Засіб з вазодилатуючою активністю

Реферат: Засіб з вазодилатуючою активністю загальної формули: 4-MeC6H4 P(O)(OEt)2 O Ph N H N N H N O O . UA 103911 U (12) UA 103911 U UA 103911 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини та фармації, зокрема фармакології, а саме засобів із вазодилатуючою активністю. Засіб виконано у вигляді водного розчину діетилового естеру 5-алкіламіно-2{Н-[N-бензоїл-(4метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти (далі засіб), має вазодилатуючу активність, що дозволяє передбачити можливість його застосування в практичній медицині, а саме лікуванні хвороб, які супроводжуються підвищенням артеріального тиску. Структурні аналоги (фосфорильовані похідні 1,3-оксазолу), які мають вазодилатуючі властивості, не відомі (літературний опис відсутній). За даними ВООЗ серцево-судинні хвороби є однією з основних причин смертності у світі та складають групу захворювань, від яких страждає до 25 % дорослого населення світу, а до 2025 року прогнозуються зростання їх частки до 29 % [1]. Однією з актуальних проблем кардіології є есенціальна гіпертензія та серцево-судинні захворювання, які супроводжуються підвищенням артеріального тиску, оскільки останнє може бути як самостійним проявом гіпертонічної хвороби, так і атеросклерозу, ішемічної хвороби серця, спастичних змін судинної стінки, гострого інфаркту міокарда тощо. Причиною підвищення артеріального тиску є збільшення тонусу гладеньком'язового компоненту в стінці судин, що зумовлює пошук нових засобів, направлених на його зниження. Існуючі та широко застосовувані антигіпертензивні лікарські препарати в більшості випадків є токсичними, викликають багато побічних ефектів та загострень хронічних хвороб. Тому синтез та вивчення біологічної активності нових хімічних сполук, здатних знижувати тонус гладеньких м'язів судин, з метою їх подальшого застосування в створенні нових лікарських засобів залишається одним із основних напрямків фармакології [3]. В основу корисної моделі, що пропонується, поставлена задача визначення наявності вазодилатуючих властивостей в магістральних судинах засобу із нової хімічної групи фосфорильованих пептидоміметиків. Поставлену задачу досягають тим, що використовують на ізольованих сегментах аорти щурів адренореакцію, амплітуда якої знижується при аплікації засобу. Перевагою застосування корисної моделі, що заявляється, є наявність вазодилатаційного ефекту при аплікації засобу із -5 нової хімічної групи у концентрації 1·10 М. Сутність вазодилатаційної активності засобу, що заявляється, пояснюється графічно, де на -5 кресленні представлена ілюстрація типової динаміки ініційованого адреналіном (5·10 М) скорочення ізольованих сегментів аорти щурів: А - контроль, що являє собою адренореакцію в розчині Кребса; В - пригнічення амплітуди адренореакції засобом. Запропонований засіб є розчином діетилового естеру 5-алкіламіно-2{N-[N-бензоїл-(4-5 метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол ілфосфонової кислоти (1·10 М), що відноситься до групи фосфорильованих пептидоміметиків, який був синтезований за методикою, описаною в літературі [7]. В якості основи для засобу використовували розчин Кребса наступного складу (ммоль/л): NaCl-133; КСl-4,7; СаСl2-2,5; MgCl2-1,2; NaHCO3-10; NaH2PO4-1,38; С6Н12О6-7,8; (рН 7,4). Перед внесенням в розчин Кребса діетилового естеру 5алкіламіно-2{N-[N-бензоїл-(4-метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти його розчиняли в диметилсульфоксиді (ДМСО). Об'єм ДМСО відповідних максимальних аліквот сполук не перевищував 0,05 %, що, за літературними даними, в контрольних експериментах не впливає на тонус судин [6, 7]. Дослідження вазодилатаційної активності засобу проводили за модифікованою методикою [2] на ізольованих кільцевих сегментах аорти білих щурів лінії Вістар середньої ваги 200-250 г. Догляд за тваринами та їх евтаназію здійснювали відповідно до Директиви Європейського Союзу 2019/10/63 EU про захист хребетних тварин, що використовуються для експериментальних та інших наукових цілей, і Закону України № 3447-IV "Про захист тварин від жорстокого поводження". М'язовий препарат готували із низхідної частини грудного відділу аорти [5]. Після попередньої ретельної відмивки у фізіологічному розчині Кребса та охолоджування протягом 40 хв при температурі 6-8 °C, фрагмент аорти під бінокулярним стереомікроскопом розрізали на кільцеві сегменти довжиною приблизно 2 мм [4]. Для цього послідовно відшаровували сполучні тканини, які оточують стінки судини, отримували кільцеві сегменти, які занурювали в розчин Кребса, що мав температуру 35-36 °C, і витримували в ньому не менше, ніж 1 годину до початку електрофізіологічних досліджень. Установка для реєстрації тонусу кільцевих сегментів аорти складається із проточної камери об'ємом 2 мл, що термостатується при температурі 36,5 °C. Препарат закріплювали в камері між сталевими гачками, з'єднаними з тензодатчиком. Реєстрацію вазоактивних реакцій здійснювали в ізометричному режимі скорочень за допомогою 1 UA 103911 U 5 10 осцилографа з відповідним програмним забезпеченням (Iris Waveware). Вихідне напруження кільцевого сегменту аорти відповідало навантаженню 10 мН. Для стандартизації вихідного напруження препарату його порівнювали з калібрувальним сигналом. Вазодилатуюча активність засобу оцінювалась за впливом на амплітуду скорочення гладеньких м'язів судин у відповідь на -6 внесення в інкубаційне середовище агоніста 1-адренорецепторів адреналіну (5·10 М). При оцінці результатів експерименту за 100 % приймали амплітуду адренореакції в контролі при -6 аплікації адреналіну 5·10 М тривалістю 10 с. Середнє значення амплітуди адренореакції в контролі складало 4,34±0,43 мН. При внесенні в розчин Кребса сполуки діетилового естеру 5-алкіламіно-2{N-[N-бензоїл-(4-5 метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти в концентрації 1·10 М на 35-й хвилині аплікації спостерігали зниження амплітуди адренореакції на 30,88 % від вихідного рівня, яка в середньому складала 3,00±0,39 мН (Табл. 1). Після досягнення плато ефекту досліджуваного засобу ізольований сегмент аорти відмивали від сполуки розчином Кребса, що призводило до відновлення судинного тонусу. 15 Таблиця 1 Дослідження амплітуди адренореакції на кільцевому сегменті аорти щура із застосуванням засобу 1 100 69,12 № експерименту 1 2 3 4 5 6 7 А 3,71 5,81 3,53 3,48 6,17 3,99 3,68 В 2,76 4,51 2,13 2,27 4,45 2,13 2,78 Середнє значення 4,34 3,00 % 1 20 від скорочення, викликаного адреналіном Таким чином, в експериментах на ізольованих сегментах аорти щурів показана здатність засобу проявляти вазодилатуючу активність, що дозволяє розглядати діетиловий естер 5алкіламіно-2{N-[N-бензоїл-(4-метилбензиліден)гліцил]амінометил}-1,3-оксазол-4-ілфосфонової кислоти як перспективний для подальшого поглибленого вивчення з метою розробки лікарського засобу, направленого на терапію серцево-судинних хвороб, що супроводжуються підвищенням тонусу судин. Вивчення вазодилатуючої активності засобу проводили на базі кафедр фармацевтичного факультету Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. 25 30 35 40 Джерела інформації: 1. Yang Z.J., Liu J., Ge J.P., Chen L., Zhao Z.G., Yang W.Y. Prevalence of cardiovascular disease risk factor // Eur. Heart J. - 2012; - P. 213-220. 2. Блаттнер Р., Классен X., Денерт Х., и др. Эксперименты на изолированных препаратах гладких мышц. // М.: Мир. - 1983. - 206 с. 3. Компендиум 2008/2009 - лекарственные препараты под. ред. Коваленко В.Н., Викторова А.П. - К: Морион, - 2008. - 1200 с. 4. Лукьянцева Г.В., Сергеев И.Ю., Пастухова В.А., Гунина Л.М. Динамика сократительной активности изолированного кольцевого препарата аорты крыс под влиянием амилина. // Український морфологічний альманах. - Том 11, № 1. - 2013. - С. 77-78. 5. Ноздрачев А.Д., Поляков Е.Л. Анатомия крысы (Лабораторные животные) / Под ред. академика А.Д. Ноздрачева. - СПб.: Издательство "Лань", 2001. - 464 с. 6. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів (методичні рекомендації). За ред. О.В. Стефанова - К.: Авіцена, 2001. - 528 с. 7. Яковенко І.Н., Лукашук О.І., Кондратюк К.М., Головченко О.В., Жирнов В.В., Броварець B.C. Синтез і дослідження вазоактивних властивостей нових фосфорильованих 2 UA 103911 U 5 пептидоміметиків // Journal of organic and pharmaceutical chemistry. - 2013. - Vol. 11, Iss. 3 (43). P. 43-50. 8. Яковенко І.Н., Шабликін О.В., Козаченко О.П., Броварець B.C. Вазодилатуючі ефекти N[(2-арил-4-тіокарбамоїл-1,3-оксазол-5-іл)--аланінів - специфічних інгібіторів протеїнкінази СК2 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2012. - Т. 10, вип. 3 (39). – С. 55-58. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Засіб з вазодилатуючою активністю загальної формули: 10 4-MeC6H4 P(O)(OEt)2 O Ph N H N N H N O O . Комп’ютерна верстка О. Гергіль Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3