Похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, які проявляють антигіпоксичну активність

Реферат: Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: піперидиній 2-(5-адамантил-4феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат, 3-адамантил-5-(гексилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол, 3адамантил-5-(пентилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол, діетаноламоній 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат, натрій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетат, 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин, 3-(гексилтіо)-4-метил-5(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол гідрохлорид, яка проявляє антигіпоксичну активність. UA 92681 U (12) UA 92681 U UA 92681 U 5 10 15 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу і можуть бути використані для поліпшення утилізації циркулюючого в організмі кисню і підвищення стійкості до гіпоксії. Одним з універсальних патологічних процесів на рівні клітини при всіх критичних станах є гіпоксичний синдром. Найчастіше гіпоксія ускладнює перебіг основного захворювання. Терміном "гіпоксія" позначають стани, при яких надходження в клітині О 2 або його використання в ній недостатні для підтримки оптимальної енергопродукції. Незворотні зміни і загибель клітини при гіпоксії обумовлені порушенням багатьох метаболічних шляхів в цитоплазмі і мітохондріях, при цьому недостатня енергопродукція в мітохондріях при гіпоксії обумовлює розвиток різноманітних несприятливих зрушень, які в свою чергу порушують функції мітохондрій і призводять до ще більшого енергодефіциту, що в кінцевому рахунку може викликати незворотні пошкодження і загибель клітини. Таким чином, одним з актуальних питань сучасності є створення нових високоефективних та малотоксичних речовин, що проявляють антигіпоксичну активність. Найближчим аналогом речовин, що заявляються, є препарат "Мексидол", формули: OH CH2 C . N H3C 20 25 30 CH2 C C2H5 N O H2 C S N O + H2N C O Сполука 1, 3-адамантил-5-(гексилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол містить в 3 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні метильний замісник та двовалентний атом сірки сполучений з гексильним радикалом, і має формулу: N H2 H2 H2 C C C N S N CH3 40 OH OH що використовується як мембранопротектор, що має також антигіпоксичну, стреспротекторну, ноотропну, протиепілептичну і анксіолітичну дію (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (с. 186-187)). Суттєві ознаки найближчого аналога і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі найближчого аналога і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє антигіпоксичну активність. В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних сполук на основі похідних 1,2,4-триазол-3-тіолу, що проявляють антигіпоксичну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, які проявляють антигіпоксичну дію: піперидиній 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в 5 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні фенільний замісник двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном піперидинію і має формулу: N 35 O Сполука 2, 1 CC H2H2 CH3 UA 92681 U 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол містить в 3 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні метильний замісник та двовалентний атом сірки сполучений з пентильним радикалом, і має формулу: N H2 H2 C C CH3 N S N CC H2H2 CH3 5 Сполука 3, діетаноламоній 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в 4 положенні метильний радикал, в 5-(теофілін-7'-іл)метильний замісник та карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном діетаноламонію, має формулу: O H3C N N N CH2 O N 10 15 N N O S N CH2 C O CH3 H3C . H H2 H2 C C OH N + C H2 C OH H2 H Сполука 4, натрій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу метильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу тіофен-2-ільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з іоном натрію і має формулу: N N H2 C S S N O C - + O Na CH3 20 Сполука 5, 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридин містить в 5 положенні триазолового циклу фторфенільний замісник та двовалентний атом сірки сполучений з піридин-2-ільним радикалом, і має формулу: N N F S N H 25 N Сполука 6, 3-(гексилтіо)-4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол гідрохлорид містить в 4 положенні метильний радикал, в 5 положенні тіофен-2-ілметильний замісник, двовалентний атом сірки сполучений з гексильним радикалом, і має формулу: N S CH2 N N . S HCl C6H13 CH3 30 35 Сполука 7. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з піперидинієм у середовищі ізопропілового спирту та розчинення осаду на водяному нагрівачі. Приклад 1. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 369,5 г (1М) 2-(5-адамантантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 850 мл ізопропілового спирту та 85 г піперидинію. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на 2 UA 92681 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 водяному огрівнику до розчинення осаду, охолоджують, випаровують до сухого залишку. Осад перекристалізовують з метанолу і висушують на повітрі. Вихід складає 314,01 г (69,07 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 160-162 °C розчинна у воді, мало розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, % С 65,85, N 12,35, S 7,07. C25H34N4O2S. Вирахувано, % С 66,05, N 12,32, S 7,05. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО в межах 1615-1 1625 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з 1-бромгексаном. Приклад 2. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 249 г (1 моль) 5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл н-бутанолу та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 165 г (1 моль) 1бромгексану. Кип'ятять до нейтрального середовища. Розчин випаровують. Утворюється осад білого кольору з Тпл. 250 °C (з н-бутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 3-адамантил-5-(гексилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазолу складає 80,52 %. Вираховано: С 68,42 %, N 12,60 %, S 9,61. C19H31N3S. Знайдено: С 68,21 %, N 9,39 %, S 9,58. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання –С=N-груп при 1630 см , -1 -1 СН2-груп при 2915-2940 см , СН3-групи при 2975 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4триазол-3-тіолу з 1-бромпентаном. Приклад 3. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 249 г (1 моль) 5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл н-бутанолу та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 151 г (1 моль) 1бромпентану. Кип'ятять до нейтрального середовища. Розчин випаровують. Утворюється осад білого кольору з Тпл. 250 °C (з н-бутанолу) розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 3-адамантил-5-(пентилтіо)-4-метил-4Н-1,2,4-триазолу складає 74,50 %. Вираховано: С 67,66 %, N 13,15 %, S 10,04. C18H29N3S. Знайдено: С 67,82 %, N 13,17 %, S 10,07. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1610-1 -1 -1 1640 см , -СН2-груп при 2915-2940 см , СН3-групи при 2930-2980 см . Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4метил-4Н-1,2,4-тріазо-3-іл)тіо)ацетатної кислоти з діетаноламіном. Приклад 4. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують суміш 0,01 моль 2-((5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-тріазо-3-іл)тіо)ацетатної кислоти, 10-15 мл води та 0,011 моль діетаноламіну нагрівають 1 годину на водяному нагрівачі, розчинник випаровують. Залишок взмучують ацетоном. Для аналізу сполуку перекристалізовано з етанолу. Отримують білу кристалічну речовину, яка розчинна у воді, малорозчинна у діетиловому етері та хлороформі. Т пл=138-141 °C. Знайдено, % С 44,19, Н 5,58, N 23,76, S 6,81. С11Н16N6О3S1. Вирахувано, % С 43,40, Н 5,57, N 23,82, S 6,82. В ІЧ-спектрі діетаноламоній 2-(5-((теофілін-7'-іл)метил)-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-1 ілтіо)ацетату спостерігаються три смуги валентних коливань в області 1740-1660 см , широкі -1 -1 смуги поглинання в області 3050-2900 см або 2710-2250 см і деформаційні коливання в -1 області 1610-1565 см . Сполуку 5, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з натрій гідроксидом. Приклад 5. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 255 г (1 моль) 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Тпл. 248-250 °C (з метанолу) розчинна у воді. Вихід натрій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 86,04 %. Вирахувано: С 38,98 %; N 15,15 %; S 23,13 %. C9H8N3NaO2S2. Знайдено: С 39,13 %, N 15,19 %, S 23,07 %. 3 UA 92681 U -1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО-групи при 1566 см , -1 1394 см . Сполуку 6, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол3-тіолу з 2-хлорпіридином. Приклад 6. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 195 г (1 моль) 5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 1000 мл ізопропанолу та 40 г (1 моль) натрій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Додають 113,5 г (1 моль) 2-хлорпіридину. Кип'ятять до нейтрального середовища. Розчин випаровують. Утворюється осад білого кольору з Тпл. 136-13 8 °C (з ізопропанолу) розчинний в ДМФА, нерозчинний у воді. Вихід 2-(5-(4-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)піридину складає 88,30 %. Вираховано: С 57,34 %, Н 3,33 %, N 20,58 %, S 11,78 %. C13H9FN4S. Знайдено: С 57,22 %, Н 3,34 %, N 20,62 %, S 11,81 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання –C=N-груп при 1640 см , C-1 S-групи в межах 690 см . Сполука 7, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н1,2,4-триазол-3-тіолу з 1-бромгексаном, після чого розчиняють в н-пропанолі, насиченому НСl. Приклад 7. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 211 г (1М) 4-метил-5-(тіофен-2-ілметил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолу, 650 мл н-бутанолу та 56 г KОН. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водному нагрівачі до розчинення осаду, додають 165 г 1-бромгексану та кип'ятять до нейтрального середовища. Охолоджують, випаровують. Після утворення олії, розчиняють в н-пропанолі, насиченому НСl. Затирають діетиловим етером і висушують на повітрі. Біла кристалічна речовина з Т пл. 80-82 °C розчинна у воді, мало розчинна в органічний розчинниках. Знайдено, % С 56,68, N, 14,14 S 21,74. С14H21N3S2 Вирахувано, % С 56,91,N 14,22, S 21,70 H. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1610-1 -1 -1 1640 см , -СН2-груп при 2915-2940 см , СН3-групи при 2930-2980 см . Антигіпоксичну активність похідних 1,2,4-триазолів вивчали при моделюванні гіпоксії з гіперкапнією, яку відтворювали розміщенням щурів у скляні банки однакового об'єму (1330 мл). Ємність герметично закривали і перевертали уверх дном та ставили у кювету з водою для попередження надходження повітря. Як препарат порівняння в дослідженнях був використаний мексидол в дозі 100 мг/кг. Препарат порівняння мексидол та досліджувані речовини вводили у вигляді тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Дію кожної речовини вивчали на 7 тваринах. Контрольна група отримувала ізотонічний розчин натрію хлориду. Досліджувані сполуки вводили в дозі 1/10 від LD50. Результати досліджень оброблені сучасними статистичними методами аналізу на персональному комп'ютері з використанням, у тому числі, стандартного пакета програм Microsoft Office 2010 (Microsoft Excel) та "STATISTICA® for Windows 6.0". Розраховували середні арифметичні (М) та стандартні похибки середньої (±m). Достовірність міжгрупових відмінностей за даними експериментів встановлювали за допомогою t-критерію Стьюдента. Використовували 3 рівня статистичної значимості відмінностей результатів досліджень - р