкими стабілізаторами. Дози сполук і композицій за даним винаходом, необхідні для одержання необхідного терапевтичного ефекту, будуть залежати від потенціалу сполуки, конкретно використаної композиції й обраного способу введення. Зазвичай, сполуки призначаються у кількостях від приблизно 0,001 г до 10 г в день. Наприклад, сполуки можуть уводи 96283 48 тися пацієнту у межах від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг в день, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг в день або приблизно 50 мг в день. Найбільш придатний порядок дозування може бути визначений оптимальним чином практикуючим лікарем для кожного пацієнта в індивідуальному порядку. Оптимальний порядок дозування сполук та фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу залежить від таких факторів, як певне захворювання або порушення, що перебуває в стадії лікування, бажаний ефект, вік, вага або індекс маси тіла, а також загальний фізичний стан пацієнта. Процес введення може бути виконаний у вигляді одиничної дози з метою ослаблення гострих симптомів або як постійна терапія у формі множинних доз впродовж певного строку. Як альтернатива можна використовувати системи безперервного вливання або лікарські форми уповільненого вивільнення. Два чи більше сполук або фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути разом введені одночасно або по черзі в будь-якому порядку. Крім того, сполуки й композиції можуть бути введені подібним чином для профілактичних цілей. Зрозуміло, оптимальний режим дозування визначається лікарем індивідуально для кожного пацієнта. D. Терапевтичне застосування Сполуки відповідно до даного винаходу можуть сприяти й/або підтримувати міжклітинну комунікацію, опосередковану щілинними сполученнями. В одному аспекті, дія сполук відповідно до даного винаходу спрямована на ті ж клітини, які виступають мішенню для ААР, ААР10, НР5 і/або їхніх функціональних аналогів, тобто ці сполуки модулюють функцію даних клітин шляхом прискорення або протидії функції ААР, ААР10, НР5 і/або їхніх функціональних аналогів. Але, разом з тим, межі даного винаходу не обмежуються тими сполуками, які мають спеціальні властивості прискорення або протидії ААР. Даний винахід також стосується способів виготовлення й застосування фармацевтичних композицій для лікування патологій, які можуть бути пов'язані з порушеннями міжклітинної комунікації по щілинним сполученням, та методів використання цих композицій, наприклад, як зазначено в WO 02/077017 «New Medical Uses of Intercellular Communication Facilitating Compounds». Даний винахід також містить способи лікування пацієнта, у якого вже розвилося, або профілактики розвитку стану, пов'язаного з порушенням МКЩС (наприклад, серцева аритмія або остеопороз), що включає введення терапевтично ефективної кількості будь-якої із сполук відповідно до даного винаходу. Пацієнти, які можуть проходити лікування з використанням сполук відповідно до даного винаходу, наведені нижче, але не обмежуються: тваринами, переважно ссавцями, наприклад, гризунами (включаючи мишей, пацюків, хом'ячків та зайцевидними, такими як зайцями), собаками, свинями, козлами (взагалі будь-якими свійськими тварина) та приматами. В одному із кращих аспектів пацієнтом є людина. Приклади станів, лікування або профілактика яких може проводитися з використанням сполук 49 даного винаходу, містять, але не обмежуються серцево-судинним захворюванням, остеопорозом, запаленням епітеліальної тканики дихальних шляхів, порушеннями альвеолярної тканини, нетриманням сечового міхура, порушенням слуху (наприклад, внаслідок захворювань вушного лабіринту), ушкодженнями ендотелія, діабетом (тип I або тип II) та ускладненнями діабету (включаючи діабетичну ангіопатію сітківки й діабетичну невропатію); атеросклерозом, станом, характерним для захворювань центральної нервової системи; ішемією (наприклад, ішемія центральної нервової системи, спинного мозку, мозку або стовбура мозку); захворюваннями дентину, включаючи захворювання періодонта; захворюваннями нирок; гематологічними порушеннями (наприклад, анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія й панцитопенія), особливо після курсу лікування цитостатичними хімічними сполуками або променевої терапії; такими ранами, як поверхневі й глибокі рани, отриманими внаслідок травми; переломами кісток; еректильною дисфункцією; нетриманням сечового міхура; невропатичними порушеннями; субхронічними й хронічними запальними процесами; раком; руйнуванням кісткового мозку; трансплантацією стовбурних клітин; станами, характерними при трансплантації клітин та тканин, у ході проведення таких медичних процедур, як хірургічних втручань; станами, викликаними надлишком реактивних кисневих груп; вільних радикалів або окису азоту; захворюваннями або порушеннями в ході вагітності (наприклад, преекламптичні й передчасні пологи); жіночою безплідністю; та інсультом. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для стимуляції пологів (наприклад, шляхом створення ефекту окситоцину при скороченні матки). В одному із кращих аспектів даного винаходу пропонують фармакологічно активну антиаритмічну сполуку для лікування або профілактики аритмії й тромботичних ускладнень, які виникають внаслідок порушень серцево-судинної системи, такі як гостре ішемічне захворювання серця (наприклад, стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда), застійна серцева недостатність (наприклад, систолічна, діастолічна, підвищена, знижена, право- або лівостороння серцева недостатність), вроджений порок серця, легеневе серце, кардіоміопатія, міокардит, гіпертонічна серцева недостатність, при коронарної реваскуляризації та інші. У певних варіантах здійснення винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або профалактики брадіаритмії (наприклад, внаслідок дисфункції синусового вузла, атріовентрикулярного вузла, пучка Гіса, правого або лівого розгалуження пучка) та тахіаритмій, пов’язаних з циркуляцією збудження (наприклад, передчасні захворювання передсердь, захворювання атріовентрикулярних сполук, передчасні захворювання вентрикулярних вузлів, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, пароксизмальна суправентрикулярна тахікардія, тахікардія синусового вузла, викликана циркуляцією збудження, тахікардія атріовентрикулярного вузла, 96283 50 викликана циркуляцією збудження, нестійка вентрикулярна тахікардія). Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для пом'якшення патологічного стану, де важливим фактором є вповільнення провідної швидкості, наприклад, при вентрикулярній тахікардії, вентрикулярній фібриляції, тріпотінні передсердь. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути введені або окремо або в сполученні з іншими антиаритмічними сполуками, такими як речовинами класу I (наприклад, лідокаїн), класу II (наприклад, метопропол або пропранолол), класу III (наприклад, аміодарон або соталол) або речовинами класу IV (наприклад, верапаміл). Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або профілактики одного або кількох таких захворювань, як аритмія, викликана циркуляцією збудження, циркуляція збудження у шлуночку (наприклад, виникає в ході гострого інфаркту міокарда, хронічного інфаркту міокарда, стабільної стенокардії, нестабільної стенокардії), інфекційна або автономна кардіоміопатія, фібриляція передсердь, альтернація реполяризації, мономорфічна вентрикулярна тахікардія, альтернація Т-хвиль, брадіаритмії, зниження скорочення серцевої тканини, тромбоз та інші. Додаткові функції, у яких бере участь ендотеліальна міжклітинна комунікація по щілинним сполученням, полягають у міграційному поводженні ендотеліальних клітин після травми, при розвитку кровоносних судин, росту й старінні ендотеліальних клітин та координації судинно-рухових реакцій (Christ et al. Braz. J Med Biol. Res., 33, 423-429 (2000)). Отже, сполуки відповідно до даного винаходу можуть використовуватися для посилення проведених васкулярних реакцій та для поліпшення кровопостачання у стані посиленого обмінного процесу (наприклад, фізичні вправи, тахікардія) та при ішемії. Сполуки відповідно даного винаходу можуть використовуватися для здійснення цитопротекції тканини або органа ссавця, що має потребу в подібному лікуванні. Цитопротекція стосується зниження, запобігання, пом'якшення симптомів, які пов'язані з небажаним ростом клітин. Тканини й органи, яким даний спосіб надає користі, складають ті, що полягають у фіброзній капсулі або іншим способом оточені фіброзною капсулою, як наприклад, серце або нирка. Також сюди належать тканини, які пов'язані з кісткою, як наприклад, мозок, спинний мозок та кістковий мозок. Сполуки відповідно даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або профілактики ішемічного ушкодження органів ссавця, який потребує подібного лікування, включаючи, наприклад, серце, центральну нервову систему, нирки, шлунковокишковий тракт, печінку, легені й кінцівки. В іншому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполук для лікування або профілактики гематологічних проявів внаслідок лікування цитостатичними препаратами або радіотерапії. Зниження симптомів поновлення гемопоези спостерігається в пацієнтів після цитостатичного лікування 5-фторурацилом (5-FU). При цьому відзна 51 чається відсутність відновлення складу периферійної крові, включаючи гостру нейтропенію, гостру анемію з ретикулоцитопенією та наявність еритроцитів, що відхиляються від норми, та гостру тромбоцитопенію. Крім того, спостерігається 5-8-кратне зниження насиченості клітинами кісткового мозку й гематопоетичний склад недиференційованих клітин-попередників (грануломакрофагні колонієутворюючі одиниці (CFU-GM), еритроїдні бурстутворюючі клітини (BFU-E), змішані колонієутворюючі одиниці (CFU-mix) та загальні колонієутворюючі одиниці (CFU-C) у кістковому мозку. (Дивись, наприклад, Montecino-Rodriguez et al., Blood, 96, 917924, (2000); Presley et al., Abstract #55, IGJC 2005, Whistler, Canada (2005)). У зазначений аспект даного винаходу включений процес лікування й профілактики загального клінічного стану, звичайно пов'язаного з ятрогенною панцитопенією. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть також використовуватися для лікування або попередження розвитку остеопороза. Відомий той факт, що МКЩС відіграє важливу роль у процесі утворення кісток. Ефективність сполук може бути оцінена, наприклад, збільшенням остеобластоцитної активності при проведенні стандартного аналізу остеобластоцитної активності, в якому вимірюється або хвилеподібне утворення кальцію й/або активність алкалінфосфатази кісткоутворюючих клітин у присутності сполук. Активність алкалінфосфатази може бути також використана у якості міри остеобластоцитної активності при проведенні стандартного колориметричного аналізу. Переважно одна або більше сполук або фармацевтичних композицій, отриманих відповідно до даного винаходу, вводяться пацієнту, який потребує лікування, у терапевтично ефективній кількості. Термін «терапевтично ефективна кількість» стосується кількості, що знижує симптоми даного стану або патології, та переважно нормалізує фізіологічні реакції організму, у якого спостерігається даний стан або патологія. Зменшення симптомів або нормалізацію фізіологічних реакцій можна визначити способами, які добре відомі в даній галузі й які можуть відрізнятися залежно від певного стану або патології. В одному аспекті, терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох сполук або фармацевтичних композицій є та кількість, що відновлює вимірюваний фізіологічний параметр до практично того ж показника (переважно в межах до +/-30 %, більш переважно в межах до +/20 %, ще більш переважно в межах до +/-10 % показника) параметра у пацієнта, у якого не спостерігається зазначений стан або патологія. Ефективна кількість повинна визначатися фахівцем, беручи до уваги такі фактори, як активність ліків, вік та статура пацієнта, вага тіла, фармакокінетичний профіль ліків, та взагалі, ліки призначаються для кожного пацієнта або групи пацієнтів. Проте, ефективна кількість препарату може складати, принаймні, приблизно 10 мкг/кг ваги тіла/день, така кількість, що становить, принаймні, приблизно 100 мкг/кг ваги тіла/день, принаймні, приблизно 300 мкг/кг ваги тіла/день і, принаймні, приблизно 1000 мкг/кг ваги тіла/день. З іншого боку, ефективна кількість сполуки або димеру мо 96283 52 же складати не більше, ніж приблизно 100 мг/кг ваги тіла/день, не більше, ніж приблизно 50 мг/кг ваги тіла/день та не більше, ніж приблизно 10 мг/кг ваги тіла/день. Очікується, що ефективною кількістю сполуки буде приблизно 100 мкг/кг ваги тіла/день, приблизно 300 мкг/кг ваги тіла/день або приблизно 1000 мкг/кг ваги тіла/день. Е. Біологічні аналізи Кращі сполуки відповідно даного винаходу можуть демонструвати процес зв’язування, переважно специфічного зв’язування, з тканиною, клітиною або фракцією клітини, що йменується в даному документі як «стандартний аналіз на зв'язування з ділянкою ААР». Аналіз може визначити й необов’язково встановити результат зв'язування розглянутої сполуки, наприклад, ААР, ААР10, НР5 або її функціонального аналога. В одному із кращих варіантах здійснення винаходу сполука може бути модулятором функції такої тканини, клітини або фракції клітини (тобто сполука підсилює або протидіє функції антиаритмічного пептиду). В іншому варіанті здійснення винаходу сполука може бути модулятором рецептора антиаритмічного пептиду (тобто сполука є агоністом або антагоністом рецептора). Крім того, кращі сполуки відповідно до даного винаходу можуть демонструвати гарну функцію як модулятори комунікації по щілинному сполученню (наприклад, у якості агоністів або антагоністів ААР). В одному аспекті, сполуки можуть виконувати функції антиаритмічних ліків. Кращі агоністичні сполуки відповідно до даного винаходу можуть забезпечувати внутрішньоклітинну провідність (Gj), що є практично такою ж або вище, ніж Gj в ААР, в аналізі, що йменується в даному документі «стандартним кардіоміоцитичним аналізом». Кращі антагоністичні сполуки можуть забезпечити таку Gj, показник якої нижче (наприклад, менше принаймні, на приблизно 10 % або, принаймні, на приблизно 20 %), ніж Gj в ААР і/або заблокувати здатність ААР нормалізувати Gj ішемічної клітини, тобто повернути Gj практично до тих же показників, які властиві не ішемічним клітинам. Крім того, кращі сполуки відповідно до даного винаходу можуть збільшити час предсердно-шлуночкової блокади в організмі миші після вливання CaCl2 в аналізі, який називається в даному документі «стандартним аналізом індукованої кальцієм аритмії». Сполуки відповідно до даного винаходу можуть запобігти вповільненню провідної системи серця за присутності різних форм метаболічного стресу (наприклад, ішемія, гіпоглікемія або кислотна інтоксикація) в аналізі, який називається в даному документі «стандартна модель уповільнення провідності ізольованої внутріпередсердної ділянки, викликаного метаболічним стресом». Сполуки відповідно до даного винаходу можуть разом з тим демонструвати зниження частоти прояву аритмії, викликаної циркуляцією збудження, або зменшення розміру ураженої інфарктом ділянки, що спостерігається у так званому «стандартному аналізі циркуляції збудження у шлуночку». У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можуть проявляти гарний показник періоду напіврозпаду згід 53 но з так званим « in vitro аналізом стабільності в плазмі». Сполуки, які демонструють гарний показник стабільності при проведенні аналізу, мають в одному варіанті здійснення винаходу період напіврозпаду, що перевищує приблизно 48 годин, або перевищує 24 години, або перевищує 12 годин, або перевищує 6 годин, або перевищує 3 години, або перевищує 1 годину, або більше 30 хвилин, або більше 20 хвилин, або більше 15 хвилин, або більше 10 хвилин, або більше 5 хвилин, або більше 1 хвилини. У даних варіантах здійснення винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можуть проявляти підвищений показник стабільності в системі кровообігу. Певні аналізи, застосовні для ідентифікації й необов’язкового вимірювання активності сполук відповідно до даного винаходу наведені нижче. 1. Стандартні аналізи стабільності в плазмі Даний винахід пропонує сполуки, які відрізняються підвищеним показником стабільності in vitro або in vivo. Як приклад, сполуки відповідно до даного винаходу, у складі яких наявний пептидний зв'язок, можуть бути алкільовані або іншим чином змінені з метою стабілізації сполуки до ферментативного розщеплення. В альтернативному або додатковому варіанті, сполуки можуть містити одну або кілька D-амінокислот. Існує можливість проведення аналізу на наявність у сполуки підвищеного показника стабільності в ході стандартного аналізу стабільності. В одному із прикладів in vitro аналізу стабільності в плазмі сполуки проходять інкубацію в плазмі або сироватці, при цьому проби, відібрані через рівні проміжки часу, аналізувались методом ВЕРХ або РХ/МС/MС для вимірювання кількості сполуки, якість якої понизилася. (Дивися, наприклад, WO 02/077017, повний опис якого включений тут у вигляді посилання). Оцінюються відповідні умови (колонка, розчинник, градієнт та температура) для таких аналізів, щоб не співпадали часи утримання максимуму сполуки та максимумів плазми. Для цього здійснювались послідовні ін'єкції сполуки, плазми й спільна ін'єкція препарату й плазми, після чого виконувалась оптимізація параметрів методу РХ доти, доки не досягаються задовільні результати сепарації. Також береться й аналізується контрольна проба плазми без пептидної сполуки, що обробляється тим же методом. Проби можуть містити, але не обмежуються необробленою речовиною, сполукою у прийнятній концентрації (наприклад, 0,1 мг/мл), плазмою без вмісту сполуки, однієї або декількома пробами при t=0 та однієї або декількома пробами, узятими з регулярним інтервалом. Краще, якщо множинні проби беруться паралельно. Концентрації проб (піковий показник в mAU або рівень іонів) фіксували на графіку як функцію часу й отримували функцію, що описує моноекспоненціальне загасання (наприклад, при використанні стандартного пакета Excel). Краще, якщо сполуки відповідно до даного винаходу мають період напіврозпаду, що перевищує приблизно 30 хвилин (наприклад, більш приблизно 1 години, або більш приблизно 3 годин, або більш приблизно 6 годин, або більш приблизно 12 годин, або більш приблизно 24 годин, або більш 96283 54 приблизно 48 годин), що визначається в ході цього аналізу. Стабільність в плазмі може бути перевірена in vivo при проведенні стандартних аналізів. Наприклад, сполуки можуть бути введені ссавцю, наприклад, пацюку, за допомогою болюсного уливання об'ємом приблизно 1 мл/кг як для дозування i.v., так та p.o. Краще, якщо сполуки аналізують паралельно з контрольними пробами, наприклад, такими як буферний розчин або антиаритмічний пептид з відомим показником стабільності. Аналізи крові збираються в різні періоди часу (наприклад, B.D. становить 5, 15, 30, 60, 90, 120, 180 та 240 хвилин, при цьому B.D. означає попередню дозу). Кількість сполук у пробах може бути визначена за допомогою звичайно застосовуваних у даній області методів РХ/MС/MС. Наприклад, показники концентрації сполук в пробах плазми можуть бути розраховані за допомогою зовнішньої стандартної кривої, у якій відображені значення концентрації препарату від 1,00 до 1000 нм. Значення концентрації поряд з показниками часу можуть використовуватися для виконання фармакокінетичного моделювання з використанням спеціальної програми WinNonLin 3,5 (Pharsight, Mountain View, CA) із використанням невідособленого аналізу, при цьому отримані параметри AUC, Fpo, Clb, t1/2, Cmax tmax можуть бути визначені добре відомим у даній області способом. 2. Стандартні кардіоміоцитичні аналізи Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути проаналізовані в ході проведення кардіоміоцитичного аналізу, що визначає функцію щілинного сполучення клітин серця після введення сполук. В одному прикладі клітини виділяють з серця ссавця, такого як морська свинка, за допомогою перфузії за участю колагенази відповідно до методу Лангендорфа. Клітини піддають впливу сполуки й відбувається оцінка показника МКЩС за допомогою петч-клампа й використання методів, які добре відомі в даній галузі. Значення внутрішньоклітинної провідності (Gj) розраховується за допомогою наступної формули: Ip Ip,pulse  Ip,rest Gj   Uj Up  Ua (Рівняння 1) де Ip,pulse та Ip,rest являють собою струм в пасивній клітці під час імпульсу й до імпульсу відповідно, Up та Ua являють собою показники напруги у пасивній й активній клітині. Зміна значення Gj при введення сполуки аналізується шляхом порівняння відносних змін Gj. Наприклад, можна визначити відносне значення Gj як функції часу до й під час стимуляції сполукою (наприклад, при показнику -8 приблизно 10 М). Переважно сполука забезпечує Gj, що практично аналогічний Gj (+/-10 %) антиаритмічного пептиду, такого як, наприклад, ААР, ААР10, НР5 та їхніх функціональних аналогів. В одному із прикладів клітина є ішемічною клітиною, при цьому препарат забезпечує Gj, що практично аналогічний Gj не ішемічної клітини (+/-20 %, краще +/-10 %). Додаткові деталі про хід проведення кардіоміоцитичного аналізу зазначені в WO 02/077017. 55 3. Стандартний аналіз аритмії, викликаної кальцієм Пептиди, які придатні для введення в клітини серця, можна ідентифікувати з використання in vivo моделі аритмій, викликаних кальцієм, відповідно до моделі Лінча й інших (1981 рік) J Cardiovasc. Pharmacol. 3: 49-60. Самці миші CD-1 одержують анестезію при використанні кетаміну (75 мг/кг) та медетомідину (1 мг/кг) IP. Катетер i.v. вводиться у хвостову вену. При цьому постійно фіксується сигнал електрокардіограми II за допомогою електродів з нержавіючої сталі, розміщених на правій та лівій передніх кінцівках. Заземлюючий електрод встановлюється на правій задній кінцівці. Сигнал підсилюється й фільтрується при використанні фізіографичних компонентів Гулда й програмного забезпечення для збору даних. Після 90секундного періоду балансування тестовий зразок сполуки вводиться у хвостову вену (понад 30 секунд). Миші, яким попередньо ввели носій, використовуються як контрольні. Об'єм ін'єкції становить 100 мкл/30 г розраховуючи на мишей у всіх експериментах. Уливання CaCl2 (30 мг/мл, 0,1 мл/хв/30 г мишу, 100 мг/кг/хв) починається через 3 хвилини після внутрішньовенного введення ліків або носія (соляний розчин 0,9 %). Час до початку блокади серцевої провідності визначається як час від початку уливання CaCl2 до першого прояву аритмії. Першай блокада провідності визначається як перший інтервал RR, що більше або дорівнює 3 інтервалам RR з початку періоду попереднього лікування. Перший прояв аритмії є або передсердношлуночковою блокадою другого ступеня (переривчасте порушення передсердно-шлуночкової провідності, що характеризується Р-подібною хвилею без наявності супроводжуючого комплексу QRS), або внутрішньопередсердною блокадою другого ступеня (тривалий інтервал RR та комплекс QRS без попередньої Р-подібної хвилі). Реакції виражаються відносно часу до випадку предсердношлуночкової блокади другого ступеня в мишей, яким вводився носій. 4.Стандартна модель уповільнення провідності ізольованої внутріпередсердної ділянки, викликаного метаболічним стресом Пептиди, які придатні для введення в клітини серця, можуть бути ідентифіковані в in vitro моделі, як описано в працях Хогана й інших (J. Cardiovasc. Electrophysiol., 16, 537-545 (2005)). Пацюків (300-400 г) умертвляють за допомогою удару, нанесеного в області шиї. Серце швидко вилучається й переноситься в невелику ємність, у якій утримується оксигенерований модифікований буферний розчин Тиродес при 37 ºС (мМ): NaCl 136, KCl 4, MgCl2 0,8, CaCl2 1,8, HEPES 5, MES 5, глюкоза 6, pH 7,3. Ліву порожнину акуратно розрізають, при цьому проба тканини розміром приблизно 2х6 мм береться з лівого вушка передсердя й розміщується в камеру із тканини (об'єм 5 мл), (Steiert Organ Bath, Hugo Sach Electronic., Germany). У ході аналізу камера піддається перфузії оксигенерованим буферним розчином Тиродес при 37 ºС при показнику 10 мл/хв. Біполярний стимулюючий електрод (нержаві 96283 56 юча сталь, покрита тефлоном, діаметр 75 мкм) розміщується з одного кінця тканини. Стимуляція здійснюється при 1 Гц при використанні прямокутних імпульсів подвійної порогової величини (тривалість стимулюючого впливу 0,2 мс), які подаються стимулятором (Hugo Sachs, тип 215) через ізоляційний пристрій (Universal Isolated Stimulator Unit, тип 263, Hugo Sachs, Germany). Два окремих мікроелектроди з чистого іридію (World Precision Instruments, хвильовий опір робочої частини 3,5-4,0 МОм) розміщують в лінію уздовж горизонтальної осі підготовленого об'єкта для фіксації сигналів передсердь серцевосудинної системи. Відстань від стимулюючого електрода до першого й другого мікроелектродів становить 1,5-2,0 мм та 3,0-4,0 мм відповідно. Кожний мікроелектрод підключений до первісного попереднього підсилювача (10 х посилення сигналів). Попередні підсилювачі приєднані до модуля підсилювача з біоелектричним потенціалом, який підключений до системи збору даних через систему Hugo Sachs PLUGSYS. Сигнали фільтруються при показнику 1 кГц та вимірюються при показнику 10 кГц. Після 30-хвилинного періоду балансування починається кардіостимуляція при показнику 1 кГц. Впродовж перших 20 хвилин періоду запису (основний період) камера піддається перфузії з використанням оксигенерованого буферного розчину Тиродес при 37 ºС з показником рН 7,3. Потім сполуки (наприклад, модифіковані міметики лізину за даним винаходом, ААР, ААР10 або контрольні сполуки) додавали до перфузіонного буферного розчину ще на 20 хвилин (період попереднього лікування). Після 20-хвилинного періоду попереднього лікування перфузію замінюють на неоксигенерований буферний розчин Тиродес при 37 ºС з показником рН 7,3, що не містить глюкозу (з або без розглянутих тут сполук) на 40 хвилин (період метаболічного стресу). Зміна швидкості провідності при метаболічному стресі порівнюється із групою неопрацьованих контрольних об'єктів. У неопрацьованих препаратах показник провідності знижується на 15-45 % впродовж 40-хвилинного періоду метаболічного стресу. У деяких варіантах здійснення даного винаходу сполуки відповідно до даного винаходу можуть запобігти вповільненню провідності, викликаної метаболічним стресом, впродовж 40хвилинного періоду, що може порівнюватися зі сполуками ААР, ААР10, НР5 або їхніми функціональними аналогами, тобто сполуки можуть зберегти нормальну провідність з появою метаболічного стресу. 5. Гематологічний аналіз Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути проаналізовані на предмет визначення їхнього впливу на прискорюваний характер відновлення, що настає за напруженим станом проліферації кісткового мозку, викликаним 5фторурацилом. Самці пацюка проходять лікування 5-FU (75-100 нмоль/кг i.p.) впродовж 4 днів. Аналіз крові береться з кінчика хвоста до початку курсу лікування 5-FU (день 0) та на 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28 дні, що настають за днем прийняття першої дози 57 препарату 5-FU. Здійснюється визначення рахунку периферійних кров'яних тілець (зернисті лейкоцити, лімфоцити, еритроцити, тромбоцити, ретикулоцити) та аналіз гемоглобіну плазми. Після виявлення ділянки з гострою панцитопенією дослідження повторюється при супутньому лікуванні сполукою відповідно до даного винаходу. F. Одержання типових сполук Наступні, не обмежуючі приклади представлені тільки з метою демонстрації даного винаходу. Фахівець у даній галузі зрозуміє, що існують численні еквіваленти й варіації, які не наводяться як приклад, але все ж таки вони є частиною даного 96283 58 винаходу. Сполуки – міметики лізину відповідно до даного винаходу можна отримати за допомогою синтезу у твердій або рідкій фазі. У даному контексті посилання даються, поряд з багатьма іншими, на праці Fields et al. “Principles and practice of solidphase peptide synthesis”, Synthetic Peptides (2002, nd 2 Edition). На Схемі 1 відображений типовий синтез сполуки, представленої Формулою III, (2S,4R)бензамідо-1-(2-(4,5 дигідро-1Н-імідазол-2іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонової кислоти, де 1 3 3 Y є NHR та R не є воднем. Схема 1 Можуть бути використані різні N-заміщені похідні амінокислоти з метою синтезу інших сполук 1 3 3 за Формулою III, де Y є NHR та R не є воднем. Наприклад, 2-хлоро-1Н-імідазол або 4-бромо-1Німідазол можуть пройти обробку гліцином у воді (наприклад, відповідно до процедури, зазначеної у European Journal of Medicinal Chemistry (1989), 24 (6), 623-5) для утворення 2-(1Н-імідазол-2іламіно)оцтової кислоти або 2-(1Н-імідазол-4іламіно)оцтової кислоти відповідно, які згодом можуть бути використані для синтезу (2S, 4R)-1-(2(1Н-імідазол-2-іламіно)ацетил)-4бензамідопіролідин-2-карбонової кислоти або (2S,4R)-1-(2-(1Н-імідазол-4-іламіно)ацетил)-4бензамідопіролідин-2-карбонової кислоти способом, аналогічним Схемі 1. Такі сполуки, як (2S,4R)4-бензамідо-1-(2-(піримідин-2-іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота, (2S,4R)-4бензамідо-1-(2-(піримідин-2-іламіно)ацетил)піролідин-2-карбонова кислота можуть бути синтезовані аналогічним чином з 2-(піридин-2-іламіно)карбонової кислоти, 2-(піримідин-4-іламіно)карбонової кислоти та 2-(піримідин-2-іламіно)карбонової кислоти відповідно. В альтернативному варіанті, похідна гліцину може бути синтезована у відповідності до Схеми 2: Схема 2 У вищевказаному прикладі 2-(1Н-піразол-5іламіно)-оцтова кислота, одержана таким чином, може застосовуватись для синтезу (2S,4R)-1-(2(1Н-піразол-5-іламіно)ацетил)-4бензамідопіролідин-2-карбонової кислоти у спосіб, викладений в Схемі 1. 1 Сполуки, представлені Формулою II, де А та R разом з вуглецем, до якого вони приєднані для утворення 5-20-членного гетероарилу, що містить один або більше атомів N, O або S, можуть бути синтезовані у відповідності до Схеми 1, використовуючи відповідний вихідний матеріал для карбонової кислоти. Наприклад, (2S,4R)-4-бензамідо-1(1Н-імідазол-2-карбоніл)-піролідин-2-карбонова кислота, (2S,4R)-4-бензамідо-1-(1Н-піразол-5карбоніл)-піролідин-2-карбонова кислота або (2S,4R)-4-бензамідо-1-(1Н-імідазол-5-карбоніл)піролідин-2-карбонова кислота можуть бути синтезовані у відповідності до Схеми 1 при використанні 1Н-імідазол-2-карбонової кислоти, 1Н-піразол-5карбонової кислоти або 1Н-імідазол-5-карбонової кислоти відповідно. На Схемі 3 відображений ще один типовий синтез хімічної сполуки відповідно до Формули III, де 1 3 3 Y є NHR та R не є воднем. У даному прикладі (2S,4R)-4-бензамідо-1-(2-(3фенілуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кисло3 6 7 та, R є С(О)NR R . 59 96283 60 Схема 3 Різні ізоціанати (наприклад, метилізоізоціанат або ізопропілізоціанат) можуть брати участь у синтезі відповідно до Схеми 3 з метою одержання інших видів сечовини за Формулою III (наприклад, (2S,4R)-4-бензамідо-1-(2-(3метилуреїдо)ацетил)піролідин-2-карбонова кисло та або (2S,4R)-4-бензамідо-1-(2-(3 ізопропілуреїдо)ацетил) піролідин-2-карбонова кислота). На Схемі 4 відображений типовий синтез (2S, 4R)-4-бензамідо-1-(2-(метилсульфонамідо)ацетил) піролідин-2-карбонової кислоти, представленної 1 3 3 6 Формулою III, де Y є NHR та R є S(О)R . Схема 4 Починаючи з інших видів сульфоніл хлоридів (наприклад, етансульфонілхлорид або пропан-2сульфонілхлорид), різні типи сульфонамідов за Формулою III (наприклад, (2S,4R)-4-бензамідо-1(2-(етилсульфонамідо)ацетил)піролідин-2карбонова кислота або (2S,4R)-4-бензамідо-1-(2(метилетилсульфонамідо)ацетил) піролідин-2 карбонова кислота можна отримати способом, показаним на Схемі 4. Сполуки, представлені Формулою III, де k приймає значення 1 або 2 (наприклад, (2S, 4R)-1(3-амінопропаноїл)ацетил)-4-бензамідопіролідин2-карбонова кислота) можуть бути синтезовані у відповідності до Схеми 5.