Похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, які проявляють актопротекторну активність

Реферат: Похідна 1,2,4-триазол, вибрана з групи, яка складається з: цинк 2-((4-((4-хлорбензил)аміно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат формули: N N N N HN H2 C S O C Zn2+ O H2 C Cl 2 , калій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N S S O H2 C C N + K O CH3 , 1,2-біс(5-(3-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)дисульфід формули: N N N S N H F N S N H F, діетиламоній 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: UA 90010 U (12) UA 90010 U N N N S H2 C O C O H3C H3C H2 C + NH2 C H2 , яка проявляє актопротекторну активність. UA 90010 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських препаратів, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу і можуть бути використані для стимуляції фізичної працездатності. Розумове і фізичне стомлення, як будь-яке біологічне явище, має різну природу. Процеси, що призводять до стомлення, універсальні, однак важливе значення мають маса тіла, обмін речовин, генетичні особливості, стать, вік. Одним з актуальних питань сучасності є створення нових високоефективних та малотоксичних речовин, що проявляють актопротекторну активність. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Рибоксин", формули: O N CH2OH O OH 15 20 25 NH N N OH , що використовується як метаболічний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. X.: Торсинг, 2002. - Т. 2. - 608 с. (С. 165-166)). Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. - наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє актопротекторну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук на основі похідних 1,2,4-триазол-3-тіолу, що проявляють актопротекторну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створені нові похідні 1,2,4-триазолу, які проявляють актопротекторну дію: Цинк 2-((4-((4-хлорбензил)аміно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат містить 4хлорбензильний замісник, сполучений з аміногрупою по N 4 атому триазолового циклу, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу 3-піридиновий радикал, двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном Цинку і має формулу: N N N N HN S H2 C O C Zn2+ O H2 C Cl 2 30 сполука 1, Калій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить при N4-aтомі ядра 1,2,4-триазолу метильний замісник, в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу тіофен-2-ільний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном калію і має формулу: N N S S N H2 C O C O + K CH3 35 сполука 2, 1,2-біс(5-(2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)дисульфід, в основі якого знаходиться гетероциклічний фрагмент 1,2,4-триазолу, до складу якого по п'ятому положенню входить 2 1 UA 90010 U фторфенільний радикал та який утворює біспохідне за допомогою дисульфідного містка по третьому положенню 1,2,4-триазолу і має формулу: N N N S N S N H N H F 5 F Сполука 3 діетиламоній 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат містить в 5 положенні триазолового циклу адамантановий замісник, в 4 положенні фенільний замісник двовалентний атом сірки, карбоксильну групу, з'єднану іонним зв'язком з катіоном діетиламонію і має формулу: N N N 10 15 20 25 30 35 40 45 S H2 C O C O H2 C H3C H3C + NH2 C H2 Сполука 4. Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з цинком сульфатом. Приклад 1. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 375 г (1 моль) 2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 40 г (1 моль) гідроксиду натрію. При нагріванні розчиняють осад та додають попередньо розчинений у воді 80,7 г (0,5 моль) цинку сульфат. Випадає осад, який відфільтровують. Осад сірого кольору з Тпл. >250 °С розчинний в ДМФА, нерозчинний у воді. Вихід цинк (2-(4-(4-хлорбензиламіно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 59,09 %. Вирахувано: С 47,16 %, N 17,18 %, S 7,87 C32H26Cl2N10O4S2Zn. Знайдено: С 46,93 %, N 17,24 %, S 7,83. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється наявні смуги поглинання СОО групи при 1599 см , -1 1384 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з калій гідроксидом. Приклад 2. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 255 г (1 моль) 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл очищеної води та 56,1 г (1 моль) калій гідроксиду. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Т пл. 254-256 °C (з метанолу) розчинна у воді. Вихід калій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату складає 81,02 %. Вирахувано: С 36,84 %; N 14,32 %; S 21,86 %; C9H8N3KO2S2. Знайдено: С 36,97 %, N 14,36 %, S 21,78 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання СОО групи при 1566 см , -1 1394 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 5-(3-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол3-тіону з йодом. Приклад 3. В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 195 грам (1 моль) 5-(2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіону, 500 мл бутанолу та 40 грам (1 моль) натрій гідроксиду. При нагріванні розчиняють осад та додають 254 грам (1 моль) І 2. Розчин випаровують. Т пл. 62-64 °C розчинна в ДМФА, нерозчинна у воді. Вихід 1,2-біс(5-(2-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)дисульфіду складає 86,41 %. Вирахувано: С 49,48 %, N 21,64 %, S 16,51 % C16H10S2F2 2 UA 90010 U 5 10 15 20 25 Знайдено: С 49,36 %, N 21,61 %, S 16,54. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання CN групи при 1620-1590 см . Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з діетиламіном. Приклад 4. У круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником та термометром завантажують 307 г (1 моль) 2-(5-адамантил-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти, 1000 мл іпропанолу та 73 г (1 моль) діетиламіну. Нагрівають до розчинення осаду. Розчин випаровують. Утворюється осад св. жовтого кольору з Тпл. 175-177 °C (з ізопропанолу) розчинна в ДМФА, розчинна у воді. Вихід діетиламоній 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат складає 70,94 %. Вирахувано: С 65,13 %, N 12,66 %, S 7,24 C24H34N4O2S. Знайдено: С 64,92 %, N 12,64 %, S 7,24. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1600-1620 см 1 -1 , смуги СОО групи при 1565-1580 см . Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів вагою 200-260 г. При вивченні актопротекторної активності нами був використаний метод примусового плавання (Бобков Ю.Г., 1984) з навантаженням в 10 % від ваги щура. Навантаження фіксували у основи хвоста тварин. Плавання виконували до виснаження, яке фіксували після 10-ти секундного занурення лабораторних тварин під воду. Щурів занурювали поодинці в ємність великого розміру з величиною шару води, що перевищує 60 см. Температура води складала 30-35 °C. Досліджувані сполуки, а також еталон порівняння - рибоксин вводили внутрішньочеревно за 20 хвилин до початку занурення тварин в дозі 100 мг/кг. Час запливу реєстрували в секундах. Для порівняння використовували також контрольну групу тварин, які отримували внутрішньочеревно фізіологічний розчин за 20 хвилин до занурення. Результати наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Аналгетична активність № з/п Сполука 5. 6. Контроль Рибоксин Цинк 2-((4-((4хлорбензил)аміно)-5-(піридин-3іл)-4Н-1,2,4-триазол-3іл)тіо)ацетат Контроль Рибоксин Калій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат Контроль Рибоксин 1,2-біс(5-(2-фторфеніл)-4Н1,2,4-триазол-3-іл)дисульфід Контроль Рибоксин Діетиламоній 2-(5-адамантил-4феніл-4Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетат 7. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 30 Середня тривалість примусового плавання щурів, М±m 227,71±8,692 278,00±23,639 Актопротекторна активність, Δ% 0 23,19 367,29±10,699 61,29 92,29±6,53 120,86±7,667 0 30,96 137,57±13,09 49,07 133,00±5,057 174,14±40,520 0 30,93 226,86±23,590 70,57 214,14±5,369 251,00±20,531 0 17,21 345,86±15,193 61,51 Таким чином, з таблиці 1 видно, що похідні 1,2,4-триазол-3-тіолів проявляють більш високу актопротекторну активність ніж прототип "Рибоксин". 3 UA 90010 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Похідна 1,2,4-триазолу, вибрана з групи, яка складається з: цинк 2-((4-((4-хлорбензил)аміно)-5-(піридин-3-іл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат формули: N N N N 5 H2 C S O C HN Zn2+ O H2 C Cl 2 , калій 2-(4-метил-5-(тіофен-2-іл)-4H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N S O H2 C S C N + K O CH3 , 1,2-біс(5-(3-фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)дисульфід формули: N N N S S N H N H F 10 N F, діетиламоній 2-(5-адамантил-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетат формули: N N N S H2 C O C O H3C H3C H2 C + NH2 C H2 , яка проявляє актопротекторну активність. Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4