Похідні піримідину, які застосовують як інгібітори pi-3 кінази, та способи їх застосування

1. Сполука, яка має структуру: 2 3 96284 4 9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування у лікування раку. 10. Застосування сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі у виготовлення лікарського засобу для лікування раку. 11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль для застосування як лікарського засобу. Даний винахід відноситься до нових інгібіторів фосфатидилінозит (PI) 3-кінази, їх фармацевтично прийнятних солей та проліків; до композицій нових сполук, окремо або в комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним засобом, з фармацевтично прийнятним носієм; та до застосування нових сполук, окремо або в комбінації щонайменше з одним додатковим терапевтичним засобом, для профілактики або лікування цілого ряду захворювань, переважно - таких, що характеризуються аномальною активністю факторів росту, рецепторів тирозинкіназ, протеїнсерін/треонінкіназ, пов'язаних з білком G рецепторів та фосфоліпідкіназ та фосфатаз. Фосфатидилінозит-3-кінази (PI3K) являють собою сімейство ліпідних та серінових/треонінових кіназ, які каталізують перенос фосфату в D-3’положення інозит-вмісних ліпідів з утворенням фосфоінозит-3-фосфату (PIP), фосфоінозит-3,4дифосфату (PIP2) та фосфоінозит-3,4,5трифосфату (PIP3), які, у свою чергу, діють як вторинні месенджери у каскадах передачі сигналів шляхом залучення білків, які містять гомологічні плекстрину FYVE, Phox та інші єднальні фосфоліпіди домени, у різні передавальні сигнали комплекси, які часто присутні на плазматичній мембрані ((Vanhaesebroeck et al., Annu. Rev. Biochem 70:535 (2001); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615 (2001)). Серед PI3K, що належать двом класам, які є підкласами класу 1, PI3K класи 1A являють собою гетеродимери, що складаються з каталітичної субодиниці p110 (ізоформи , , ), конститутивно асоційованої з регуляторною субодиницею, що може являти собою p85, p55, p50, p85 або p55. Підклас, що являє собою клас 1B, складається з одного представника сімейства, а саме, гетеродимеру, що включає каталітичну субодиницю p110, асоційовану із двома регуляторними субодиницями p101 або p84 (Fruman et al., Annu Rev. Biochem. 67:481 (1998); Suire et al., Curr. Biol. 15:566 (2005)). Модулярні домени субодиниць p85/55/50 включають домени, гомологічні Src (SH2), які зв'язують залишки фосфотирозину в контексті специфічної послідовності на активованому рецепторі та цитоплазматичних тирозинкіназах, що приведе до активації та локалізації PI3K класу 1А. PI3K класу 1B активуються безпосередньо зшитими із протеїном G рецепторами, з якими зв'язується широка розмаїтість пептидних та непептидних лігандів (Stephens et al., Cell 89:105 (1997)); Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)). У результаті фосфоліпідні продукти PI3K класу 1, що утворилися, зв'язують рецептори, розташовані вище в шляху передачі сигналу з розташованими нижче в шляху передачі сигналу клітинними елементами, що роблять вплив на проліферацію, виживання, хемотаксис, спрямовану міграцію клітин, рухливість, метаболізм, запальні та алергійні відповіді, транскрипцію та трансляцію (Cantley et al., Cell 64:281 (1991); Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988); Fantl et al., Cell 69:413 (1992)). У багатьох випадках PIP2 та PIP3 приводять до рекрутменту Akt, людського продукту, гомологічного вірусного онкогену v-Akt, на плазматичній мембрані, де він діє як вузлова точка для багатьох внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналів, важливих для росту та виживання (Fantl et al., Cell 69:413-423(1992); Bader et al., Nat Rev. Cancer 5:921 (2005); Vivanco and Sawyer, Nat. Rev. Cancer 2:489 (2002)). Аномальна регуляція PI3K, що часто підвищує виживання завдяки активації Akt, є одним з найбільш переважаючих явищ при раку в людини та, як встановлено, відбувається на декількох рівнях. У гена-супресора пухлин PTEN, що дефосфорилює фосфоінозитиди в 3’-положенні інозитного кільця та тому має здатність антагонізувати активність PI3K, у багатьох типах пухлин відсутня функціональна активність. В інших типах пухлин відбувається ампліфікація генів, що кодують ізоформу p110, PIK3CA та Akt, та підвищений рівень експресії білкових продуктів цих генів був продемонстрований при деяких видах раку людини. Крім того, для деяких видів раку людини описані мутації та транслокації субодиниці p85, що служить для підвищувальної регуляції комплексу p85-p110. І, нарешті, встановлено, що соматичні міссенс-мутації PIK3CA, які активують шляхи подальшої передачі сигналу, досить часто зустрічаються при багатьох видах раку людини (Kang at el., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005); Samuels et al., Science 304:554 (2004); Samuels et al., Cancer Cell 7:561-573(2005)). Ці дані свідчать про те, що порушення регуляції фосфоінозит-3кінази та компонентів, що знаходяться вище та нижче в цьому шляху передачі сигналу, є одним з найпоширеніших видів порушення регуляції, асоційованих з раком та проліферативними захворюваннями людини (Parsons et al., Nature 436:792(2005); Hennessey at el., Nature Rev. Drug Dis. 4:988-1004 (2005)). Даний винахід відноситься до нових інгібіторів фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K), фармацевтичних композицій, які включають ці сполуки, способів інгібування фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K) та способів лікування проліферативних захворювань. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до нових інгібіторів фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K), які є сполуками на основі піримідину, їх фармацевтично прийнятних солей та пролі 5 96284 ків. Піримідини, фармацевтично прийнятні солі та проліки є інгібіторами PI3K та застосовні для лікування клітинних проліферативних захворювань. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули I: H 2N W R3 R2 N R1 R4 N N N O або її стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій: W являє собою CRw або N, де Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, (6) сульфоніламідну групу; R1 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1a1b, (15) -NR1a1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a, (21) -SOR1a, (22) -SO2R1a, та (23) -SO2NR1a1b, де R1a, та R1b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, 6 (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, у якій R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, I (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, де R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; та R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та (2) галоген. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R1 являє собою заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. У більш кращому варіанті здійснення W являє собою CH. В іншому варіанті здійснення W являє собою N. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R3 являє собою =O. В іншому варіанті здійснення R1 вибирають з групи, що включає (1) заміщений та незаміщений алкіл, (2) заміщений та незаміщений арил, (3) заміщений та незаміщений гетероарил, (4) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (5) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (6) -OR1a, та (7) -NR1a1b, де R1a та R1b незалежно вибирають з групи, що включає (a) заміщений та незаміщений гетероарил, та (b) заміщений та незаміщений гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, або заміщений або незаміщений -O-гетероцикліл. В 7 96284 іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений морфолініл; ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщений приєднаний по атому N морфолініл. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R1 являє собою заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, або заміщений або незаміщений гетероарилалкіл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений морфолініл; ще більш переважно, якщо морфолініл означає приєднаний по атому N морфолініл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідропіран або заміщену або незаміщену тетрагідропіранілоксигрупу. Ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщену 4-тетрагідропіранілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідропіран. У більш кращому варіанті здійснення тетрагідропіран означає 4тетрагідропіранілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідрофуран або заміщену або незаміщену тетрагідрофуранілоксигрупу. Ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщену 3-тетрагідрофуранілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідрофуран. В іншому варіанті здійснення даного винаходу тетрагідрофуран означає 3-тетрагідрофуранілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) галоген, (5) аміногрупу, (6) метил, та (7) трифторметил. В іншому варіанті здійснення R2 являє собою водень або галоген. У більш кращому варіанті здійснення R2 являє собою водень. В іншому варіанті здійснення R3 вибирають з групи, що включає (1) ціаногрупу, (2) нітрогрупу, (3) галоген, (4) гідроксигрупу, (5) аміногрупу, та (6) трифторметил. В іншому варіанті здійснення R3 являє собою трифторметил. В іншому варіанті здійснення R3 являє собою ціаногрупу. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули II: H2N W R3 R2 N X R4 N N N O R5 8 або її стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій: W являє собою CRw або N, де Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, та (6) сульфоніламідну групу; X являє собою O, S, NH або безпосередній зв'язок; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, де R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, де R3a та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та (2) галоген; та R5 вибирають з групи, що включає (1) заміщений та незаміщений циклоалкіл, II (2) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (3) заміщений та незаміщений арил, та (4) заміщений та незаміщений гетероарил. В іншому варіанті здійснення формули II R2 вибирають з групи, що включає 9 96284 (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) аміногрупу, (5) галоген, та (6) заміщений та незаміщений C1-C3 алкіл. В іншому варіанті здійснення формули II R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) тіогрупу, (4) галоген, (5) нітрогрупу, (6) заміщений та незаміщений алкіл, (7) заміщений та незаміщений алкеніл, (8) заміщений та незаміщений алкініл, (9) -OR3a, (10) -NR3a3b, (11) -COR3a, та (12) -NR3aCOR3b, де R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл. В іншому варіанті здійснення формули II R3 являє собою трифторметил. В іншому варіанті здійснення W являє собою CH. В іншому варіанті здійснення R2 являє собою H. В іншому варіанті здійснення формули II R5 вибирають з групи, що включає (1) заміщений або незаміщений морфолініл, (2) заміщений або незаміщений тетрагідропіраніл, та (3) заміщений або незаміщений тетрагідрофураніл. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R5 являє собою приєднаний по атому N морфолініл; ще більш переважно, якщо X являє собою безпосередній зв'язок. В іншому більш кращому варіанті здійснення R5 являє собою 4тетрагідропіраніл; ще більш переважно, якщо X являє собою O. В іншому варіанті здійснення R5 являє собою 3-тетрагідрофураніл; ще більш переважно, якщо X являє собою O. В іншому варіанті здійснення W являє собою N. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R3 являє собою =O. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули III: R6HN W R3 O R2 N N R4 N N N O або її стереоізомеру, таутомеру або фармацевтично прийнятної солі, у якій: W являє собою CRw або N, де Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, 10 (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, та (6) сульфоніламідну групу; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, де R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, де R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та (2) галоген; та R6 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений та незаміщений алкіл, та (3) заміщений та незаміщений циклоалкіл. III В іншому варіанті здійснення формули III R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) галоген, (5) аміногрупу, (6) метил, та (7) трифторметил. В іншому варіанті здійснення формули III R3 вибирають з групи, що включає 11 (1) ціаногрупу, (2) нітрогрупу, (3) галоген, (4) гідроксигрупу, (5) аміногрупу, та (6) трифторметил. В іншому варіанті здійснення формули III R6 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) метил, та (3) етил. Інший варіант здійснення відноситься до способу інгібування фосфорилювання Akt у людини або тварини, що включає введення людині або тварині ефективної кількості сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході. Інший варіант здійснення відноситься до композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій та кількість сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, при введенні ефективної для інгібування активності PI3-K у людини або тварини. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу композиція при введенні ефективна для інгібування активності PI3-K-альфа у людини або тварини. Інший варіант здійснення відноситься до композиції, що включає фармацевтично прийнятний носій, кількість сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, при введенні ефективної для інгібування активності PI3-K у людини або тварини, та щонайменше один додатковий засіб для лікування раку. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу щонайменше одним додатковим засобом для лікування раку є ваталаніб (PTK-787), іматиніб або гефітиніб. Альтернативно, щонайменше один додатковий засіб для лікування раку вибирають з групи, що включає інгібітори кінази, антиестрогени, антиандрогени, інші інгібітори, хіміотерапевтичні протиракові лікарські засоби, алкілюючі засоби, хелатні засоби, модифікатори біологічної відповіді, протиракові вакцини та засоби антисмислової терапії (групи A-J), перераховані нижче. Крім того, щонайменше один додатковий засіб для лікування раку вибирають з групи, що включає променеву терапію, аналоги нуклеозидів та антимітотичні засоби. Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування патологічного стану шляхом модуляції активності PI3-K, що включає введення людині або тварині, що потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході. У більш кращому варіанті здійснення сполука має значення IC50, що характеризує інгібування PI3K, рівне менше 1 мкМ. В іншому більш кращому варіанті здійснення патологічним станом є рак. Інший варіант здійснення відноситься до способу інгібування активності PI3-K у людини або тварини, що включає введення людині або тварині композиції, що включає кількість сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, ефективну для інгібу 96284 12 вання активності PI3-K у людини або тварини. Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування ракового захворювання у людини або тварини, що включає введення людині або тварині композиції, що включає кількість сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, ефективну для інгібування активності PI3-K у людини або тварини. Більш кращий варіант здійснення додатково включає введення людині або тварині щонайменше одного додаткового засобу для лікування раку. В іншому варіанті здійснення щонайменше одним додатковим засобом для лікування раку є ваталаніб, іматиніб або гефітиніб. Альтернативно, щонайменше один додатковий засіб для лікування раку вибирають з групи, що включає інгібітори кінази, антиестрогени, антиандрогени, інші інгібітори, хіміотерапевтичні протиракові лікарські засоби, алкілюючі засоби, хелатні засоби, модифікатори біологічної відповіді, протиракові вакцини та засоби антисмислової терапії (групи A-J), перераховані нижче. В іншому варіанті здійснення кожного із зазначених вище варіантів раком є рак молочної залози, рак сечового міхура, колоректальний рак, гліома, гліобластома, рак легенів, гепатоцелюлярний рак, рак шлунку, меланома, рак щитовидної залози, рак ендометрію, рак нирок, рак шийки матки, рак підшлункової залози, рак стравоходу, рак передміхурової залози, рак головного мозку або рак яєчників. Інший варіант здійснення відноситься до способу модуляції фосфорилювання Akt, що включає взаємодію сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, із клітиною. Інший варіант здійснення відноситься до способу модуляції фосфорилювання Akt, що включає взаємодію клітини із сполукою, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу зазначена модуляція являє собою інгібування. У більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 1 мкМ. У ще більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 0,5 мкМ. У ще більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 0,1 мкМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, призначеному для застосування при лікуванні раку. Інший варіант здійснення відноситься до застосування сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування раку. Інший варіант здійснення відноситься до способу модуляції фосфорилювання Akt, що включає взаємодію сполуки, запропонованої в даному винаході, із клітиною. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне 13 менше приблизно 1 мкМ. Інший варіант здійснення відноситься до сполуки, що відповідає кожному з варіантів здійснення, запропонованих у даному винаході, та листкувкладишу або іншому маркуванню, що містить вказівки для лікування клітинного проліферативного захворювання шляхом введення інгібуючої PI3K кількості сполуки. Даний винахід також відноситься до композицій, наборів, способів застосування та способів одержання, описаних у докладному описі даного винаходу. Зазначені вище варіанти здійснення та багато які з додаткових переваг даного винаходу стануть зрозумілішими, коли сам винахід стане зрозумілішим після розгляду наведеного нижче докладного опису разом із прикладеними кресленнями, на яких представлене наступне: На фіг. 1 наведена залежність, що ілюструє пригнічення росту пухлини типовою сполукою, запропонованою у даному винаході, при використанні двох доз та проведене зіставлення з розчинником як контролем; На фіг. 2 наведена залежність, що ілюструє пригнічення росту пухлини типовою сполукою, запропонованою у даному винаході, при використанні трьох доз та проведене зіставлення з розчинником як контролем; На фіг. 3 наведена залежність, що ілюструє пригнічення росту пухлини типовою сполукою, запропонованою у даному винаході, при використанні двох доз та проведене зіставлення з розчинником як контролем; На фіг. 4 наведена залежність, що ілюструє пригнічення росту пухлини типовою сполукою, запропонованою у даному винаході, при використанні двох доз та проведене зіставлення з розчинником як контролем; та На фіг. 5 наведена залежність, що ілюструє пригнічення росту пухлини типовою сполукою, запропонованою у даному винаході, та проведене зіставлення з розчинником як контролем. Фосфотидилінозит-3-кіназа (PI3K) опосередкує сигнал від різних факторів росту, регулюючи проліферацію та виживання клітин. Встановлено, що серінова/треонінова (Ser/Thr, або S/T) протеїнкіназа, позначена, як Akt, є розташованою нижче в шляху передачі сигналу мішенню PI3-кінази. Рекрутмент цієї протеїнкінази на клітинній мембрані відбувається в результаті взаємодії її гомологічного плекстрину домену з PI3K-продуктами, такими як фосфатидилінозит-3,4,5-трифосфат (PIP3) та фосфатидилінозит-3,4-біфосфат (PIP2), при цьому вона активується шляхом фосфорилювання її каталітичного домену за допомогою залежної від 3фосфоінозитида кінази-1 (PDK-1). Akt додатково активується в результаті фосфорилювання серіну в її C-кінцевому гідрофобному фрагменті, імовірно, іншою кіназою (PDK-2). Активація Akt приводить до проведення дії нижче в шляху передачі сигналу, що приводить до регулювання додаткових кіназ, багато з яких беруть участь у клітинних процесах, що контролюють виживання, проліферацію, метаболізм та ріст, а також трансляцію. PI3K може 96284 14 регулювати також клітинні процеси, які впливають на трансформацію, клітинну проліферацію, перегрупування цитосклету та виживання, завдяки паралельному шляху, у якому не бере участь Akt (Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)). Два із цих шляхів являють собою шляхи активації низькомолекулярних ГТФ-зв’язуючих (ГТФ - гуанозинтрифосфат) білків Cdc42 та Rac1 та активацію сироваткової та індукуємої глюкокортикоїдом кінази (SGK). Cdc42 та Rac1, які регулюють рух цитоскелету та клітинну рухливість та можуть функціонувати як онкогени при їх надекспресії, також пов'язані зі шляхом RAS. Таким чином, активність PI3K приводить до утворення 3'-фосфатидилінозитвмісних ліпідів, які є вузловою точкою, що стимулює розмаїтість розташованих нижче шляхів передачі сигналів. Те, що, зокрема, ці шляхи впливають на такі характеристики клітин, як проліферація, виживання, рухливість та морфологія, порушення яких часто відбувається при раку, проліферативних захворюваннях, тромбоцитарних захворюваннях та запаленні, показує, що сполуки, що інгібують PI3K (та їх ізоформи), застосовні, у вигляді окремого засобу або в комбінації, для лікування цих захворювань. Для раку в літературі є багато публікацій, присвячених порушенням регуляції шляхів PI3K/Akt, у тому числі про надекспресування гену PIK3CA, активуючих мутаціях гену PIK3CA, надекспресування Akt, мутації PDK-1 та делеції/інактивації PTEN (Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessy et al., Nat. Rev. Drug Disc. 4:988 (2005); Stephens et al., Curr. Opin. Pharmacol. 5:1 (2005); Bonneau and Longy, Human Mutation 16:109 (2000) та Ali et al., J. Natl. Can. Inst. 91:1922 (1999)). Останні дані показують, що PIK3CA часто (>30%) мутує у різних сóлідних пухлинах у людей (Samuels and Ericson, Curr. Opin. Oncology 18:77 (2005)) та найбільш часті із цих мутацій стимулюють ріст клітин та інвазію (Samuels et al., Cancer Cell 7:561 (2005) та піддаються трансформації (Kang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:802 (2005), Zhao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102:18443 (2005)). Таким чином, інгібітори PI3K, особливо ізоформа p110, що кодується PIK3CA, та її мутантні форми повинні бути застосовні для лікування ракових захворювань, пов'язаних із цими мутаціями та порушеннями регуляції. Даний винахід відноситься до нових сполук, які діють як інгібітори серінтреонінкіназ, ліпідкіназ та, більш переважно, як інгібітори функції фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K). Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна включати у фармацевтичні композиції, які застосовні для лікування пацієнтів, що потребують інгібітору PI3K, особливо, у кращих варіантах здійснення, відносяться до композицій та способів зменшення проліферації клітин та посилення загибелі клітин при лікуванні раку. Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до нових інгібіторів фосфатидилінозит 3кінази (PI3K), їх фармацевтично прийнятних солей та проліків. Інгібіторами PI3K є сполуки на основі піримідину. Піримідини, фармацевтично прийнятні солі та проліки є інгібіторами PI3K та застосовні 15 96284 для лікування клітинних проліферативних захворювань. В одному варіанті здійснення інгібітори фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K), запропоновані у даному винаході, описуються формулою (I): H 2N W R3 R2 N R1 R4 N N N O або являють собою їх стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, у якій: W являє собою CRw або N, де Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, та (6) сульфоніламідну групу; R1 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR1a, (13) -CO2R1a, (14) -CONR1a1b, (15) -NR1a1b, (16) -NR1aCOR1b, (17) -NR1aSO2R1b, (18) -OCOR1a, (19) -OR1a, (20) -SR1a, (21) -SOR1a, (22) -SO2R1a, та (23) -SO2NR1a1b, де R1a, та R1b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, 16 (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, де R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, I (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, де R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; та R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та (2) галоген. Заміщений R1 являє собою заміщений або незаміщений арилалкіл, заміщений або незаміщений гетероарилалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, або заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл. В одному варіанті здійснення W являє собою CH. В іншому варіанті здійснення W являє собою N. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R3 являє собою =O. В одному варіанті здійснення R1 вибирають з групи, що включає (1) заміщений та незаміщений алкіл, (2) заміщений та незаміщений арил, (3) заміщений та незаміщений гетероарил, (4) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (5) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (6) -OR1a, та (7) -NR1a1b, де R1a та R1b незалежно вибирають з групи, що включає (a) заміщений та незаміщений гетероарил, та (b) заміщений та незаміщений гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений гетероцикліл, або заміщений або незаміщений -O-гетероцикліл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою замі 17 щений або незаміщений морфолініл; ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщений приєднаний по атому N морфолініл. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідропіран або заміщену або незаміщену тетрагідропіранілоксигрупу. Ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщену 4-тетрагідропіранілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідрофуран або заміщену або незаміщену тетрагідрофуранілоксигрупу. Ще більш переважно, якщо R1 являє собою незаміщену 3-тетрагідрофуранілоксигрупу. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений гетероциклілалкіл, або заміщений або незаміщений гетероарилалкіл. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений морфолініл. В одному варіанті здійснення морфолініл являє собою приєднаний по атому N морфолініл. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідропіран. В одному варіанті здійснення тетрагідропіран означає 4тетрагідропіранілоксигрупу. В одному варіанті здійснення тетрагідропіран означає 3тетрагідропіранілоксигрупу. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений тетрагідрофуран. В одному варіанті здійснення тетрагідрофуран означає 3тетрагідрофуранілоксигрупу. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений піперидин. В одному варіанті здійснення піперидин означає 4-піперидинілоксигрупу. В іншому варіанті здійснення піперидин означає 3піперидинілоксигрупу. В одному варіанті здійснення R1 являє собою заміщений або незаміщений піролідин. В одному варіанті здійснення піролідин означає 3-піролідинілоксигрупу. В одному варіанті здійснення R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) галоген, (5) аміногрупу, (6) метил, та (7) трифторметил. В одному варіанті здійснення R3 вибирають з групи, що включає (1) ціаногрупу, (2) нітрогрупу, (3) галоген, (4) гідроксигрупу, (5) аміногрупу, та (6) трифторметил. В одному варіанті здійснення R3 являє собою трифторметил. В одному варіанті здійснення R3 являє собою ціаногрупу. В одному варіанті здійснення інгібітори фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K), запропоновані в даному винаході, описуються формулою (II): 96284 18 H2N W R3 R2 N X R4 N R5 N N O або являють собою їх стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, у якій: W являє собою CRw або N, у якій Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, та (6) сульфоніламідну групу; X являє собою O, S, NH або безпосередній зв'язок; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, де R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, у якій R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; 19 R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та (2) галоген; та R5 вибирають з групи, що включає (1) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (2) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (3) заміщений та незаміщений арил, та (4) заміщений та незаміщений гетероарил. В одному варіанті здійснення W являє собою CH. В одному варіанті здійснення W являє собою N. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R3 являє собою =O. В одному варіанті здійснення R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) аміногрупу, (5) галоген, та (6) заміщений та незаміщений C1-C3алкіл. В одному варіанті здійснення R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) -SR3a, (4) галоген, (5) нітрогрупу, (6) заміщений та незаміщений алкіл, (7) заміщений та незаміщений алкеніл, (8) заміщений та незаміщений алкініл, (9) -OR3a, (10) -NR3a3b, (11) -COR3a, та (12) -NR3aCOR3b, у якій R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл. В одному варіанті здійснення R3 являє собою трифторметил. В одному варіанті здійснення R5 вибирають з групи, що включає (1) заміщений або незаміщений морфолініл, (2) заміщений або незаміщений тетрагідропіраніл, та (3) заміщений або незаміщений тетрагідрофураніл. У більш кращому варіанті здійснення даного винаходу R5 являє собою приєднаний по атому N морфолініл; ще більш переважно, якщо X являє собою безпосередній зв'язок. В іншому більш кращому варіанті здійснення R5 являє собою 4тетрагідропіраніл; ще більш переважно, якщо X являє собою O. В іншому варіанті здійснення R5 являє собою 3-тетрагідрофураніл; ще більш переважно, якщо X являє собою O. В одному варіанті здійснення інгібітори фосфатидилінозит 3-кінази (PI3K), запропоновані в даному винаході, описуються формулою (III): 96284 20 R6HN W R3 O R2 N N R4 N N N O або являють собою їх стереоізомер, таутомер або фармацевтично прийнятну сіль, у якій: W являє собою CRw або N, у якій Rw вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) галоген, (4) метил, (5) трифторметил, та (6) сульфоніламідну групу; R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) гідроксигрупу, (6) аміногрупу, (7) заміщений та незаміщений алкіл, (8) -COR2a, та (9) -NR2aCOR2b, у якій R2a, та R2b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, та (b) заміщений або незаміщений алкіл; R3 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) нітрогрупу, (4) галоген, (5) заміщений та незаміщений алкіл, (6) заміщений та незаміщений алкеніл, (7) заміщений та незаміщений алкініл, (8) заміщений та незаміщений арил, (9) заміщений та незаміщений гетероарил, (10) заміщений та незаміщений гетероцикліл, (11) заміщений та незаміщений циклоалкіл, (12) -COR3a, (13) -NR3a3b, (14) -NR3aCOR3b, (15) -NR3aSO2R3b, (16) -OR3a, (17) -SR3a, (18) -SOR3a, (19) -SO2R3a, та (20) -SO2NR3a3b, у якій R3a, та R3b незалежно вибирають з групи, що включає (a) водень, (b) заміщений або незаміщений алкіл, (c) заміщений та незаміщений арил, (d) заміщений та незаміщений гетероарил, (e) заміщений та незаміщений гетероцикліл, та (f) заміщений та незаміщений циклоалкіл; R4 вибирають з групи, що включає (1) водень, та 21 (2) галоген; та R6 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) заміщений та незаміщений алкіл, та (3) заміщений та незаміщений циклоалкіл. В одному варіанті здійснення R2 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) ціаногрупу, (3) гідроксигрупу, (4) галоген, (5) аміногрупу, (6) метил, та (7) трифторметил. В одному варіанті здійснення R3 вибирають з групи, що включає (1) ціаногрупу, (2) нітрогрупу, (3) галоген, (4) гідроксигрупу, (5) аміногрупу, та (6) трифторметил. В одному варіанті здійснення R5 вибирають з групи, що включає (1) водень, (2) метил, та (3) етил. Слід розуміти, що інгібуючі сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть мати таутомерію. Оскільки хімічні структури в даній заявці можуть являти собою тільки одну з можливих таутомерних форм, слід розуміти, що даний винахід включає будь-яку таутомерну форму зображеної структури. Для сполук формул (I)-(III) типові заміщені алкільні групи включають арилалкільні, гетероарилалкільні, гетероциклілалкільні, аміноалкільні, алкіламіноалкільні, діалкіламіноалкільні та сульфонамідоалкільні групи. Типові заміщені арильні групи включають сульфонамідоарильні групи. Типові заміщені гетероарильні групи включають алкілгетероарильні групи. Синтез типових інгібіторів PI3K, запропонованих у даному винаході, описаний у методиках, наведених у представленому нижче розділі, присвяченому прикладам, та одержання типових сполук описано в прикладах 1-31. Типові інгібітори PI3K, запропоновані в даному винаході, наведені в таблиці 1. В інших варіантах здійснення даний винахід відноситься до способів одержання інгібіторів PI3K. Також мається на увазі, що на додаток до сполук формул (I)-(III) в обсяг даного винаходу включені проміжні продукти та відповідні методики їх синтезу. Інший варіант здійснення відноситься до способу інгібування фосфорилювання Akt, що включає введення сполуки формули I, II або III людині, що цього потребує. Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування раку, що реагує на інгібування фосфорилювання Akt, що включає введення сполуки формули I, II або III. Інший варіант здійснення відноситься до способу інгібування фосфорилювання Akt,, що включає взаємодію клітини із сполукою формули I, II або III. 96284 22 Інший варіант здійснення відноситься до способу інгібування фосфорилювання Akt, що включає пероральне введення сполуки формули I, II або III людині, що цього потребує. У більш кращому варіанті здійснення людина страждає від раку. У більш кращому варіанті здійснення рак реагує на лікування сполукою, що інгібує фосфорилювання Akt. В іншому варіанті здійснення сполука є біологічно доступною при пероральному введенні. Інший варіант здійснення відноситься до способу лікування раку, що включає пероральне введення сполуки формули I, II або III, у якому зазначена сполука здатна інгібувати активність Akt. У деяких варіантах здійснення способу інгібування PI3K із застосуванням інгібітору PI3K, запропонованого в даному винаході, значення IC50 сполуки, що характеризує інгібування PI3K, менше або дорівнює 1 мМ. В інших таких варіантах здійснення значення IC50 менше або дорівнює 100 мкМ, менше або дорівнює 25 мкМ, менше або дорівнює 10 мкМ, менше або дорівнює 1 мкМ, менше або дорівнює 0,1 мкМ, менше або дорівнює 0,050 мкМ або менше або дорівнює 0,010 мкМ. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також застосовні в дослідженнях, у яких оцінюють відносну активність при інгібуванні кінази PI3. При таких дослідженнях сполуку, запропоновану в даному винаході, можна використовувати для визначення відносної інгібуючої активності при зіставленні із другою сполукою. При такому застосуванні сполука, запропонована в даному винаході, використовується в кількості, достатній для того, щоб фахівець у даній області техніки зміг виявити інгібування кінази PI3. Така кількість у даному винаході іноді називається "ефективною інгібуючою кількістю". У кращому варіанті здійснення інгібуюча кількість є кількістю, що зменшує активність кінази PI3 приблизно на 50% у порівнянні з активністю при відсутності сполуки. Потім інші сполуки можна оцінити як такі, що забезпечують більше або менше інгібування при такій же концентрації, та встановити порядок відносної активності. Така інформація корисна для визначення змін структури та інших змін при вивченні досліджуваної сполуки з метою поліпшення її активності. Відповідно, даний винахід відноситься до способу інгібування активності кінази PI3, що включає взаємодію зазначеної кінази PI3 з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, запропонованої в даному винаході, розкритої в даному винаході. Даний винахід також відноситься до способу інгібування активності кінази PI3 у клітині, що включає взаємодію зазначеної клітини з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, заявленої в даному винаході. Деякі варіанти здійснення відносяться до способів інгібування фосфорилювання Akt, з використанням сполуки, запропонованої у даному винаході, що має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 10 мкМ. В іншому більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 1 мкМ. У ще більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, 23 рівне менше приблизно 0,5 мкМ. У ще більш кращому варіанті здійснення сполука має значення EC50, що характеризує інгібування pAKT, рівне менше приблизно 0,1 мкМ. У деяких варіантах здійснення компоненти, запропоновані в даному винаході, здатні інгібувати фосфорилювання Akt. У деяких варіантах здійснення компоненти, запропоновані в даному винаході, здатні інгібувати фосфорилювання Akt у людини або тварини (тобто in vivo). Один варіант здійснення відноситься до способу зменшення активності pAkt у людини або тварини. У цьому способі сполуку, запропоновану в даному винаході, вводять у кількості, ефективній для зменшення активності pAkt. У деяких варіантах здійснення способу інгібування PI3K із застосуванням інгібітору PI3K, запропонованого в даному винаході, значення EC50 для сполуки дорівнює від 1 до 10 нМ. В інших таких варіантах здійснення значення EC50 дорівнює від 10 до 50 нМ, від 50 до 100 нМ, від 100 нМ до 1 мкМ, від 1 до 25 мкМ або від 25 до 100 мкМ. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також застосовні в дослідженнях, у яких оцінюють відносну активність при інгібуванні фосфорилювання AKT. При таких дослідженнях сполуку, запропоновану в даному винаході, можна використати для визначення відносної інгібуючої активності при зіставленні із іншою сполукою. При такому застосуванні сполука, запропонована в даному винаході, використовується в кількості, достатній для того, щоб фахівець у даній області техніки зміг виявити інгібування фосфорилювання AKT. Така кількість у даному винаході іноді називається "ефективною інгібуючою кількістю". У кращому варіанті здійснення інгібуюча кількість є кількістю, що зменшує активність при фосфорилюванні AKT приблизно на 50% у порівнянні з активністю при відсутності сполуки. Потім інші сполуки можна оцінити як такі, що забезпечують більше або менше інгібування при такій же концентрації, та встановити порядок відносної активності. Така інформація корисна для визначення змін структури та інших змін при вивченні досліджуваної сполуки з метою поліпшення її активності. Відповідно, даний винахід відноситься до способу інгібування фосфорилювання AKT, що включає взаємодію клітини з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної в даному винаході. Даний винахід також відноситься до способу інгібування активності кінази PI3 у клітині, що включає взаємодію зазначеної клітини з ефективною інгібуючою кількістю сполуки, заявленої в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування опосередковуваного за допомогою PI3K порушення. В одному способі ефективну кількість інгібітору PI3K вводять пацієнтові, що цього потребує, (наприклад, людині або тварині) для опосередкування (або модуляції) активності PI3K. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні у фармацевтичних композиціях, призначених для використання в медицині та ветеринарії, коли показано інгібування PI3K, наприклад, 96284 24 для лікування клітинних проліферативних захворювань, таких як пухлинні та/або ріст ракових клітин, опосередковуваних за допомогою PI3K. Зокрема, ці сполуки застосовні для лікування ракових захворювань людини або тварини (наприклад, миші), включаючи, наприклад, ракові захворювання легенів та бронхів, передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози, прямої кишки, щитовидної залози, печінки та внутріпечіночних жовчних проток, гепатоцелюлярні захворювання, ракові захворювання шлунку, гліому/гліобластому, ракові захворювання ендометрію, меланому, ракові захворювання нирок та ниркових лоханок, сечового міхура, тіла матки, шейки матки, яєчників, множинну мієлому, ракові захворювання стравоходу, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлолейкоз, ракові захворювання головного мозку, ракові захворювання порожнини рота та глотки, гортані, тонкого кишечнику, неходжкінську лімфому, меланому та ворсинчату аденому ободової кишки. Засоби, запропоновані в даному винаході, переважно ті, які характеризуються селективним інгібуванням PI3 кінази гама, є особливо підходящими для лікування запальних або обструктивних захворювань дихальних шляхів, що приводять, наприклад, до зменшення ураження тканини, запалення дихальних шляхів, бронхіальної гіперреактивності, ремоделювання або прогресування захворювання. Запальні або обструктивні захворювання дихальних шляхів, для яких застосовний даний винахід, включають астму будьякого типу та генезу, включаючи спадкоємну астму (неалергічну) та надбану (алергічну) астму, слабку астму, астму середньої важкості, важку астму, бронхіальну астму, астму напруги, професійну астму та астму, викликану бактеріальною інфекцією. Лікування астми також слід розуміти як таке, що включає лікування суб'єктів, наприклад, у віці менше 4 або 5 років, у яких спостерігається свистячий подих та яким поставлений або може бути поставлений діагноз "бронхіт немовлят", категорії пацієнтів, що встановилася, що викликають велику стурбованість медиків, яких у цей час часто називають страждаючими від астми, що зароджується, або ранньої стадії астми ("синдром бронхіту немовлят"). Сполуки, запропоновані в даному винаході, які більш селективні стосовно однієї ізоформи кінази PI3 (α, β, γ, δ), ніж стосовно іншої ізоформи, являють собою сполуки, які переважно інгібують одну ізоформу. Наприклад, сполука може інгібувати ізоформу альфа більш переважно, ніж ізоформу гама. Альтернативно, сполука може інгібувати ізоформу гама більш переважно, ніж ізоформу альфа. Для визначення селективності сполуки проводять визначення активності сполуки за допомогою біологічних методик, описаних у даному винаході. Наприклад, значення IC50 або значення EC50 сполуки визначають для двох або більшої кількості ізоформ кінази PI3, наприклад, альфа та гама, за допомогою біологічних методик 1 та 2 відповідно. Потім отримані дані зіставляють для визначення селективності досліджуваної сполуки. Краще, якщо сполуки, запропоновані в даному 25 винаході, селективніше стосовно однієї ізоформи щонайменше в 2, 5 або 10 разів, ніж стосовно другої ізоформи. Ще більш переважно, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, селективніше стосовно однієї ізоформи щонайменше в 50 або 100 разів, ніж стосовно другої ізоформи. Ще більш переважно, якщо сполуки, запропоновані в даному винаході, селективніше стосовно однієї ізоформи щонайменше в 1000 разів, ніж стосовно іншої ізоформи. Інші запальні або обструктивні захворювання та патологічні стани дихальних шляхів, до яких відноситься даний винахід, включають гостре ураження легенів у дорослих (ГУЛ), гострий респіраторний дистрес синдром дорослих (ГРДС), кістозний фіброз, хронічне обструктивне легеневе захворювання, захворювання дихальних шляхів або легенів (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включаючи фіброз легенів, хронічний бронхіт або пов'язану з ним задишку, емфізему, а також загострення гіперреактивності дихальних шляхів, що явилося наслідком лікування іншим лікарським засобом, зокрема, іншим засобом інгаляційної терапії. Даний винахід також відноситься до лікування бронхіту будьякого типу та генезу, включаючи, наприклад, гострий, арахіновий, катаральний, крупозний, хронічний або гнійний туберкульозний бронхіт. Інші запальні або обструктивні захворювання дихальних шляхів, для яких застосовний даний винахід, включають пневмоконіоз (запальне, звичайно професійне, захворювання легенів, що часто супроводжується обструкцією дихальних шляхів, хронічним або гострим, та що викликається повторюваним вдиханням пилу) будь-якого типу або генезу, наприклад, алюміноз, антракоз, асбестоз, халікоз, птилоз, сидероз, силікоз, табакоз та біссиноз. Що стосується їх протизапальної активності, особливо у відношення інгібування активації еозинофілів, засоби, запропоновані в даному винаході, також застосовні для лікування пов'язаних з еозинофілами порушень, наприклад, еозинофілії, зокрема, пов'язаних з еозинофілами порушень дихальних шляхів (наприклад, що включають хворобливу інфільтрацію еозинофілів тканин легенів), включаючи гіпереозинофілію, оскільки вона впливає на дихальні шляхи та/або легені, а також, наприклад, пов'язаних з еозинофілами порушень дихальних шляхів, що слідують за синдромом Лефлера або одночасних з ним, еозинофільної пневмонії, зараження паразитами (зокрема, багатоклітинними) (включаючи тропічну еозинофілію), бронхолегеневого аспергілеза, нодозного поліартеріїта (включаючи синдром Черджа-Строса), еозинофільної гранулеми та пов'язаних з еозинофілами порушень, що впливають на дихальні шляхи, що викликаються реакцією на лікарський засіб. Засоби, запропоновані в даному винаході, також застосовні для лікування запальних або алергійних патологічних станів шкіри, наприклад, псоріазу, контактного дерматиту, атопічного дерматиту, гніздної алопеції, багатоформної еритеми, герпетриформного дерматиту, склеродерми, вітиліго, алергійного васкуліту, уртикарії, булезного пемфігоїду, червоного вовчаку, пузирчатки, вродженого 96284 26 булезного епідермолізу та інших запальних або алергійних патологічних станів шкіри. Засоби, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати для лікування інших захворювань або патологічних станів, зокрема, захворювань або патологічних станів, що включають запальний компонент, наприклад, для лікування захворювань та патологічних станів очей, таких як кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт та весняний кон’юнктивіт, захворювань, що впливають на ніс, включаючи алергійний риніт, та запального захворювання за участю аутоімунних реакцій або що мають аутоімунний компонент або етіологію, включаючи аутоімунні захворювання крові (наприклад, гемолітичної анемії, апластичної анемії, дійсної еритроцитарної анемії та ідіопатичної тромбоцитопенії), системного червоного вовчаку; поліхондрії, склеродерми, гранулематозу Вегенера, дерматоміозиту, хронічного активного гепатиту, злоякісної міастенії, синдрому Стівенса - Джонсона, ідіопатичного спру, аутоімунного запального захворювання кишечнику (наприклад, виразкового коліту та хвороби Крона), ендокринної офтальмопатії, дифузійного токсичного зоба, саркоїдоза, альвеоліта, хронічного гіперчутливого пневмоніта, розсіяного склерозу, первинного біліарного цирозу, увеїту (переднього та заднього), інтерстиціального фіброзу легенів, псоріатичного артриту та гломерулонефриту (з нефротичним синдромом та без нього, наприклад, включаючи ідіопатичний нефротичний синдром або нефропатію з мінімальними змінами). В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу пригнічення лейкоцитів, переважно - нейтрофілів та B та T лімфоцитів. Типові патологічні стани, які можна лікувати, включають патологічні стани, що характеризуються небажаною функцією нейтрофілів, вибрані з групи, що включає стимульоване вироблення супероксидних радикалів, стимульований екзоцитоз та хемотаксичну міграцію, переважно - без пригнічення фагоцитарної активності або знищення бактерій нейтрофілами. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу порушення функції остеокластів та ослаблення порушення, пов'язаного з резорбцією кістки, такого як остеопороз. В іншому варіанті здійснення захворювання або патологічні стани, які можна лікувати засобами, запропонованими в даному винаході, включають септичний шок, відторгнення алотрансплантату після трансплантації, захворювання костей, такі як, але не обмежуючись тільки ними ревматоїдний артрит, анкілозуючий спондилоартрит остеоартрит, ожиріння, рестеноз, діабет, наприклад, цукровий діабет типу I (юнацький діабет) та цукровий діабет типу II, діарейні захворювання. В інших варіантах здійснення опосередковуваний за допомогою PI3K патологічний стан або порушення вибирають з групи, що включає: серцево-судинні, атеросклероз, гіпертензію, тромбоз глибоких вен, удар, інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, тромбоемболію, емболію легенів, тромболітичні захворювання, гостру артеріальну ішемію, тромботичні оклюзії периферійних посу 27 дин та ішемічну хворобу серця, реперфузійні ураження, ретинопатію, таку як діабетична ретинопатія або викликана киснем гіпербарична ретинопатія, та патологічні стани, що характеризуються підвищеним внутріочним тиском або секрецією внутріочної рідини, такі як глаукома. Як відзначено вище, оскільки PI3K виступають як вузол других месенджерів, що поєднує паралельні шляхи передачі сигналів, з'являється усе більше даних про те, що комбінація інгібітору PI3K з інгібіторами інших шляхів буде застосовна для лікування раку та проліферативних захворювань у людей: Приблизно в 20-30% людей, що страждають раком молочної залози, надекспресується Her2/neu-Erb2, мішень для лікарського препарату трастузумаб. Хоча показано, що трастузумаб приводить до тривалих реакцій у деяких пацієнтів, у яких експресується Her2/neu-Erb2, реакція спостерігається тільки в частини цих пацієнтів. Останні дослідження показали, що таку обмежену реакцію можна істотно поліпшити за допомогою комбінації трастузумаба з інгібіторами шляху PI3K або PI3K/AKT (Chan et al., Breast Can. Res. Treat. 91:187 (2005), Woods Ignatoski et al., Brit. J. Cancer 82:666 (2000), Nagata et al., Cancer Cell 6:117 (2004)). При різних злоякісних захворюваннях людей відбуваються активуючі мутації, або спостерігається підвищений вміст Her1/РЕФР та для впливу на цю рецепторну тирозинкіназу розроблений цілий ряд антитіл та невеликих молекул-інгібіторів, у тому числі тарцева, гефітиніб та ербитукс. Однак, хоча інгібітори РЕФР проявляють протипухлинну активність стосовно деяких пухлин людини (наприклад, NSCLC), вони не збільшують загальну виживаність для всіх пацієнтів, у яких є пухлини, що експресують РЕФР. Це можна пояснити тим, що для багатьох мішеней Her1/РЕФР, розташованих нижче в шляху передачі сигналу, включаючи шлях PI3K/Akt, з високою частотою відбуваються мутації або порушення регуляції при різних злоякісних проявах. Наприклад, за даними досліджень in vitro гефітиніб пригнічує ріст лінії клітин аденокарциноми. Однак можна вибрати субклони цих ліній клітин, які резистентні до впливу гефітиніба та у яких спостерігається посилена активація шляху PI3/Akt. Дезактивація або інгібування цього шляху робить резистентні субклони чутливими до гефітинібу (Kokubo et al., Brit. J. Cancer 92:1711 (2005)). Крім того, у моделі раку молочної залози in vitro з використанням лінії клітин, у яких прихована мутація PTEN та відбувається надекспресування РЕФР, інгібування та шляху PI3K/Akt, та РЕФР приводить до синергетичного ефекту (She et al., Cancer Cell 8:287-297(2005)). Ці результати показують, що комбінація гефітиніба та інгібіторів шляху PI3K/Akt повинна бути привабливої для лікування раку. В моделі ксенотрансплантату гліобластоми комбінація AEE778 (інгібітор Her-2/neu/Erb2, РСЕФР та РЕФР) та RAD001 (інгібітор mTOR, розташований нижче в шляху передачі сигналу мішені Akt) приводить до більшої сумарної ефективності, ніж при використанні цих засобів окремо (Goudar et al., Mol. Cancer. Ther. 4:101-112 (2005)). 96284 28 Антиестрогени, такі як тамоксифен, пригнічують ріст раку молочної залози, викликаючи зупинку клітинного циклу, для якої необхідний вплив інгібітору p27Kip клітинного циклу. Нещодавно показано, що активація шляху кінази Ras-Raf-MAP змінює стан фосфорилювання p27Kip, таким чином, що послаблюється його інгібуючий вплив при зупинці клітинного циклу, що сприяє резистентності до антиестрогенів (Donovan, et al, J. Biol. Chem. 276:40888, 2001). Як показано в публікації Donovan et al., інгібування сигнального шляху MAPK шляхом лікування інгібітором MEK обертає аномальний стан фосфорилювання p27 у випадку стійких до гормону ліній клітин раку молочної залози та тим самим відновлює чутливість до гормону. Аналогічним чином, фосфорилювання p27Kip за допомогою Akt усуває його вплив при зупинці клітинного циклу (Viglietto et al., Nat Med. 8:1145 (2002)). Відповідно до цього в одному варіанті здійснення сполуку формули (I) можна використовувати для лікування залежних від гормонів типів раку, таких як рак молочної та передміхурової залози, шляхом усунення стійкості до гормонів, що звичайно спостерігається для цих типів раку при використанні звичайних протиракових засобів. При ракових захворюваннях крові, таких як хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), транслокація хромосом відповідальна за конститутивно активовану BCR-Abl тирозинкіназу. Страждаючими цими захворюваннями пацієнти реагують на іматиніб, невелику молекулу - інгібітор тирозинкінази, внаслідок інгібування активності кінази Abl. Однак на прогресуючій стадії захворювання багато пацієнтів спочатку реагують на іматиніб, але потім відбувається рецидив внаслідок мутацій, що приводять до резистентності, у домені кінази Abl. Дослідження in vitro показали, що для здійснення впливу BCR-Ab1 використає шляхи кінази Ras-Raf. Крім того, інгібування на тім же шляху більше однієї кінази приводить до додаткового захисту від мутацій, що приводять до резистентності. Відповідно до цього в іншому варіанті здійснення даного винаходу сполуку формули (I) застосовують у комбінації щонайменше з одним додатковим засобом, таким як Gleevec®, для лікування ракових захворювань крові, таких як хронічний мієлолейкоз (ХМЛ), з метою обернення або попередження резистентності щонайменше до одного додаткового засобу. Оскільки активація шляху PI3K/Akt сприяє виживанню клітин, інгібування цього шляху в сполученні із засобами, які сприяють апоптозу ракових клітин, включаючи променеву терапію та хіміотерапію, приведе до поліпшеної відповіді (Ghobrial et al., CA Cancer J. Clin 55:178-194 (2005)). Прикладом є комбінація інгібітору кінази PI3 з карбоплатином, що виявляє синергетичний ефект при дослідженнях проліферації та апоптозу in vitro, а також при дослідженнях ефективності впливу на пухлину in vivo з використанням моделі ксенотрансплантату раку яєчників (Westfall та Skinner, Mol. Cancer Ther 4:1764-1771 (2005)). З'являється усе більше даних про те, що інгібітори PI3-кіназ класів 1A та 1B можуть мати терапевтичну цінність не тільки при раку та проліферативних захворюваннях, але й при інших типах 29 захворювань. Встановлено, що інгібування p110, ізоформи PI3K, що є продуктом гену PIK3CB, може брати участь в активації тромбоцитів, що індукується зсувом (Jackson et al., Nature Medicine 11: 507-514 (2005)). Таким чином, інгібітор PI3K, що інгібує p110, можна застосовувати як єдиний засіб або в сполученні з антитромботичною терапією. Ізоформа p110, що є продуктом гену PIK3CD, є важливою для B-клітинної функції та диференціювання (Clayton et al., J. Exp. Med. 196:753-763 (2002)), а також для залежних та незалежних від Т-клетин імунних відповідей (Jou et al., Mol. Cell. Biol. 22:8580-8590 (2002)) та диференціювання мастоцитів (Ali et al., Nature 431:10071011 (2004)). Таким чином, можна чекати, що інгібітори p110 можуть виявитися цінними при лікуванні пов'язаних з В-клітинами аутоімунних захворювань та астми. І, нарешті, інгібування p110, ізоформи, що є продуктом гену PI3KCG, приводить до зниженої Т-клетинної, але не В-клітинної відповіді (Reif et al., J. Immunol. 173:2236-2240 (2004)), та ефективність інгібування цієї ізоформи продемонстрована на створені на тваринних моделях аутоімунних захворювань (Camps et al., Nature Medicine 11:936-943 (2005), Barber et al., Nature Medicine 11:933-935 (2005)). Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що включають щонайменше один інгібітор PI3K (наприклад, сполуку формул (I)-(III)) разом з фармацевтично прийнятним носієм, придатним для введення людині або тварині, окремо або разом з іншими протираковими засобами. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способів лікування людей або тварин, що страждають від клітинного проліферативного захворювання, такого як рак. Даний винахід відноситься до способів лікування людини або тварини, що потребує такого лікування, що включає введення суб'єктові терапевтично ефективної кількості інгібітору PI3K (наприклад, сполук формул (I)-(III)), окремо або в комбінації з іншими протираковими засобами. Зокрема, композиції можна приготувати спільно у вигляді комбінованого лікарського засобу, або вводити окремо. Протиракові засоби, призначені для застосування в даному винаході включають, але не обмежуються тільки ними, один або більшу кількість засобів, наведених нижче: A. Інгібітори кінази Інгібітори кінази, призначені для застосування як протиракові засоби разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають інгібітори кіназ рецептору епідермального фактору росту (РЕФР), такі як невеликі молекули хіналозинів, наприклад, гефітиніб (US 5457105, US 5616582 та US 5770599), ZD-6474 (WO 01/32651), ерлотиніб (тарцева®, US 5747498 та WO 96/30347) та лапатиніб (US 6727256 та WO 02/02552); інгібітори кіназ рецептору судинного ендотеліального фактору росту (РСЕФР), включаючи SU-11248 (WO 01/60814), SU 5416 (US 5883113 та WO 99/61422), SU 6668 (US 5883113 та WO 99/61422), CHIR-258 (US 6605617 та US 6774237), ваталаніб або PTK-787 (US 6258812), VEGF-Trap (WO 02/57423), B43-Genistein (WO 96284 30 09606116), фенретинід (пгідроксифеніламіноретиноєвої кислоти) (US 4323581), IM-862 (WO 02/62826), бевацизумаб або авастин® (WO 94/10202), KRN-951, 3-[5(метилсульфонілпіперидинметил)-індоліл]-хінолон, AG-13736 й AG-13925, піроло[2,1-f][1,2,4]триазини, ZK-304709, веглін®, VMDA-3601, EG-004, CEP-701 (US 5621100), Cand5 (WO 04/09769); інгібітори Erb2 тирозинкінази, такі як пертузумаб (WO 01/00245), трастузумаб та ритуксимаб; інгібітори Akt протеїнкінази, такі як RX-0201; інгібітори протеїнкінази C (PKC), такі як LY-317615 (WO 95/17182) та перифосин (US 2003171303); інгібітори кінази Raf/Map/MEK/Ras, включаючи сорафеніб (BAY 439006), ARQ-350RP, LErafAON, BMS-354825 AMG548 та інші, розкриті в WO 03/82272; інгібітори кіназ рецептору фактору росту фібробластів (РФРФ); інгібітори клітино-залежних кіназ, включаючи CYC-202 та росковітин (WO 97/20842 та WO 99/02162); інгібітори кіназ рецептора тромбоцитарного фактору росту (РТФР), такі як CHIR-258, 3G3 mAb, AG-13736, SU-11248 та SU6668; та інгібітори кінази Bcr-Abl та білків злиття, такі як STI-571 або глеєвек® (іматиніб). B. Антиестрогени Впливаючі на естрогени засоби, призначені для застосування в протираковій терапії разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають селективні модулятори естрогенного рецептору (СМЕР), включаючи тамоксифен, тореміфен, ралоксифен; інгібітори ароматази, включаючи аримідекс® або анастрозол; негативні регулятори естрогенного рецептору (НРЕ) , включаючи фаслодекс® або фульвестрант. C. Антиандрогени Впливаючі на андрогени, призначені для застосування в протираковій терапії разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають флутамід, бікалутамід, фінастерид, аміноглютетамід, кетоконазол та кортикостероїди. D. Інші інгібітори Інші інгібітори, призначені для застосування як протиракові засоби разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають інгібітори протеїнфарнезилтрансферази, включаючи типіфарніб або R-115777 (US 2003134846 та WO 97/21701), BMS-214662, AZD-3409 та FTI-277; інгібітори топоізомерази, включаючи мербарон та дифломотекан (BN-80915); інгібітори мітотичних кінезинових білків шпильки (КБШ), включаючи SB743921 та MKI-833; модулятори протеази, такі як бортезоміб або велкаде ® (US 5780454), XL-784; та інгібітори циклооксигенази 2 (COX-2), включаючи нестероїдні протизапальні лікарські засоби I (НСПЗЛЗ). E. Хіміотерапевтичні протиракові лікарські засоби Конкретні протиракові хіміотерапевтичні засоби, призначені для застосування як протиракові засоби разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають анастрозол (аримідекс®), бікалутамід (казодекс®), блеоміцин сульфат (бленоксан®), бусульфан (мілеран®), бусульфан для ін'єкцій (бусульфекс®), капецитабін (кселода®), N4-пентоксикабоніл-5-дезокси-5 31 фторцитидин, карбоплатин (параплатин®), кармустин (BiCNU®), хлорамбуцил (лейкеран®), цисплатин (платинол®), кладрибін (лейстатин®), циклофосфамід (цитоксан® або неосар®), цитарабін, цитозинарабінозид (цитосар-U®), ліпосомний цитарабін для ін'єкцій (DepoCyt®), дакарбазин (DTICDome®), дактиноміцин (актиноміцин D, космеган), даунорубіцингідрохлорид (церубидин®), ліпосомний даунорубіцинцитрат для ін'єкцій (DaunoXome®), дексаметазон, доцетаксел (таксотер®, US 2004073044), доксорубицингідрохлорид (адріаміцин®, рубекс®), етопозид (верезид®), флударабінфосфат (флудара®), 5-фторурацил (адруцил®, ефудекс®), флутамід (ейлексин®), тезацитибін, гемцитабін (дифтордезоксицитидин), гідроксисечовина (гідреа®), ідарубіцин (ідаміцин®), іфосфамід (IFEX®), іринотекан (камптосар®), L-аспарагіназа (ЕЛСПАР®), лейковорин кальцій, мелфалан (алкеран®), 6-меркаптопурин (пуринетол®), метотрексат (фолекс®), мітоксандрон (новантрон®), міотарг, паклітаксел (таксол®), фенікс (іттрій-/MX-DTPA), пентостатин, поліфепросан 20 з імплантатом кармустину (гліадел®), тамоксифен цитрат (нолвадекс®), теніпозид (вумон®), 6-тіогуанін, тіотепа, трирапазамін (тиразон®), топотекангідрохлорид для ін'єкцій (гікамптин®), вінбластин (велбан®), вінкристин (онковин®) та вінорелбін (навелбін®). F. Алкілюючі засоби Алкілюючі засоби, призначені для застосування разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, як протиракові засоби, включають VNP-40101M або клоретизин, оксаліплатин (US 4169846, WO 03/24978 та WO 03/04505), глуфосфамід, мафосфамід, етопофос (US 5041424), преднімустин, треосульфан, бусульфан, ірофлувен (ацилфульвен), пенкломедин, піразолоакридин (PD-115934), O6-бензилгуанін, децитабін (5-аза-2дезоксицитидин), бросталіцин, мітоміцин C (MitoExtra), TLK-286 (телцита®), темозоломід, трабектедин (US 5478932), AP-5280 (композиція на основі сполуки пластини або цисплатин) порфіроміцин та клеаразид (меклоретамін). G. Хелатні засоби Хелатні засоби, призначені для застосування разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, як протиракові засоби, включають тетратіомолібдат (WO 01/60814), RP-697, хімерік T84.66 (c84.66), гадофосвесет (вазовіст®), дефероксамін та блеоміцин необов'язково в сполученні з електропорацією (ЕПР). H. Модифікатори біологічної відповіді Модифікатори біологічної відповіді, такі як імуномодулятори, призначені для застосування як протиракові засоби разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають стауроспорин та його макроциклічні аналоги, включаючи UCN-01, CEP-701 та мідостаурин (див. WO 02/30941, WO 97/07081, WO 89/07105, US 5,621,100, WO 93/07153, WO 01/04125, WO 02/30941, WO 93/08809, WO 94/06799, WO 00/27422, WO 96/13506 та WO 88/07045), скваламін (WO 01/79255), DA-9601 (WO 98/04541 та US 6025387), алемтузумаб, інтерферони (наприклад, IFN-a, IFN-b та т.п.), інтерлейкіни, переважно - IL-2 96284 32 або алдеслейкін, а також IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12 та їх активні біологічні варіанти, що містять амінокислотні послідовності, що становлять більше 70% від нативної послідовності людини, алтретамін (гексален®), SU 101 або лефлумонід (WO 04/06834 та US 6331555), імідазохіноліни, такі як ресихімод та іміхімод (US 4689338, 5389640, 5268376, 4929624, 5266575, 5352784, 5494916, 5482936, 5346905, 5395937, 5238944 та 5525612), та невеликі молекули - модулюючі імунофармацевтичні засоби, включаючи бензазоли, антрахінони, тіосемікарбазони та триптантрини (WO 04/87153, WO 04/64759 та WO 04/60308). I. Протиракові вакцини: Протиракові вакцини, призначені для застосування разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, включають авіцин® (Tetrahedron Letters 26, 1974 2269-70), ореговомаб (OvaRex®), тератоп® (STn-KLH), вакцини проти мелатоми, серія GI-4000 (GI-4014, GI-4015 й GI-4016), націлені на 5 мутацій білку Ras, GlioVax-1, MelaVax, адвексин® або INGN-201 (WO 95/12660), Sig/E7/LAMP-1, кодуючий HPV-16 E7, вакцину MAGE-3 або M3TK (WO 94/05304), HER-2VAX, ACTIVE, що стимулює T-клітини, специфічні для пухлин, протиракову вакцину GM-CSF та вакцини на основі моноцитогенів Listeria. J. Засоби антисмислової терапії: Протиракові засоби, призначені для застосування разом з композиціями, запропонованими в даному винаході, також включають антисмислові композиції, такі як AEG-35156 (GEM-640), AP12009 та AP-11014 (TGF-бета-2-специфічні антисмислові олігонуклеотиди), AVI-4126, AVI-4557, AVI4472, облімерсен (генасенсе®), JFS2, апринокарсен (WO 97/29780), GTI-2040 (антисмисловий олігонуклеотид, що впливає на R2 рибонуклеотидредуктази мРНК) (WO 98/05769), GTI-2501 (WO 98/05769), капсульовані в ліпосомах антисмислові олігодезоксинуклеотиди c-Raf (LErafAON) (WO 98/43095), та Sirna-027 (основані на імунній РНК лікарські засоби, що впливають на РСЕФР-1 мРНК). Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна об'єднати у фармацевтичній композиції із бронхолітичними або антигістамінними лікарськими речовинами. Такі бронхолітичні лікарські засоби включають антихолінергічні або антимускаринові засоби, зокрема, іпратропійбромід, окситропійбромід та тіотропійбромід та агоністи -2-адренорецептору, такі як салбутамол, тербуталін, салметерол та, переважно, формотерол. Терапевтичні антигістамінні лікарські речовини, що застосовуються спільно, включають цетиризингідрохлорид, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенілгідрамін та фексофенадингідрохлорид. Ефективність засобу, запропонованого в даному винаході, при пригніченні запальних патологічних станів, наприклад, запальних захворювань дихальних шляхів, можна продемонструвати на моделях тварин, наприклад, моделі мишей або щурів, призначених для дослідження запалення дихальних шляхів або інших запальних патологіч 33 них станів, наприклад, як це описано в публікаціях Szarka et al, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:29242931; та Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Засоби, запропоновані в даному винаході, також застосовні як терапевтичні засоби, що спільно застосовуються, призначені для використання в комбінації з іншими лікарськими речовинами, такими як протизапальні, бронхорозширюючі або антигістамінні лікарські речовини, переважно - для лікування обструктивних або запальних захворювань дихальних шляхів, такими як зазначені вище в даному винаході, наприклад, як засоби, що підсилюють терапевтичну активність таких лікарських засобів, або як засоби, що забезпечують зниження необхідної дози або ослаблення можливих побічних ефектів таких лікарських засобів. Засіб, запропонований у даному винаході, можна змішувати з іншою лікарською речовиною у фіксованій фармацевтичній композиції або можна вводити окремо, до, одночасно або після іншої лікарської речовини. Відповідно до цього даний винахід включає комбінацію засобу, запропонованого в даному винаході, описаного вище в даному винаході, із протизапальною, бронхорозширюючою або антигістамінною лікарською речовиною, зазначений засіб, запропонований у даному винаході, та зазначена лікарська речовина перебувають в одній або в різних фармацевтичних композиціях. Такі протизапальні лікарські засоби включають стероїди, зокрема, глюкокортикостероїди, такі як будезонід, бекламетазон, флутиказон, циклезонід або мометазон, антагоністи LTB4, такі як описані в US5451700, антагоністи LTD4, такі як монтелукаст та зафірлукаст, агоністи допамінового рецептору, такі як каберголін, бромокриптин, ропінірол та 4-гідрокси-7[2-[[2-[[3-(2-фенілетокси)пропіл]-сульфоніл]етил]аміно]етил]-2(3H)-бензотіазолон та їх фармацев® тично прийнятні солі (гідрохлоридом є віозан ® AstraZeneca) та інгібітори PDE4, такі як арифло (GlaxoSmith Kline), рофруміласт (Byk Gulden), V11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофілін (Almirall Prodesfarma) та PD189659 (Parke-Davis). Такі бронхорозширюючі лікарські засоби включають антихолінергічні або антимускаринові засоби, зокрема, іпратропійбромід, окситропійбромід та тіотропійбромід та агоністи бета-2 адренорецептору, такі як салбутамол, тербуталін, салметерол та, переважно, формотерол та їх фармацевтично прийнятні солі та сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули I, описані в публікації міжнародної заявки на патент PCT No. WO 00/75114, що включена в даний винахід як посилання, переважно - сполуки, зазначені в прикладах у цій публікації, переважно сполука формули 96284 34 O CH3 HN CH3 HO N H OH та її фармацевтично прийнятні солі. Спільно застосовувані терапевтичні антигістамінні лікарські речовини включають цетиризингідрохлорид, ацетамінофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенілгідрамін та фексофенадингідрохлорид. Комбінації засобів, запропонованих у даному винаході, та стероїдів, агоністів бета-2, інгібіторів PDE4 або антагоністів LTD4 можна використовувати, наприклад, для лікування ХОЗЛ або, переважно, астми. Комбінації засобів, запропонованих у даному винаході, та антихолінергічних або антимускаринових засобів, інгібіторів PDE4, агоністів допамінового рецептору або антагоністів LTB4 можна використовувати, наприклад, для лікування астми або, переважно, ХОЗЛ. Іншими корисними комбінаціями засобів, запропонованих у даному винаході, із протизапальними лікарськими засобами є комбінації з антагоністами хемокінових рецепторів, наприклад, CCR1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 та CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, переважно - з антагоністами CCR-5, такі як випускаються фірмою ScheringPlough антагоністи SC-351125, SCH-55700 та SCHD, що випускаються фірмою Takeda антагоністи, такі як N-[[4-[[[6,7-дигідро-2-(4-метилфеніл)-5Hбензоциклогептен-8-іл]карбоніл]аміно]феніл]метил]тетрагідро-N,N-диметил-2H-піран-4амінийхлорид (TAK-770) та антагоністи CCR-5, описані в US 6166037 (особливо в пунктах 18 та 19 формули винаходу), WO 00/66558 (особливо в пункті 8 формули винаходу) та WO 00/66559 (в особливості в пункті 9 формули винаходу). Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна об'єднати у фармацевтичній композиції із сполуками, які застосовні для лікування тромболітичного захворювання, захворювання серця, інсульту тощо (наприклад, аспірин, стрептокіназа, активатор плазміногену тканини, урокіназа, антикоагулянти, лікарські засоби, що перешкоджають агрегації тромбоцитів (наприклад, ПЛАВІКС; клопідогрелбісульфат), статин (наприклад, ЛІПІТОР або кальцієва сіль аторвастатина), ЗЛКОР (симвастатин), КРЕСТОР (росувастатин) та т.п.), бета-блокаторами (наприклад, атенолол), НОРВАСК (амлодипинбезилат) та інгібітором ацтилхолінестерази (АХЕ) (наприклад, лізиноприл). Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна об'єднати у фармацевтичній композиції із сполуками, які застосовні для лікування гіпертензії, такими як, інгібітори АХЕ, засоби, що знижують вміст ліпідів, такі як статини, ЛІПІТОР (кальцієва сіль аторвастатина), блокатори кальцієвих каналів, такі як НОРВАСК (амлодипінбезилат). Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації з фіб 35 ратами, бета-блокаторами, інгібіторами NEPI, антагоністами ангіотензинового рецептору 2 та засобами, що перешкоджають агрегації тромбоцитів. Для лікування запальних захворювань, включаючи ревматоїдний артрит, сполуки, запропоновані в даному винаході, можна комбінувати з такими засобами, як інгібітори TNF-α, такі як анти-TNFα моноклональні антитіла (такі як РЕМІКАДЕ, CDP870) та D2E7 (HUMIRA) та молекули імуноглобуліну злиття рецептору TNF (такі як ЕМБРЕЛ), інгібітори IL-1, антагоністи рецептору розчинного IL1Rα (наприклад, КІНЕРЕТ або інгібітори ICE), нестероїдні протизапальні лікарські засоби (НСПЗЛЗ), піроксикам, диклофенак, напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен, ібупрофен, фенамати, мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, фенілбутазон, аспірин, інгібітори COX-2 (такі як ЦЕЛЕБРЕКС (целекоксиб), ПРЕКСИГ (луміракоксиб)), інгібітори металопротеази (переважно - селективні інгібітори MMP-13), p2x7 інгібітори, , ,   інгібітори, НЕЙРОТИН, прегабалін, застосовуваний в низькій дозі метотрексат, лефлуномід, гідроксихлорхін, dпеніциламін, ауранофін або препарати золота, що вводять парентерально або перорально. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації з наявними терапевтичними засобами, призначеними для лікування остеоартриту. Засоби, що підходять для використання в комбінації, включають стандартні нестероїдні протизапальні лікарські засоби I (далі - НСПЗЛЗ), такі як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, флурбіпрофен, фенопрофен, кетопрофен та ібупрофен, фенамати, такі як мефенамінова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин, інгібітори COX-2, такі як целекоксиб, валдеккосиб, луміракоксиб та еторикоксиб, анальгетики та засоби для внутріочної терапії, такі як кортикостероїди та гіалуронові кислоти, такі як гіаглан та синвіск. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації із противірусними засобами, такими як вірацепт, AZT, ацикловир та фамцикловир, та антисептиками, такими як валант. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації із засобами, що діють на центральну нервову систему (ЦНС), такими як антидепресанти (сертралін), лікарські засоби для лікування хвороби Паркінсона (такі як депреніл, L-дофа, реквіп, мірапекс, інгібітори MAOB, такі як селегін та расагілін, інгібітори comР, такі як тасмар, інгібітори A-2, інгібітори повторного всмоктування допаміну, антагоністи NMDA, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгібітори нейронної синтази оксиду азоту) та лікарські засоби для лікування хвороби Альцгеймера, такі як донеперил, такрин, , ,   інгібітори, НЕЙРОТИН, прегабалін, інгібітори COX-2, пропентофілін або метрифонат. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна використовувати в комбінації із засобами для лікування остеопорозу, такими як ЕВІСТА (ралоксифенгідрохлорид), дролоксифен, лазо 96284 36 фоксифен або фосамакс та імунодепресантними засобами, такими як FK-506 та рапаміцин. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до наборів, які включають одну або більшу кількість сполук, запропонованих у даному винаході. Типові набори включають інгібітор PI3K, запропонований у даному винаході (наприклад, сполука формул (I)-(III)), та листок-вкладиш або інше маркування, що містить вказівки для лікування клітинного проліферативного захворювання шляхом введення інгібуючої PI3K кількості сполуки. Наведені нижче визначення призначені для того, щоб краще зрозуміти винахід. "Алкіл" означає алкільні групи, які не містять гетероатоми. Цей термін включає алкільні групи з лінійним ланцюгом, такі як метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил, ундецил, додецил тощо. Термін також включає ізомери лінійних алкільних груп, що мають розгалужений ланцюг, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, наступні, наведені як приклади: CH(CH3)2, -CH(CH3)(CH2CH3), -CH(CH2CH3)2, C(CH3)3, -C(CH2CH3)3, -CH2CH(CH3)2, CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH(CH2CH3)2, CH2C(CH3)3, -CH2C(CH2CH3)3, -CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3), -CH2CH2CH(CH2CH3)2, CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH2CH3)3, CH(CH3)CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3) та ін. Таким чином, вираз "алкільні групи" включає первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи та третинні алкільні групи. Кращі алкільні групи включають алкільні групи, що мають лінійний та розгалужений ланцюг, що містять від 1 до 12 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. "Алкілен" означає такі ж залишки, що й зазначені вище для "алкілу", але такі, що мають два положення приєднання. Типові алкіленові групи включають етилен (-CH2CH2-), пропілен (-CH2CH2CH2-), диметилпропілен (-CH2C(CH3)2CH2-) та циклогексилпропілен (-CH2CH2CH(C6H13)-). "Алкеніл" означає групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічні групи, що містять від 2 приблизно до 20 атомів вуглецю, такі як описані для алкільних груп, визначених вище, але що містять один або більшу кількість вуглецьвуглецевих подвійних зв'язків. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, поряд з іншими, вініл, -CH=C(H)(CH3), -CH=C(CH3)2, C(CH3)=C(H)2, -C(CH3)=C(H)(CH3), C(CH2CH3)=CH2, циклогексеніл, циклопентеніл, циклогексадієніл, бутадієніл, пентадієніл та гексадієніл. Кращі алкенільні групи включають алкенільні групи, що мають лінійний та розгалужений ланцюг, та циклічні алкенільні групи, що містять від 2 до 12 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю. "Алкініл" означає групи, що мають лінійний або розгалужений ланцюг, або циклічні групи, що містять від 2 приблизно до 20 атомів вуглецю, такі як описані для алкільних груп, визначених вище, але що містять один або більшу кількість вуглець 37 вуглецевих потрійних зв'язків. Приклади включають, але не обмежуються тільки ними, поряд з іншими, ,-CC(H), -CC(CH3), -CC(CH2CH3), C(H2)CC(H), -C(H)2CC(CH3) та C(H)2CC(CH2CH3). Кращі алкінільні групи включають ті, що мають алкінільні групи з лінійним та розгалуженим ланцюгом, що містять від 2 до 12 атомів вуглецю або від 2 до 6 атомів вуглецю. Алкільні, алкенільні та алкінільні групи можуть бути заміщеними. "Заміщений алкіл" означає алкільну групу, визначену вище, у якій один або більша кількість зв'язків з атомом (атомами) вуглецю або водню замінені на зв'язок з атомом, що не є атомом водню та атомом вуглецю, такими як, але не обмежуючись тільки ними, атом галогену, такий як F, Cl, Br або I; атом кисню в групах, таких як гідроксигрупи, алкоксигрупи, арилоксигрупи та складноефірні групи; атом сірки у групах, таких як тіогрупи, алкіл- та арилтіогрупи, сульфонові групи, сульфонільні групи та сульфоксидні групи; атом азоту в групах, таких як в амінах, амідах, алкіламінах, діалкіламінах, ариламінах, алкрилариламінах, діариламінах, N-оксидах, імідах та енамінах; атом кремнію в групах, таких як триалкілсилільні групи, діалкіларилсилільні групи, алкілдіарилсилільні групи та триарилсилільні групи; та інші гетероатоми в різних інших групах. Заміщені алкільні групи також включають групи, у яких один або більша кількість зв'язків з атомом (атомами) вуглецю або водню замінені на кратний зв'язок (наприклад, подвійний або потрійний зв'язок) з гетероатомом, таким як атом кисню в оксогрупі, карбонільній групі, карбоксильній групі та складноефірних групах; атом азоту в групах, таких як в імінах, оксимах, гідразонах та нітрилах. Заміщені алкільні групи також включають алкільні групи, у яких один або більша кількість зв'язків з атомом (атомами) вуглецю або водню замінені на зв'язок з арильною, гетероарильною, гетероциклільною або циклоалкільною групою. Кращі заміщені алкільні групи включають, поряд з іншими, алкільні групи, в яких один або більша кількість зв'язків з атомом (атомами) вуглецю або водню замінені на один або більшу кількість зв'язків із фторидною, хлоридною або бромідною групою. Іншими кращими заміщеними алкільними групами є трифторметильна група та інші алкільні групи, які містять трифторметильну групу. Інші кращі заміщені алкільні групи являють собою такі, у яких один або більша кількість зв'язків з атомами вуглецю або водню замінені на зв'язок з атомом кисню, таким чином, що заміщена алкільна група містить гідроксигрупу, алкоксигрупу або арилоксигрупу. Інші кращі заміщені алкільні групи включають алкільні групи, які містять аміногрупу або заміщену або незаміщену алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ариламіногрупу, (алкіл)(арил)аміногрупу, діариламіногрупу, гетероцикліламіногрупу, дигетероцикліламіногрупу, (алкіл)(гетероцикліл)аміногрупу або (арил)(гетероцикліл)аміногрупу. Інші кращі заміщені алкільні групи являють собою такі, у яких один або більша кількість зв'язків з атомом (атомами) вуглецю або водню замінені на зв'язок з арильною, гетероарильною, гетероциклільною або циклоалкільною групою. Прикладами заміщених 96284 38 алкілів є: -(CH2)3NH2, -(CH2)3NH(CH3), (CH2)3NH(CH3)2, -CH2C(=CH2)CH2NH2, CH2C(=O)CH2NH2, -CH2S(=O)2CH3, -CH2OCH2NH2, CO2H. Прикладами замісників заміщеного алкілу є: -CH3, -C2H5, -CH2OH, -OH, -OCH3, -OC2H5, -OCF3, OC(=O)CH3, -OC(=O)NH2, -OC(=O)N(CH3)2, -CN, NO2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CO2CH3, -CONH2, -NH2,N(CH3)2, -NHSO2CH3, -NHCOCH3, -NHC(=O)OCH3, NHSO-2CH3, -SO2CH3, -SO2NH2, галоген. "Заміщений алкеніл" відрізняється від алкенільних груп так само, як заміщені алкільні групи відрізняються від незаміщених алкільних груп. Заміщені алкенільні групи включають алкенільні групи, у яких атом, що не є атомом вуглецю або водню, зв'язаний з атомом вуглецю, зв'язаним подвійним зв'язком з іншим атомом вуглецю, та групи, у яких один з атомів, що не є атомом вуглецю або водню, зв'язаний з атомом вуглецю, не зв'язаним подвійним зв'язком з іншим атомом вуглецю. "Заміщений алкініл" відрізняється від алкінільних груп так само, як заміщені алкільні групи відрізняються від незаміщених алкільних груп. Заміщені алкінільні групи включають алкінільні групи, у яких атом, що не є атомом вуглецю або водню, зв'язаний з атомом вуглецю, зв'язаним потрійним зв'язком з іншим атомом вуглецю, та групи, у яких один з атомів, що не є атомом вуглецю або водню, зв'язаний з атомом вуглецю, не зв'язаним потрійним зв'язком з іншим атомом вуглецю. "Алкоксигрупа" означає RO-, у якій R являє собою алкіл. Типові приклади алкоксигруп включають метоксигрупу, етоксигрупу, третбутоксигрупу, трифторметоксигрупу тощо. "Галоген" являє собою хлоридну, бромідну, фторидну та йодидну групи. Термін "галогеналкіл" являє собою алкільний радикал, заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. Термін "галогеналкоксигрупа" означає алкоксильний радикал, заміщений одним або більшою кількістю атомів галогенів. "Аміногрупа" у даному винаході означає групу -NH2. Термін "алкіламіногрупа" у даному винаході означає групу -NRR', у якій R являє собою алкіл та R' являє собою водень або алкіл. Термін "ариламіногрупа" у даному винаході означає групу -NRR', у якій R являє собою арил та R' являє собою водень, алкіл або арил. Термін "арилалкіламіногрупа" у даному винаході означає групу -NRR', у якій R являє собою арилалкіл та R' являє собою водень, алкіл, арил або арилалкіл. "Алкоксиалкіл" означає групу -alk1-O-alk2, у якій alk1 означає алкіл або алкеніл та alk2 означає алкіл або алкеніл. Термін "арилоксиалкіл" означає групу -алкіл O-арил. Термін "арилалкоксиалкіл" означає групу -алкіленіл-O-арилалкіл. "Алкоксиалкіламіногрупа" у даному винаході означає групу -NR-(алкоксиалкіл), у якій R звичайно являє собою водень, арилалкіл, або алкіл. "Амінокарбоніл" у даному винаході означає групу -C(O)-NH2. "Заміщений амінокарбоніл" у даному винаході означає групу -C(O)-NRR', у якій R являє собою алкіл та R' являє собою водень або алкіл. Термін "ариламінокарбоніл" у даному винаході означає групу -C(O)-NRR', у якій R являє со 39 бою арил та R' являє собою водень, алкіл або арил. "Арилалкіламінокарбоніл" у даному винаході означає групу -C(O)-NRR', у якій R являє собою арилалкіл та R' являє собою водень, алкіл, арил або арилалкіл. "Аміносульфоніл" у даному винаході означає групу -S(O)2-NH2. "Заміщений аміносульфоніл" у даному винаході означає групу -S(O)2-NRR', у якій R являє собою алкіл та R' являє собою водень або алкіл. Термін "арилалкіламіносульфоніларил" у даному винаході означає групу -арил-S(O)2-NHарилалкіл. "Карбоніл" означає двовалентну групу-C(O)-. "Карбонілоксигрупа" звичайно означає групу C(O)-O. Такі групи включають складноефірні групи, -C(O)-O-R, у яких R являє собою алкіл, циклоалкіл, арил або арилалкіл. Термін "карбонілоксициклоалкіл" у даному винаході звичайно означає і "карбонілоксикарбоциклоалкіл", і "карбонілоксигетероциклоалкіл", тобто, у яких R являє собою карбоциклоалкіл або гетероциклоалкіл відповідно. Термін "арилкарбонілоксигрупа" у даному винаході означає групу -C(O)-O-арил, у якій арил є моноабо поліциклічним карбоциклоарилом або гетероциклоарилом. Термін "арилалкілкарбонілоксигрупа" у даному винаході означає групу -C(O)-Oарилалкіл. "Сульфоніл" у даному винаході означає групу SO2-. "Алкілсульфоніл" означає заміщений сульфоніл структури -SO2R-, у якому R являє собою алкіл. Алкілсульфонільні групи, що використаються в сполуках, запропонованих у даному винаході, звичайно є алкілсульфонільними групами, що містять у своєму головному ланцюзі від 1 до 6 атомів вуглецю. Таким чином, типові алкілсульфонільні групи, що використовуються в сполуках, запропонованих у даному винаході, включають, наприклад, метилсульфоніл (тобто, у якій R являє собою метил), етилсульфоніл (тобто, у якій R являє собою етил), пропілсульфоніл (тобто, у якій R являє собою пропіл) та т.п. Термін "арилсульфоніл" у даному винаході означає групу -SO2-арил. Термін "арилалкілсульфоніл" у даному винаході означає групу -SO2-арилалкіл. Термін "сульфонамідогрупа" у даному винаході означає -SO2NH2. "Карбоніламіногрупа" означає двовалентну групу -NH-C(O)-, у якій атом водню, приєднаний до амідного атому азоту карбоніламіногрупи, можна замінити на алкільну, арильну або арилалкільну групу. Такі групи включають фрагменти, такі як карбаматні складні ефіри (-NH-C(O)-O-R) та аміди -NH-C(O)-R, у яких R являє собою алкіл, циклоалкіл, або арил, або арилалкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом. Термін "алкілкарбоніламіногрупа" означає алкілкарбоніламіногрупу, у якій R являє собою алкіл, що містить у своєму головному ланцюзі від 1 приблизно до 6 атомів вуглецю. Термін "арилкарбоніламіногрупа" означає групу -NHC(O)-R, у якій R являє собою арил. Аналогічним чином, термін "арилалкілкарбоніламіногрупа" означає карбоніламіногрупу, у якій R являє собою арилалкіл. "Гуанідинова група" або "гуанідил" означає фрагменти, утворені з гуанідину, H2N-C(=NH)-NH2. Такі фрагменти включають приєднані по атому 96284 40 азоту, що має формальний подвійний зв'язок (положення "2" гуанідину, наприклад, діамінометиленаміногрупу, (H2N)2C=NH-)), та приєднані по атому азоту, що має формальний ординарний зв'язок (положення "1" та/або "3" гуанідину, наприклад, H2N-C(=NH)-NH-)). Атоми водню, приєднані до одному або більшій кількості атомів азоту, можуть бути замінені на підходящий замісник, такий як алкіл, арил або арилалкіл. "Амідинова група" означає фрагменти RC(=N)-NR- (радикал приєднаний до атому азоту 1 "N ") та R(NR)C=N- (радикал приєднаний до атому 2 азоту "N "), у яких R та R' може позначати водень, алкіл, арил або арилалкіл. "Циклоалкіл" означає моно- або поліциклічний, гетероциклічний або карбоциклічний алкільний замісник. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил та такі цикли, заміщені алкільними групами з лінійним та розгалуженим ланцюгом, визначеними вище. Типові циклоалкільні замісники містять від 3 до 8 атомів, що входять у головний ланцюг (тобто в кільце), у яких кожен атом головного ланцюга є атомом вуглецю або гетероатомом. Термін "гетероциклоалкіл" у даному винаході означає циклоалкільні замісники, які містять у кільцевій структурі від 1 до 5 та частіше - від 1 до 4 гетероатомів. Підходящими гетероатомами, що використовуються в сполуках, запропонованих у даному винаході, є азот, кисень та сірка. Типові гетероциклоалкільні фрагменти включають, наприклад, морфолінову групу, піперазиніл, піперидиніл та т.п. Карбоциклоалкільні групи являють собою циклоалкільні групи, у яких всі кільцеві атоми є атомами вуглецю. При використанні у зв'язку із циклоалкільними замісниками термін "поліциклічний" у даному винаході означає конденсовані та неконденсовані циклоалкільні структури. "Заміщений гетероцикл", "гетероциклична група", "гетероцикл" або "гетероцикліл" при використанні в даному винаході означає кожне 3- або 4членне кільце, що містить гетероатом, який вибирають з групи, що включає азот, кисень та сірку, або 5- або 6-членне кільце, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних із групи, що включає азот, кисень та сірку; де 5-членне кільце містить 0-2 подвійних зв'язки та 6-членне кільце містить 0-3 подвійних зв'язки; де атоми азоту та сірки необов'язково можуть бути окислені; де атоми азоту та сірки необов'язково можуть кватернізовані; та включає будь-яку біциклічну групу, у якій кожне із зазначених вище гетероциклічних кілець сконденсовано з бензольним кільцем або іншим 5- або 6членним гетероциклічним кільцем, незалежно визначеним вище. Приклади гетероциклільних груп включають, але не обмежуються тільки ними: ненасичені 3- - 8-членні кільця, що містять 1-4 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними піроліл, дигідропіридил, піримідил, піразиніл, тетразоліл, (наприклад, 1H-тетразоліл, 2Hтетразоліл); сконденсовані ненасичені гетероциклічні групи, що містять 1-4 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, ізоіндоліл, індолініл, індолізиніл, хіноліл, індазоліл; ненасичені 3- - 8 41 членні кільця, що містять 1-2 атоми кисню та 1-3 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, оксадіазоліл (наприклад, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-оксадіазоліл); насичені 3- 8-членні кільця, що містять 1-2 атоми кисню та 13 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, морфолініл; ненасичені конденсовані гетероциклічні групи, що містять 1-2 атоми кисню та 13 атоми азоту, наприклад, бензоксадіазоліл, бензоксазиніл (наприклад, 2H-1,4-бензоксазиніл); ненасичені 3- - 8-членні кільця, що містять 1-3 атоми сірки та 1-3 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, тіадіазоліл (наприклад, 1,2,3тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2тіадіазоліл); насичені 3- - 8-членні кільця, що містять 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, тіазолодиніл; насичені та ненасичені 3- - 8-членні кільця, що містять 1-2 атоми сірки, такі як, але не обмежуючись тільки ними, дигідродитієніл, дигідродитіоніл, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран; ненасичені конденсовані гетероциклічні кільця, що містять 1-2 атоми сірки та 1-3 атоми азоту, такі як, але не обмежуючись тільки ними, бензотіадіазоліл, бензотіазиніл (наприклад, 2H-1,4-бензотіазиніл), дигідробензотіазиніл (наприклад, 2H-3,4дигідробензотіазиніл), ненасичені 3- - 8-членні кільця, що містять атом кисню, такі як, але не обмежуючись тільки ними фурил; ненасичені конденсовані гетероциклічні кільця, що містять 1-2 атоми кисню, такі як бензодіоксоліл (наприклад, 1,3-бензодіоксоліл); ненасичені 3- - 8-членні кільця, що містять атом кисню та 1-2 атоми сірки, такі як, але не обмежуючись тільки ними, дигідрооксатієніл; насичені 3- - 8-членні кільця, що містять 1-2 атоми кисню та 1-2 атоми сірки, такі як 1,4оксатіан; ненасичені конденсовані кільця, що містять 1-2 атоми сірки, такі як бензодитієніл; та ненасичені конденсовані гетероциклічні кільця, що містять атом кисню та 1-2 атоми кисню, такі як бензоксатієніл. Кращі гетероциклічні групи включають, наприклад: діазепініл, пірил, піролініл, пі де R являє собою H або гетероциклічний замі 96284 42 ролідиніл, піразоліл, піразолініл, піразолідиніл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідиніл, піридил, піперидиніл, піразиніл, піперазиніл, N-метил піперазиніл, азетидиніл, N-метилазетидиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолідиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, індоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тієніл, триазоліл та бензотієніл. Гетероциклільні групи також включають описані вище, у яких один або більша кількість атомів S кільця зв'язаний подвійним зв'язком з одним або двома атомами кисню (сульфоксиди та сульфони). Наприклад, гетероциклільні групи включають тетрагідротіофен, тетрагідротіофеноксид та тетрагідротіофен-1,1-діоксид. Кращі гетероциклільні групи містять 5 або 6 елементів кільця. Більше кращі гетероциклільні групи включають піперазин, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тіоморфолін, гомопіперазин, оксазолідин-2-он, піролідин-2-он, хінуклідин та тетрагідрофуран. Гетероциклічні фрагменти можуть бути незаміщеними або монозаміщеними або дизаміщеними різними замісниками, незалежно вибраними із групи, що включає гідроксигрупу, галоген, оксогрупу (C=O), алкіліміногрупу (RN=, у якій R являє собою алкіл або алкоксигрупу), аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, ациламіноалкіл, алкоксигрупу, тіоалкоксигрупу, поліалкоксигрупу, алкіл, циклоалкіл або галогеналкіл. "Незаміщений гетероцикліл" включає конденсовані гетероциклічні кільця, такі як бензімідазоліл, він не включає гетероциклільні групи, які містять інші групи, такі як алкільні або галогенідні групи, пов'язані з одним з елементів кільця, та сполуки, такі як 2метилбензімідазоліл, є заміщеними гетероциклільними групами. Гетероциклічні групи можуть бути приєднані в різних положеннях, як це повинно бути очевидно фахівцям в області органічної та медичної хімії у зв'язку з розкриттям у даному винаході. сник, описаний у даному винаході. 43 Типові гетероциклічні групи включають, наприклад, імідазоліл, піридил, піперазиніл, азетидиніл, тіазоліл, фураніл, триазоліл бензімідазоліл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, індоліл, нафтпіридиніл, індазоліл та хінолізиніл. "Арил" являє собою необов'язково заміщені моноциклічні та поліциклічні ароматичні групи, що містять у головному ланцюзі від 3 до 14 атомів вуглецю та гетероатомів та включають кабоциклічні арильні групи та гетероциклічні арильні групи. Термін означає, але не обмежується тільки ними, такі групи, як, наприклад, феніл, біфеніл, антраценіл, нафтеніл. Кабоциклічні арильні групи являють собою арильні групи, у яких всі кільцеві атоми ароматичного кільця є атомами вуглецю. Термін "гетероарил" у даному винаході означає арильні групи, що містять від 1 до 4 гетероатомів як кільцеві атоми ароматичного кільця, а інші кільцеві атоми є атомами вуглецю. "Незаміщений арил" включає групи, що містять конденсовані кільця, такі як нафталін. Він не включає арильні групи, які містять інші групи, такі як алкільні або галогенідні групи, пов'язані з одним з елементів кільця, та арильні групи, такі як толіл у даному винаході вважаються заміщеними арильними групами, як це описано нижче. Кращою заміщеною арильною групою є феніл. Однак у вихідній сполуці незаміщені арильні групи можуть бути пов'язані з одним або більшою кількістю атомів вуглецю, атомів кисню, атомів азоту та/або атомів сірки. "Заміщена арильна група" відрізняється від незаміщених арильних груп так само, як заміщені алкільні групи відрізняються від незаміщених алкільних груп. Однак, заміщені арильні групи також включають арильні групи, у яких один з ароматичних атомів вуглецю пов'язаний з одним з атомів, що не є атомом вуглецю або водню, описані вище, а також включають арильні групи, у яких один або більша кількість ароматичних атомів вуглецю арильної групи пов'язаний із заміщеною та/або незаміщеною алкільною, алкенільною або алкінільною групою, визначеною в даному винаході. Це включає угруповання, у яких два атоми вуглецю арильної групи пов'язані із двома атомами алкільної, алкенільної або алкінільної групи з утворенням конденсованої кільцевої системи (наприклад, дигідронафтил або тетрагідронафтил). Таким чином, вираз "заміщений арил" включає, але не обмежу 96284 44 ється тільки ними, поряд з іншими - толіл та гідроксифеніл. "Заміщений гетероарил" при використанні в даному винаході означає гетероарильну групу, визначену в даному винаході, заміщений шляхом незалежної заміни одного, двох або трьох атомів водню за допомогою Cl, Br, F, I, -OH, -CN, C1-C3алкілу, C1-C6-алкоксигрупи, C1-C6-алкоксигрупи, заміщеної арилом, галогеналкілом, тіоалкоксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, меркаптогрупою, нітрогрупою, карбоксальдегідною групою, карбоксигрупою, алкоксикарбонілом та карбоксамідною групою. Крім того, будь-який замісник може бути арильною, гетероарильною або гетероциклоалкільною групою. При використанні у зв'язку з арильними замісниками термін "поліциклічний арил" у даному винаході означає сконденсовані та несконденсовані циклічні структури, у яких щонайменше одна циклічна структура є ароматичною, такою як, наприклад, бензодіоксол (який містить гетероциклічну структуру, сконденсовану з фенільною групою, O тобто O ), нафтил та т.п. Типові арильні або гетероарильні фрагменти, що використовуються як замісники у сполуках, запропонованих у даному винаході, включають феніл, піридил, піримідиніл, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, оксадіазоліл, тетразоліл, піразиніл, триазоліл, тіофеніл, фураніл, хінолініл, пуриніл, нафтил, бензотіазоліл, бензопіридил та бензімідазоліл та т.п. "Арилалкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою. Звичайно арилалкільні групи, що використовуються в сполуках, запропонованих у даному винаході, містять від 1 до 6 атомів вуглецю, включених в алкільний фрагмент арилалкільних груп. Підходящі арилалкільні групи, що використовуються в сполуках, запропонованих у даному винаході, включають, наприклад, бензил, піколіл тощо. Типові гетероарильні групи включають, наприклад, наведені нижче. Ці гетероарильні групи можуть бути додатково заміщені та можуть бути приєднані в різних положеннях, як це повинне бути очевидно фахівцям в області органічної та медичної хімії у зв'язку з розкриттям у даному винаході. 45 Типові гетероарильні групи включають, наприклад, імідазоліл, піридил, тіазоліл, триазоліл, бензімідазоліл, бензотіазоліл та бензоксазоліл. "Біарил" означає групу або замісник, до якого приєднані дві арильні групи, які не сконденсовані одна з іншою. Типові біарильні сполуки включають, наприклад, фенілбензол, дифенілдіазен, 4метилтіо-1-фенілбензол, феноксибензол, (2фенілетиніл)бензол, дифенілкетон, (4-фенілбута1,3-діініл)бензол, фенілбензиламін, (фенілметокси)бензол та т.п. Кращі необов'язково заміщені біарильні групи включають: 2-(феніламіно)-N-[4-(2фенілетиніл)-феніл]ацетамід, 1,4-дифенілбензол, N-[4-(2-фенілетиніл)феніл]-2-[бензиламіно]ацетамід, 2-аміно-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]пропанамід, 2-аміно-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 2(циклопропіламіно)-N-[4-(2-фенілетиніл)-феніл]ацетамід, 2-(етиламіно)-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 2-[(2метилпропіл)аміно]-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 5-феніл-2H-бензо[d]1,3-діоксолен, 2-хлор-1-метокси-4-фенілбензол, 2-[(імідазолілметил)-аміно]-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 4-феніл-1феноксибензол, N-(2-аміноетил)-[4-(2фенілетиніл)феніл]карбоксамід, 2-{[(4фторфеніл)метил]-аміно}-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 2-{[(4метилфеніл)метил]аміно}-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 4-феніл-1(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенілбензол, 2(циклогексиламіно)-N-[4-(2фенілетиніл)феніл]ацетамід, 2-(етилметиламіно)N-[4-(2-фенілетиніл)феніл]ацетамід, 2(бутиламіно)-N-[4-(2-фенілетиніл)-феніл]ацетамід, N-[4-(2-фенілетиніл)феніл]-2-(4-піридиламіно)ацетамід, N-[4-(2-фенілетиніл)феніл]-2-(хінуклідин3-іламіно)ацетамід, N-[4-(2фенілетиніл)феніл]піролідин-2-ілкарбоксамід, 2аміно-3-метил-N-[4-(2-фенілетиніл)феніл]бутанамід, 4-(4-фенілбута-1,3діініл)феніламін, 2-(диметиламіно)-N-[4-(4фенілбута-1,3-діініл)феніл]ацетамід, 2(етиламіно)-N-[4-(4-фенілбута-1,3-діініл)феніл]ацетамід, 4-етил-1-фенілбензол, 1-[4-(2фенілетиніл)-феніл]етан-1-он, N-(1-карбамоїл-2гідроксипропіл)[4-(4-фенілбута-1,3-діініл)-феніл]карбоксамід, N-[4-(2фенілетиніл)феніл]пропанамід, 4-метоксифенілфенілкетон, феніл-N-бензамід, (трет-бутокси)-N[(4-фенілфеніл)-метил]-карбоксамід, 2-(3 96284 46 фенілфенокси)етангідроксамова кислота, 3фенілфенілпропаноат, 1-(4-етоксифеніл)-4метоксибензол та [4-(2-фенілетиніл)феніл]пірол. "Гетероариларил" означає біарильну групу, у якій одна з арильних груп є гетероарильною групою. Типові гетероариларильні групи включають, наприклад, 2-фенілпіридин, фенілпірол, 3-(2фенілетиніл)піридин, фенілпіразол, 5-(2фенілетиніл)-1,3-дигідропіримідин-2,4-діон, 4феніл-1,2,3-тіадіазол, 2-(2-фенілетиніл)піразин, 2фенілтіофен, фенілімідазол, 3-(2піперазинілфеніл)-фуран, 3-(2,4-дихлорфеніл)-4метилпірол тощо. Кращі необов'язково заміщені гетероариларильні групи включають: 5-(2фенілетиніл)піримідин-2-іламін, 1-метокси-4-(2тієніл)бензол, 1-метокси-3-(2-тієніл)бензол, 5метил-2-фенілпіридин, 5-метил-3-фенілізоксазол, 2-[3-(трифторметил)феніл]фуран, 3-фтор-5-(2фурил)-2-метокси-1-проп-2-енілбензол, (гідроксіміно)(5-феніл(2-тієніл))-метан, 5-[(4метилпіперазиніл)метил]-2-фенілтіофен, 2-(4етилфеніл)-тіофен, 4-метилтіо-1-(2-тієніл)бензол, 2-(3-нітрофеніл)тіофен, (трет-бутокси)-N-[(5-феніл(3-піридил))метил]карбоксамід, гідрокси-N-[(5феніл(3-піридил))метил]-амід, 2(фенілметилтіо)піридин та бензилімідазол. "Гетероарилгетероарил" означає біарильну групу, у якій обидві арильні групи є гетероарильними групами. Типові гетероарилгетероарильні групи включають, наприклад, 3-піридилімідазол, 2імідазолілпіразин тощо. Кращі необов'язково заміщені гетероарилгетероарильні групи включають: 2-(4-піперазиніл-3-піридил)фуран, діетил-(3піразин-2-іл(4-піридил))амін та диметил{2-[2-(5метилпіразин-2-іл)етиніл](4-піридил)}амін. "Необов'язково заміщений" або "заміщений" означає заміщення водню одним або більшою кількістю одновалентних або двовалентних радикалів. Підходящі заміщуючі групи включають, наприклад, гідроксигрупу, нітрогрупу, аміногрупу, іміногрупу, ціаногрупу, галоген, тіогрупу, сульфоніл, тіоамідну групу, амідинову групу, імідинову групу, оксогрупу, оксамідинову групу, метоксамідинову групу, імідинову групу, гуанідинову групу, сульфонамідну групу, карбоксигрупу, форміл, алкіл, заміщений алкіл, галогеналкіл, алкіламіногрупу, галогеналкіламіногрупу, алкоксигрупу, галогеналкоксигрупу, алкоксиалкіл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, арилкарбоніл, арилалкілкарбоніл, гетероарилкарбоніл, гетероарилалкілкарбоніл, алкілтіогрупу, аміноалкіл, ціаноаолкил, арил, бензил, піридил, піразоліл, пірол, тіофен, імідазоліл та 47 т.п. 96284 48 Заміщуюча група сама може бути заміщеною. Замісником групи, що заміщує, може бути карбоксигрупа, галоген, нітрогрупа, аміногрупа, ціаногрупа, гідроксигрупа, алкіл, алкоксигрупа, амінокарбоніл, -SR, тіоамідна група, -SO3H, -SO2R або циклоалкіл, у яких R звичайно являє собою водень, гідроксигрупу або алкіл. Якщо заміщений замісник включає групу, що має лінійний ланцюг, то заміщення може відбуватися всередині ланцюга (наприклад, 2гідроксипропіл, 2-амінобутил та т.п.) або наприкінці ланцюга (наприклад, 2-гідроксиетил, 3ціанопропіл та т.п.). Заміщені замісники можуть являти собою розгалужене або циклічне угруповання ковалентно зв'язаних атомів вуглецю або гетероатомів, що має лінійний ланцюг. Типові заміщені амінокарбонільні групи включають, наприклад, наведені нижче. Вони можуть бути додатково заміщені гетероциклільними групами та гетероарильними групами, як це повинне бути очевидно фахівцям в області органічної та медичної хімії у зв'язку з розкриттям у даному винаході. Кращі амінокарбонільні групи включають: N-(2-ціанетил)карбоксамід, N-(3метоксипропіл)карбоксамід, N циклопропілкарбоксамід, N-(2гідроксиізопропіл)карбоксамід, метил-2карбоніламіно-3-гідроксипропаноат, N-(2гідроксипропіл)карбоксамід, N-(2гідроксиізопропіл)карбоксамід, N-[2-гідрокси-1(гідроксиметил)етил]карбоксамід, N-(2карбоніламіноетил)ацетамід, N-(2-(2піридил)етил)карбоксамід, N-(2піридилметил)карбоксамід, N-(оксолан-2ілметил)карбоксамід, N-(4-гідроксипіролідин-2іл)карбоксамід, N-[2-(2гідроксиетокси)етил]карбоксамід, N-(4гідроксициклогексил)карбоксамід, N-[2-(2-оксо-4імідазолініл)етил]карбоксамід, N(карбоніламінометил)ацетамід, N-(3піролідинілпропіл)карбоксамід, N-[1(карбоніламінометил)піролідин-3-іл]ацетамід, N-(2морфолін-4-ілетил)карбоксамід, N-[3-(2оксопіролідиніл)пропіл]карбоксамід, 4-метил-2оксопіперазинкарбальдегід, N-(2-гідрокси-3піролідинілпропіл)карбоксамід, N-(2-гідрокси-3морфолін-4-ілпропіл)карбоксамід, N-{2-[(5-ціано-2піридил)аміно]етил}-карбоксамід, 3(диметиламіно)піролідинкарбальдегід, N-[(5метилпіразин-2-іл)метил]карбоксамід, 2,2,2трифтор-N-(1-формілпіролідин-3-іл)ацетамід, Типові заміщені алкоксикарбонільні групи включають, наприклад, наведені нижче. Ці алкоксикарбонільні групи можуть бути додатково замі щені, як це повинно бути очевидно фахівцям в області органічної та медичної хімії у зв'язку з розкриттям у даному винаході. Термін "захищена" для гідроксигруп, аміногруп та сульфгідрильних груп означає форми цих функціональних груп, які захищені від небажаних реакцій захисними групами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, такими як зазначені в публікації Protective Groups in Organic Synthesis, Greene, T.W.; Wuts, P. G. M., John Wiley & Sons, New York, NY, (3rd Edition, 1999), які можна вводити або видаляти за наведеними у них методиками. Прикла ди захищених гідроксигруп включають, але не обмежуються тільки ними, силілові прості ефіри, такі як ті, що одержують за реакцією гідроксигрупи з реагентом, таким як, але не обмежуючись тільки ними, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триізопропілхлорсилан, триетилхлорсилан; заміщені метилові та етилові прості ефіри, такі як, але не обмежуючись тільки ними метоксиметиловий ефір, метилтіометиловий ефір, бензи 49 локсиметиловий ефір, трет-бутоксиметиловий ефір, 2-метоксиетоксиметиловий ефір, тетрагідропіранілові прості ефіри, 1-етоксиетиловий ефір, аліловий ефір, бензиловий ефір; складні ефіри, такі як, але не обмежуючись тільки ними, бензоїлформіат, форміат, ацетат, трихлорацетат та трифторацетат. Приклади захищених аміногруп включають, але не обмежуються тільки ними, аміди, такі як, формамід, ацетамід, трифторацетамід та бензамід; іміди, такі як фталімід та дитіосукцинімід; та ін. Приклади захищених сульфгідрильних груп включають, але не обмежуються тільки ними, прості тіоефіри, такі як S-бензиловий тіоефір та S4-піколіловий тіоефір; заміщені S-метилпохідні, такі як гемітіо-, дитіо- та амінотіоацетали; та ін. "Захищена карбоксигрупа" означає карбонільну групу, що етерифікована однією зі звичайно застосовуваних складноефірних груп, що використовуються для блокування або захисту карбоксигрупи, коли проводять реакції, у яких беруть участь інші функціональні групи сполуки. Крім того, карбоксигрупу для її захисту можна зв'язати із твердою підкладкою та сполука залишається зв'язаною із твердою підкладкою у вигляді карбоксилату, поки вона не буде відщеплена за допомогою методик гідролізу з вивільненням відповідної вільної кислоти. Типові захищені карбоксигрупи включають, наприклад, алкілові ефіри, вторинні аміди тощо. Деякі сполуки, запропоновані в даному винаході, містять асиметрично заміщені атоми вуглецю. Такі асиметрично заміщені атоми вуглецю можуть привести до сполук, запропонованих у даному винаході, що являють собою суміші стереоізомерів по конкретному асиметрично заміщеному атому вуглецю або окремий стереоізомер. Тому рацемічні суміші, суміші діастереоізомерів, а також окремі діастереоізомери сполук, запропонованих у даному винаході, включені в даний винахід. Терміни "S" та "R" конфігурація при використанні в даному винаході мають значення, визначене в публікації IUPAC 1974 "Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry," Pure Appl. Chem. 45:13-30, 1976. Позначення  та  використовуються для визначення положень циклів у циклічних сполуках. -Положення в розглянутій площині є положенням, у якому кращий замісник розташований у положенні з меншим номером. Замісники, розташовані із протилежної сторони розглянутої площини, відзначають символом . Слід зазначити, що ці позначення відрізняються від позначень циклічних стереоізомерів, для яких "" означає "нижче площини" та являє собою абсолютну конфігурацію. Терміни - та -конфігурація при використанні в даному винаході мають значення, визначені в публікації "Chemical Abstracts Index Guide," Appendix IV, paragraph 203, 1987. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятні солі" означає солі нетоксичної кислоти або солі нетоксичного лужноземельного металу піримідинів, запропонованих у даному винаході. Ці солі можна одержати in situ при остаточному виділенні та очищенні піримідинів або шляхом роздільних реакцій основних або кислотних груп з підходящою органічною або неорга 96284 50 нічною кислотою або основою відповідно. Типові солі включають, але не обмежуються тільки ними, наступні: ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, циклопентанпропіонат, додецилсульфат, етансульфонат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, птолуолсульфонат та ундеканоат. Крім того, основні азот-вмісні групи можна кватернізувати такими реагентами, як алкілгалогеніди, такі як метил-, етил-, пропіл- та бутилхлориди, -броміди та йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил-, діетил-, дибутил- та діамілсульфати, галогеніди з довгими ланцюгами, такі як децил-, лаурил-, міристил- та стеарилхлориди, -броміди та -йодиди, арилалкілгалогеніди, такі як бензил- та фенетилброміди та ін. У такий спосіб одержують продукти, що розчиняються або диспергуються у воді або маслі. Приклади кислот, які можна використовувати для одержання фармацевтично прийнятних солей приєднання з кислотами, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та такі органічні кислоти, як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, фумарова кислота, винна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, метансульфонова кислота, бурштинова кислота, яблучна кислота, метансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота та п-толуолсульфонова кислота, лимонна кислота, та амінокислоти, такі як аспарагінова кислота та глутамінова кислота. Солі приєднання з основами можна одержати in situ при остаточному виділенні та очищенні піримідинів або шляхом роздільних реакцій кислотних груп карбонових кислот з підходящою основою, такою як гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіону металу, або з аміаком або з первинним, вторинним або третинним органічним аміном. Фармацевтично прийнятні солі включають, але не обмежуються тільки ними, солі, що містять катіони лужних та лужноземельних металів, такі як солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію, алюмінію тощо, а також нетоксичні солі амонію, четвертинного амонію та амінів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними солі амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну тощо. Інші типові органічні аміни, що застосовуються для одержання солей приєднання з основами, включають діетиламін, етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперазин, піридин, піколін, триетаноламін та т.п. й основні амінокислоти, такі як аргінін, лізин та орнітин. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" означає складні ефіри, які гідролизуються in vivo, та включають такі, які легко руйнуються в організмі 51 людини з вивільненням вихідної сполуки або її солі. Підходящі складноефірні групи включають, наприклад, утворені з фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, переважно - алканкарбонових, алкенкарбонових, циклоалканкарбонових та алкандикарбонових, у яких кожен алкільний або алкенільний фрагмент переважно містить не більше 6 атомів вуглецю. Типові приклади кращих складних ефірів включають, але не обмежуються тільки ними, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати та етилсукцинати. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" при використанні в даному винаході означає такі проліки сполук, запропонованих у даному винаході, які з медичної точки зору застосовні для взаємодії із тканинами людини та нижчих тварин без прояву небажаної токсичності, подразнення, алергійної реакції тощо, що характеризуються розумним співвідношенням користь/ризик та ефективні для застосування за призначенням, а також, коли це можливо, цвіттеріонні форми сполук, запропонованих у даному винаході. Термін "проліки" означає сполуки, які швидко піддаються перетворенню in vivo та утворюють вихідні сполуки зазначеної вище формули, наприклад, шляхом гідролізу в крові. Докладне обговорення наведене в публікаціях Higuchi, T., та V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series 14, та "Bioreversible Carriers in Drug Design," in Edward B. Roche (ed.), American Pharmaceutical Association, Pergamon Press, 1987, які включені в даний винахід як посилання. "Лікування" у контексті даного винаходу означає ослаблення симптомів, пов'язаних з порушенням або захворюванням, або зупинку подальшого розвитку або погіршення цих симптомів, або попередження або профілактику захворювання або порушення. Наприклад, при лікуванні пацієнтів, яким необхідний інгібітор PI3K, успішне лікування може включати зменшення проліферації капілярів, що живлять пухлину або уражену тканину, ослаблення симптомів, пов'язаних з ростом раку або пухлини, проліферацією капілярів або ураженої тканини, зупинку проліферації капілярів або зупинку прогресування захворювання, такого як рак, або росту ракових клітин. Лікування також може включати введення фармацевтичних композицій, запропонованих у даному винаході, у сполученні з іншими методиками лікування. Наприклад, сполуки та фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, можна вводити до, під час або після хірургічного втручання та/або променевої терапії. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна вводити разом з іншими протираковими лікарськими засобами, включаючи ті, що застосовуються при антисмисловій та генній терапії. При використанні в даному винаході "обмеження" та "лікування" заміняють терміни "обмежувати" та "лікувати" та при використанні в даному винаході вони включають попереджувальне (наприклад, профілактичне) та паліативне лікування або проведення попереджувального або паліативного лікування. Термін "порушення, опосередковуване PI3K" 96284 52 означає порушення, яке можна ефективно лікувати шляхом інгібування PI3K. Термін "клітинні проліферативні захворювання" означає захворювання, що включають, наприклад, рак, пухлину, гіперплазію, рестеноз, гіпертрофію серця, імунне порушення та запалення. Термін "рак" означає ракові захворювання, які можна ефективно лікувати шляхом інгібування PI3K, включаючи, наприклад, ракові захворювання легенів та бронхів, передміхурової залози, молочної залози, підшлункової залози, ободової та прямої кишки, щитовидної залози, печінки та внутріпечіночних жовчних проток, гепатоцелюлярні захворювання, шлунку, гліому/гліобластому, ракові захворювання ендометрію, меланому, ракові захворювання нирок та ниркових лоханок, сечового міхура, тіла матки, шейки матки, яєчників, множинну мієлому, ракові захворювання стравоходу, гострий мієлолейкоз, хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, мієлолейкоз, ракові захворювання головного мозку, порожнини рота та глотки, гортані, тонкого кишечнику, неходжкінську лімфому, меланому та ворсинчату аденому ободової кишки. Інгібітори PI3K, запропоновані в даному винаході, описані в даному винаході, можна вводити у вигляді солей приєднання з кислотами. Ці солі звичайно одержують за реакцією сполуки, якщо вона є основою, з підходящою кислотою, такою як описана вище. Солі швидко одержують із високими виходами при помірних температурах та часто їх одержують просто виділенням сполуки з підходящого кислого промивного розчину на заключній стадії синтезу. Солеутворюючу кислоту розчиняють у підходящому органічному розчиннику або суміші води та органічного розчиннику, такого як алканол, кетон або складний ефір. З іншого боку, якщо сполуку, запропоновану в даному винаході, необхідно одержати у вигляді вільної основи, то її виділяють на заключній стадії з лужного промивного розчину відповідно до звичайної практики. Кращою методикою одержання гідрохлоридів є розчинення вільної основи в підходящому розчиннику та ретельному сушінні розчину, наприклад, над молекулярними ситами, з наступним пропусканням газоподібного хлориду водню. Також слід розуміти, що можна вводити аморфні форми інгібіторів PI3K. Даний винахід також відноситься до ізотопномічених інгібіторів PI3K, які за структурою ідентичні розкритим вище, але в яких один або більша кількість атомів замінені на атом, що має атомну масу або атомний номер, відмінний від того, що звичайно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуку, запропоновані в даному винаході, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як 2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F та 36 Cl відповідно. Сполуки, запропоновані в даному винаході, їх проліки та фармацевтично прийнятні солі зазначених сполук та зазначених проліків, які містять зазначені вище ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Деякі ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, наприклад, такі, у які введені 3 14 радіоактивні ізотопи, такі як H та C, застосовні в лікарських засобах та/або при аналізах розподілу 53 в тканинах. Тритованні, тобто ті, що містять ізотоп 3 14 H, та вуглець-14, тобто C, є особливо кращими, оскільки їх легко приготувати та виявити. Крім того, заміщення більше важкими ізотопами, такими 2 як дейтерій, тобто H, може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення або можливістю використання менших доз та тому при деяких умовах вони можуть бути кращими. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, та їх проліки звичайно можна одержати за відомими або стандартними методиками та шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. Сполуки, запропоновані в даному винаході, застосовні для пригнічення росту ракових клітин in vitro або in vivo. Сполуки можна використовувати окремо або в композиціях разом з фармацевтично прийнятним носієм або інертним наповнювачем. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, включають терапевтично ефективну кількість інгібітору фосфатидилінозит 3-кінази, описаного в даному винаході, що одержують разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв. При використанні в даному винаході термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний, інертний твердий, напіврідкий або рідкий носій, розріджувач, капсулюючу речовину або допоміжну речовину будь-якого типу, що використовується для одержання композицій. Деякими прикладами речовин, які можуть виступати в якості фармацевтично прийнятних носіїв, є цукри, такі як лактоза, глюкоза та сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль; целюлоза та її похідні, такі як натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, етилцелюлоза та ацетилцелюлоза; порошкоподібна трагакантова камедь; солод; желатин; тальк; інертні наповнювачі, такі як масло какао та віск, для одержання супозиторій; масла, такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорове масло, кунжутне масло, маслинове масло, кукурудзяне масло та соєве масло; гліколі, такі як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат та етиллаутрат; агарагар; буферні агенти, такі як гідроксид магнію та гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт та фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні речовини, що змащують, такі як лаурилсульфат натрію та стеарат магнію, а також зафарбовуючі агенти, агенти, що забезпечують відділення від прес-форм, агенти для нанесення покриттів, підсолоджувачі, смакові добавки та віддушки, консерванти та антіоксиданти, які також можуть міститися в композиції відповідно до рішення укладача композиції. Інші підходящі фармацевтично прийнятні інертні наповнювачі описані в публікації "Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey, 1991, що включена в даний винахід як посилання. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна вводити людям та іншим тваринам перорально, парентерально, сублінгвально, за допомо 96284 54 гою аерозолю або інгаляції спрею, ректально, інтрацистернально, вагінально, внутрічеревинно, трансбукально або місцево у вигляді разових доз композицій, що при необхідності містять звичайні нетоксичні фармацевтично прийнятні носії,допоміжні речовини та розчинники. Місцеве введення також може включати застосування засобів крізьшкірного введення, таких як крізьшкірні пластири або пристрої для іонофорезу. Термін "парентерально" при використанні в даному винаході включає підшкірні ін'єкції, внутрішньовенні, внутрім'язові, надчеревні ін'єкції та вливання, як відомо. Технології готування композицій добре відомі в даній галузі техніки описані, наприклад, у публікації Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19th Edition (1995). Фармацевтичні композиції, запропоновані для застосування в даному винаході, можуть являти собою стерильні апірогенні рідкі розчини або суспензії, капсули з покриттям, супозиторії, ліофілізовані порошки, крізьшкірні пластири та інші форми, відомі в даній області техніки. Препарати для ін'єкції, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії для ін'єкції можна приготувати з використанням відомих у даній області техніки підходящих диспергуючих або змочувальних агентів та суспендуючих агентів. Стерильний препарат для ін'єкції також може являти собою стерильний розчин, суспензію або емульсію для ін'єкції в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-пропандіолі або 1,3-бутандіолі. У число прийнятних носіїв та розріджувачів, які можна використовувати, входять вода, розчин Рінгера, що відповідає ФСША (Фармакопея США) та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовища звичайно використовують стерильні нелеткі масла. Для цієї мети можна використовувати будь-яке рідке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання засобів для ін'єкції використовують жирні кислоти, такі як олеїнову кислоту. Композиції для ін'єкції можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр або шляхом введення засобів, що стерилізують, та одержати стерильні тверді композиції, які перед використанням можна розчинити або диспергувати у стерильній воді або іншому стерильному середовищі для ін'єкції. Для продовження впливу лікарського засобу часто бажано уповільнити всмоктування лікарського засобу, введеного за допомогою підшкірної або внутрім'язової ін'єкції. Це можна виконати шляхом використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини, погано розчинної у воді. У цьому випадку швидкість всмоктування лікарського засобу залежить від швидкості його розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів та кристалічної форми, що використовується. Альтернативно, уповільнити усмоктування введеного парентерально лікарського засобу можна шляхом розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному носії. Форми-депо, що вводять шляхом ін'єкції, одержують шляхом формування мікрокапсулюючих матриць лікарського 55 засобу в полімерах, що біологічно розкладаються, таких як полілактид-полігліколід. Шляхом підбору відношення кількості лікарського засобу до кількості матриці та конкретного використовуваного полімеру можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, що біологічно розкладаються, включають полі(ортоефіри) та полі(ангідриди). Композиції-депо, що вводять шляхом ін'єкції, також можна приготувати шляхом включення лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні із тканинами організму. Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна приготувати шляхом змішування сполук, запропонованих у даному винаході, з підходящими не маючими подразнюючого впливу інертними наповнювачами або носіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь або віск для супозиторій, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла і тому плавляться в прямій кишці або порожнині піхви та вивільнюють активну сполуку. Тверді дозовані форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих дозованих формах, активну сполуку змішують щонайменше з одним інертним фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем або носієм, таким як цитрат натрію або дикальціюфосфат та/або a) наповнювачами або засобами, що збільшують об’єм, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт та кремнієва кислота, b) сполучними засобами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза та камедь акації, c) вологоутримуваючими речовинами, такими як гліцерин, d) агентами, що забезпечує розпадаємість, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати та карбонат натрію, e) агентами, що сповільнюють розчинення, такими як парафін, f) прискорювачами всмоктування, такими як четвертинні амонієві сполуки, g) змочувальними агентами, такими як, наприклад, пропанол та моностеарат гліколю, h) вбираючими засобами, такими як каолін та бентонітова глина та i) змазуючими речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколи, лаурилсульфат натрію та їх суміші. У випадку капсул, таблеток та пігулок дозована форма також може включати буферні агенти. Тверді композиції аналогічного типу також можна використати як наповнювачі в заповнених капсулах з м'якого або твердого желатину із застосуванням таких інертних наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі, що мають велику молекулярну масу, тощо. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можна виготовити з покриттями або оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі в технології готування фармацевтичних засобів. Вони необов'язково можуть містити агенти, що надають непрозорість, а також можуть мати такий 96284 56 склад, щоб активний інгредієнт (інгредієнти) вивільнявся тільки або переважно на певній ділянці кишечнику, необов'язково в уповільненому режимі. Приклади речовин, які можна використовувати для таких цілей, включають полімерні речовини та віск. Активні сполуки також можна використовувати в мікрокапсульованному вигляді з одним або більшою кількістю інертних наповнювачів, зазначених вище. Тверді дозовані форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пігулок та гранул можна виготовити з покриттями або оболонками, такими як ентеросолюбильні покриття, покриття, що регулюють вивільнення, та інші покриття, добре відомі в технології готування фармацевтичних засобів. У таких твердих дозованих формах активну сполуку можна змішати щонайменше з одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Такі дозовані форми можуть включати, що є звичайною практикою, додаткові речовини, що не є інертними розріджувачами, наприклад, змащуючі речовини для таблеток та інші засоби, що використовуються в таблетках, такі як стеарат магнію та мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток та пігулок дозовані форми також можуть включати буферні агенти. Вони необов'язково можуть містити агенти, що надають непрозорість, а також можуть мати такий склад, щоб активний інгредієнт (інгредієнти) вивільнявся тільки або переважно на певній ділянці кишечнику, необов'язково в уповільненому режимі. Приклади речовин, які можна використовувати для таких цілей, включають полімерні речовини та віск. Рідкі дозовані форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до активних сполук рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в даній області техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізуючі агенти та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, EtOAc, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла (зокрема, бавовняне, арахісове, кукурудзяне, із зародків, маслинове, касторове, кунжутне масла), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі, та складні ефіри сорбіту та жирних кислот та їх суміші. Крім інертних розріджувачів композиції для перорального введення також можуть містити допоміжні речовини, такі як змочувальні агенти, емульгуючі та суспендуючі агенти, підсолоджувачі, смакові добавки та віддушки. Дозовані форми для місцевого або крізьшкірного введення сполук, запропонованих у даному винаході, включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, форми для інгаляції та пластири. Активний компонент у стерильних умовах змішують із фармацевтично прийнятним носієм та будь-якими консервантами або буферними речовинами, які можуть знадобитися. Офтальмологічні композиції, очні краплі й т.п. також входять в обсяг даного винаходу. Мазі, пасти, креми та гелі на додаток до акти 57 вної сполуки, запропонованої в даному винаході, можуть містити інертні наповнювачі, такі як тваринні та рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакантову камедь, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієву кислоту, тальк та оксид цинку або їх суміші. Композиції, запропоновані в даному винаході, також можна приготувати для введення у вигляді рідкого аерозолю або сухого порошку для вдихання. Рідкі аерозольні композиції можна подрібнювати до часток такого розміру, щоб вони могли попадати в кінцеві та дихальні бронхіоли. Аерозольні композиції, запропоновані в даному винаході, можна вводити за допомогою пристроїв, що формують аерозолі, таких як струминний пристрій, коливальна пориста пластинка або ультразвуковий пристрій, що розпорошує, переважно вибрані із числа здатних формувати частки аерозолю, що мають середній діаметр, що в основному знаходиться в діапазоні від 1 до 5 мкм. Крім того, переважно, щоб композиція мала збалансовану осмоляльність, іонну силу та концентрацію хлориду та найменший об’єм, з якого в інфіковане місце можна ввести ефективну дозу сполук, запропонованих у даному винаході. Крім того, переважно, щоб аерозольна композиція не впливала на функціонування дихальних шляхів та не приводила до небажаних побічних ефектів. Формуючі аерозолі пристрої, придатні для введення аерозольних композицій, запропонованих у даному винаході, включають, наприклад, струминну, утримуючу коливну пористу пластинку, або ультразвукові пристрої, що розпорошують, та інгалятори для сухих порошків з електроживленням, які здатні розпорошувати композиції, запропоновані в даному винаході, з утворенням часток аерозолю, що мають розмір, що в основному знаходиться в діапазоні 1-5 мкм. У даній заявці вираз "в основному" означає, що не менш 70%, але переважно - більше 90% всіх часток, що утворилися, аерозолю мають розмір, що знаходиться в діапазоні 1-5 мкм. Струминний пристрій, що розпорошує, діє за рахунок тиску повітря, що розділяє рідкий розчин на крапельки аерозолю. Пристрої, що розпорошують, утримуючі коливну пористу пластинку, діють за рахунок звукової хвилі, утвореною коливною пористою пластинкою, що екструдує крапельки розчиннику через пористу пластинку. Ультразвуковий пристрій, що розпорошує, діє за допомогою п'єзоелектричного кристалу, що за допомогою зсувного зусилля розділяє рідину на крапельки аерозолю. Є різні підходящі пристрої, включаючи, наприклад, пристрої, що розпорошують, що містять коливну пористу пластинку, AERONEB та AERODOSE (AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), розпорошуючі пристрої SIDESTREAM (Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), струминні пристрої, що розпорошують, PARI LC та PARI LC STAR (Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia) та ультразвукові пристрої, що розпорошують, AEROSONIC (DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) Gmb, Heiden, Germany) та ULTRAAIRE (Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois). Сполуки, запропоновані в даному винаході, 96284 58 також можна приготувати для використання у вигляді порошків та спреїв місцевої дії, які на додаток до сполук, запропонованих у даному винаході, можуть містити інертні наповнювачі, такі як лактозу, тальк, кремнієву кислоту, гідроксид алюмінію, силікати кальцію та порошкоподібний поліамід або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити звичайні пропеленти, такі як хлорфторвуглеці. Крізьшкірні пластири мають ту додаткову перевагу, що забезпечує регульоване введення сполуки в організм. Такі дозовані форми можна приготувати шляхом розчинення або диспергування сполуки в підходящому середовищі. Для збільшення потоку сполуки через шкіру також можна використовувати засоби, що поліпшують усмоктування. Швидкість можна регулювати шляхом використання регулюючої швидкість мембрани або шляхом диспергування сполуки в полімерній матриці або гелі. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна вводити у вигляді ліпосом. Як відомо в даній області техніки, ліпосоми звичайно одержують із фосфоліпідів або інших ліпідів. Ліпосоми формуються моно- або багатошаровими гідратованними рідкими кристалами, які дисперговані у водному середовищі. Можна використовувати будь-який ліпід, що є нетоксичним фізіологічно прийнятним та піддається метаболізму, здатний утворювати ліпосоми. Композиції, запропоновані в даному винаході, на додаток до сполуки, запропонованої в даному винаході, можуть містити стабілізатори, консерванти, інертні наповнювачі тощо. Кращими ліпідами є фосфоліпіди та фосфатидилхлориди (лецитини), натуральні та синтетичні. Методики готування ліпосом відомі в даній області техніки. Див., наприклад, публікацію Prescott (ed.), "Methods in Cell Biology," Volume XIV, Academic Press, New York, 1976, p. 33 et seq. Ефективні кількості сполук, запропонованих у даному винаході, звичайно являють собою будьякі кількості достатні для інгібування активності PI3K, що виявляється за допомогою кожної з методик дослідження, описаних у даному винаході, за допомогою інших методик дослідження активності PI3K, відомих фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки, або що виявляється за пригніченням або ослабленням симптомів раку. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднати з носіями з одержанням разової дозованої форми, буде змінюватися залежно від реципієнта, що піддається лікуванню, та конкретного шляху введення. Однак слід розуміти, що точна доза для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи активність конкретної сполуки, що використовується, віку, маси тіла, загального стану здоров'я, статі, дієти, часу введення, шляху введення, швидкості виведення, комбінації лікарських засобів та важкості конкретного захворювання, що піддається лікуванню. У кожному випадку терапевтично ефективну кількість можна легко визначити за допомогою стандартних досліджень та на підставі своєї професійної підготовки рішення приймає лікар. У способах лікування, запропонованих у да 59 ному винаході, ріст пухлини послаблюється або попереджається в пацієнта, такого як людина або нижчий ссавець, шляхом введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки, запропонованої в даному винаході, у таких кількостях та протягом такого часу, які необхідні для одержання необхідного результату. "Терапевтично ефективна кількість" сполуки, запропонованої в даному винаході означає кількість сполуки, достатню для боротьби з ростом пухлини при розумному співвідношенні користь/ризик, що відноситься до будь-якого медикаментозного лікування. Однак слід розуміти, що повну добову дозу сполук та композицій, запропонованих у даному винаході, буде визначати лікар на підставі ретельного медичного аналізу. Конкретна терапевтично ефективна доза для будь-якого конкретного пацієнта буде залежати від безлічі факторів, включаючи порушення, що піддається лікуванню, та важкість порушення, активність конкретної сполуки, що використовується, конкретну композицію, що використається, вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать та дієту пацієнта, час введення, шлях введення та швидкість виведення конкретної сполуки, що використовується, тривалість лікування, лікарські засоби, що використовуються в комбінації або разом з конкретною сполукою, що використовується, та аналогічні фактори, добре відомі в медицині. Для завдань даного винаходу терапевтично ефективна доза звичайно являє собою повну добову дозу, що вводять реципієнтові у вигляді однієї або розділених доз у кількостях, які можуть становити, наприклад, від 0,001 до 1000 мг/(кг маси тіла) на добу та більш переважно - від 1,0 до 30 мг/(кг маси тіла) на добу. Разова доза композиції може становити частки таких кількостей, так щоб у сумі вони утворювали добову дозу. Звичайно режими лікування, запропоновані в даному винаході, включають введення пацієнтові, що потребує такого лікування, від приблизно 10 до приблизно 2000 мг на добу сполуки (сполук), запропонованої в даному винаході, у вигляді однієї або декількох доз. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до набору, що включає одну або більшу кількість сполук, запропонованих у даному винаході. Типові набори включають інгібітор PI3K, запропонований у даному винаході (наприклад, сполука формул (I)-(III)) та листок-вкладиш або інше маркування, що містить вказівки по лікуванню клітинного проліферативного захворювання шляхом введення інгібуючої PI3K кількості сполуки. Термін "набір" при використанні в даному винаході означає контейнер для розміщення фармацевтичних композицій та також може включати розділені контейнери, такі як розділений флакон або розділений пакет з фольги. Контейнер може мати будь-яку звичайну форму, що відома в даній галузі техніки, та може бути виготовлений з будьякого фармацевтично прийнятного матеріалу, наприклад, з паперу, або являти собою картонну коробку, скляний або пластмасовий флакон або банку, пакет, що повторно закривається (наприклад, для розміщення таблеток, що укладають в інший контейнер) або блістерне упакування, що 96284 60 містить окремі дозовані форми, "що видавлюються" у відповідності з режимом лікування. Те, який контейнер застосовують, залежить від конкретної дозованої форми, що використовується, наприклад, стандартну картонну коробку звичайно не використовують для рідкої суспензії. Для продажу однієї дозованої форми можна використовувати більше одного контейнера в одному упакуванні. Наприклад, таблетки можуть знаходитися у флаконі, що сам поміщений у коробку. Прикладом такого набору є так звана блістерне упакування. Блістерні упакування добре відомі в області упакувань та широко використовуються для упакування разових фармацевтичних дозованих форм (таблеток, капсул, тощо). Блістерні упакування звичайно являють собою аркуш відносно твердого матеріалу, покритого фольгою, що переважно складається із прозорої пластмаси. Під час виготовлення упакування в пластмасовій фользі формують поглиблення. Розмір та форма поглиблень відповідають розміру та формі окремих таблеток або капсул, що упаковують, або вони можуть мати розміри та форму, що дозволяє помістити в них кілька таблеток та/або капсул, що упаковують. Потім таблетки або капсули поміщають у поглиблення та аркуш відносно твердого матеріалу прикріплюють до пластмасової фольги з боку, протилежного напрямку, у якому формують поглиблення. У результаті таблетки або капсули окремо або по кілька штук, залежно від того, що необхідно, герметизовані в поглибленнях між пластмасовою фольгою та аркушем. Краще, щоб міцність аркуша була такою, щоб таблетки або капсули можна було витягти із блістерного упакування, натискаючи пальцями на поглиблення, таким чином, щоб у аркуші на місці поглиблення утворювався отвір. Таблетку або капсулу можна витягти через цей отвір. Може бути бажаним надання письмової пам'ятки, що містить інформацію та/або інструкції для лікаря, фармацевта або іншого медичного працівника, або суб'єкта, наприклад, у вигляді номерів, розташованих поруч із таблеткою або капсулою, та номера відповідають дням, у які слід приймати відзначені в такий спосіб таблетки або капсули, або у вигляді картки, що містить інформацію такого ж типу. Іншим прикладом такої пам'ятки є календар, надрукований на картці, наприклад, такий "Перший тиждень, понеділок, вівторок", "Другий тиждень, понеділок, вівторок,..." Очевидні інші варіанти пам'ятки. "Добовою дозою" може бути одна таблетка або капсула або кілька таблеток або капсул, які слід приймати протягом доби. Якщо набір містить окремі композиції, то добова доза однієї або більшої кількості композицій набору може включати одну таблетку або капсулу, а добова доза іншої однієї або більшої кількості композицій набору може включати кілька таблеток або капсул. В іншому кращому варіанті здійснення набору він являє собою роздавальний пристрій, призначений для видачі добових доз по одній в порядку їх застосування. Переважно, щоб роздавальний пристрій містив пам'ятку, щоб полегшити дотримання режиму. Прикладом такої пам'ятки є механічний лічильник, що показує кількість виданих