Похідні 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіолів, що проявляють протимікробну активність

Реферат: Похідні 1,2,4-триазолу вибрані з групи, що складається з: 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: N C H2 S N SH N NH2 , 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(2-гідрокси-4метилбензиліден)ацетогідразиду формули: O N H3C N O N N CH2 HO N O N CH2 C N HN HC CH3 N H3C , яка проявляє протимікробну активність. UA 105219 U (12) UA 105219 U UA 105219 U 5 10 Корисна модель належить до галузі фармацевтичної хімії і медицини та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосованою для фармакокорекції захворювань, спричинених мікробними інфекціями. Аналіз наукової літератури за останнє десятиліття показав, що зросла кількість захворювань, спричинених мікробними інфекціями. Наряду з цим серед хіміків-синтетиків та біологів постає питання з пошуку нового протимікробного лікарського засобу, який би не викликав резистентності у мікроорганізмів, був малотоксичним та високоефективним. Перспективним напрямком є пошук нових протимікробних засобів серед похідних 1,2,4триазолу. Відомі протимікробні засоби потребують вдосконалення. Найближчим аналогом до корисної моделі є препарат "Тримопан", формули: NH2 O N H2N N O O 15 20 25 виробництва компанії FARMOS, Фінляндія, що використовується як протимікробний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (с. 282-283)). Суттєві ознаки найближчого аналога та корисної моделі, є такі: - в структурі присутні групи C-N, C=N. Корисна модель у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних сполук, які можуть застосовуватись при створенні оригінальних лікарських засобів у ряду 1,2,4триазолу, які будуть проявляти протимікробну активність. Поставлена задача вирішується тим, що створено 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіоли, які проявляють протимікробну дію: 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол містить тіофен-2-ілметильний замісник за C5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, сульфідну групу за С3 положенням та аміногрупу і має формулу: N C H2 S N SH N NH2 30 , сполука 1 2-(5-((теофілін-7'-iл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(2-гідрокси-4метилбензиліден)ацетогідразид містить (теофілін-7'-іл)метильний замісник за C5 положенням ядра 1,2,4-триазолу, ацетогідразидну групу, фенільний радикал за N4 положенням ядра 1,2,4триазолу і має формулу: O N H3C N O N N N CH2 HO N O N CH2 C HC HN CH3 N H3C 35 . сполука 2 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії калій 2-(2-(тіофен-2іл)ацетил)гідразинкарботіоату з гідразингідратом. Приклад 1 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 0,01 моль (2,70 г) калій 2-(2-(тіофен-2-іл)ацетил)гідразинкарботіоату, додають 0,02 моль (1,47 мл) гідразингідрату. Кип'ятять 5 годин, додають 3 мл Н 2О. Нейтралізують НСl. Для аналізу сполука очищена перекристалізацією з ДМФА. 1 UA 105219 U 5 10 15 20 25 30 Кристалічна речовина білого кольору з Тпл. 140-142 °C, не розчинна у воді, ізопропанолі, нбутанолі та розчина в розчині лугу. Вихід 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу складає 86,89 %. Вираховано: С 39,60 %, Н 3,80 %, N 26,39 %, S 30,21 %. C7H8N4S2. Знайдено: С 39,78 %, Н 3,80 %, N 26,42 %, S 30,24 %. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії гідразиду 2-[5-((теофілін-7'іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти з 2-гідрокси-4метилбензальдегідом у середовищі кислоти ацетатної. Приклад 2. У хімічний стакан, обладнаний змішувачем, завантажують 427 г (1 моль) відповідного гідразиду 2-[5-((теофілін-7-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти в 800 мл концентрованої кислоти ацетатної, додають 136 г (1 моль) 2-окси-4метилбензальдегіду, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 8 год. Осад продукту реакції відфільтровують, промивають діетиловим етером і висушують. Отриманий таким чином 2-[5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо]-N'-(2-гідрокси-4метилбензиліден)ацетогідразид являє собою світло-жовту кристалічну речовину важкорозчинну у воді і органічних розчинниках. Для аналізу сполуки очищені перекристалізацією з кислоти ацетатної. Тпл. 155-157 °C. Вихід складає 87 %. Вираховано: С 55,80 %, Н 4,50 %, N 22,53 %. C26H25N9O4S. Знайдено: С 55,68 %, Н 4,51 %, N 22,56 %. Під час досліджень, з вихідної концентрації препарату 1 мг/мл, готували ряд двократних серійних розведень у бульйоні Мюлер-Хінтона в об'ємі 1 мл, після чого додавали у кожну 6 пробірку по 0,1 мл мікробної завісі (10 м.к./мл). МІК визначали за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБцК, МФцК) - за відсутністю росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук в дослідженнях використовували диметилсульфоксид. Для первинного скринінгового дослідження новосинтезованих речовин застосовано еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. Як набор стандартних тест-штамів взято Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Додатково проведено контроль поживних середовищ і розчинника з використанням загальноприйнятих методик. Результати наведені в таблиці 1. 35 Таблиця 1 Протимікробна та протигрибкова активність Escherichia coli Сполука 1 Trimethoprim 4-аміно-5-(тіофен-2ілметил)-4Н-1,2,4триазол-3-тіол 2-(5-((теофілін-7'іл)метил)-4-феніл-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)N'-(2-гідрокси-4метилбензиліден)ацетогідразид Staphylococcus Pseudomonas aureus aeruginosa МІК, МБцК, МІК МБцК мкг/мл мкг/мл мкг/мл мкг/мл 4 5 6 7 31,25 62,5 62,5 125 МІК мкг/мл 2 50 МБцК, мкг/мл 3 50 125 250 7,8 15,6 62,5 62,5 125 3,9 31,25 31,25 Candida albicans МІК мкг/мл 8 62,5 МФцК, мкг/мл 9 125 125 15,6 15,6 62,5 7,8 15,6 Таким чином, похідні 5-гетерил-1,2,4-триазол-3-тіолів у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляють протимікробну активність відносно Staphylococcus aureus. 40 2 UA 105219 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Похідні 1,2,4-триазолу, вибрані з групи, що складається з: 4-аміно-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу формули: 5 N C H2 S N SH N NH2 , 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)-N'-(2-гідрокси-4метилбензиліден)ацетогідразиду формули: 10 O N H3C N O N N CH2 HO N O N CH2 C HN N HC CH3 N H3C , яка проявляє протимікробну активність. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3