Фторфенілпохідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, що проявляють аналгетичну активність

Реферат: Фторфенілпохідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, вибрані з групи, яка складається з: 4-(3-фторфеніл)-5-(пентилтіо)-1Н-1,2,4-триазол формули: N NH N S C5H11 F , 2-((3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)піридин формули: N NH N S N F , 1,2-фіс(3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)дисульфан формули: N NH N NH S N F S N F , ізопропіловий естер 2-((5-(4-фторфеніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти формули: UA 98158 U (12) UA 98158 U N N O F N S CH2 C O CH3 CH CH3 . UA 98158 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, та може бути використана у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу і застосована для фармакокорекції захворювань, що обумовлені больовим синдромом. Незважаючи на безсумнівну клінічну ефективність нестероїдних протизапальних лікарських засобів, їх застосування має ряд обмежень. Це насамперед пов'язано з тим, що навіть нетривале застосування цих препаратів у невисоких дозах може призвести до розвитку побічних ефектів, які в цілому зустрічаються майже у 25 % випадків, а у 5 % - становлять серйозну загрозу життю. Створення нових малотоксичних речовин, що проявляють аналгетичну активність є актуальним питанням сучасної фармацевтичної науки. Прототипом речовин, що заявляються, є препарат "Анальгін", формули: H3C CH3 N O N N CH3 O 15 20 25 S O O що використовується як аналгетичний засіб (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 1.-540 с. (С. 159-160)). Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: в структурі прототипу і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. наявність в структурі нітрогенвмісних гетероциклів. Корисна модель у порівнянні з прототипом дещо активніше проявляє аналгетичну активність. В основу корисної моделі поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють аналгетичну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 1,2,4-триазолу, що проявляють аналгетичну дію: 4-(3-Фторфеніл)-5-(пентилтіо)-1Н-1,2,4-триазол містить в третьому положенні 3фторфенільний замісник, пентильний замісник сполучений з атомом сульфуру і має формулу: N NH N 30 Na+ S C5H11 F сполука 1, 2-((3-(2-Фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)піридин містить в 3 положенні 2-фторфенільний замісник, піридин-2-ільний радикал сполучений з атомом сульфуру і має формулу: 35 N NH N S N F 40 сполука 2, 1,2-біс(3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)дисульфан містить в 3 положенні 2фторфенільний радикал та який утворює біспохідне за допомогою дисульфідного містка по п'ятому положенню 1,2,4-триазолу і має формулу: 1 UA 98158 U N NH N NH S S N N F F 5 сполука 3, Ізопропіловий естер 2-((5-(4-фторфеніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти, який містить в 3 положенні 4-фторфенільний радикал, в 4 положенні фенільний замісник, карбоксильну групу та і-пропільний радикал сполучений з атомом оксигену і має формулу: N N O F S N CH2 C O CH3 CH CH3 10 15 20 25 30 35 40 45 сполука 4, Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3-(3-фтор-феніл)-1Н-1,2,4триазол-5-тіолу з 1-бромгептаном. Приклад 1. У круглодонну колбу, обладнану холодильником завантажують 194 г (1 моль) 3-(3фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-тіолу, 1000 мл ізопропілового спирту. Прибавляють 40 г (1 моль) натрію гідроксиду. Нагрівають до розчинення. Прибавляють 151 г (1 моль) 1-бромгептану. Кип'ятять до нейтрального середовища. Випадає осад. Отриману суміш охолоджують. Фільтрують. Речовина помаранчевого кольору, з Тпл.83-85 °C Вихід 4-(3-фторфеніл)-5-(пентилтіо)-1Н-1,2,4-триазолу складає 76,29 %. Вирахувано: С 58,84 %, Н 6,08 %, N 15,84 %, S 12,08 % C13H16FN3S Знайдено: С 58,59 %, Н 6,06 %, N 15,89 %, S 11,99. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1603 см . -1 Наявні смуги коливань характерні для групи -СН3 в межах 2975-2950 см та групи -СН2-2940-1 2915 см . Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3-(2-фтор-феніл)-1Н-1,2,4триазол-5-тіолу з 2-хлорпіридином. Приклад 2. У круглодонну колбу, обладнану холодильником завантажують 194 г (1 моль) 3-(2фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-тіолу, 1000 мл ізопропілового спирту. Прибавляють 40 гр. (1 моль) натрію гідроксиду. Нагрівають до розчинення. Прибавляють 113 г (1 моль) 2хлорпіридину. Кип'ятять до нейтрального середовища. Випадає осад. Отриману суміш охолоджують. Фільтрують. Речовина жовтого кольору. Тпл. 120-122 °C Вихід: 2-((3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл-тіо)піридину складає 88,3 % Вирахувано: С 57,34 %, N 20,58 %, S 12,08 %, Знайдено: С 57,46 %, N 20,50 %, S 12,08. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-групи 1603 см . Сполуку 3, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 3-(2-фтор-феніл)-1Н-1,2,4триазол-5-тіолу з розчином йоду. Приклад 3. У круглодонну колбу, обладнану холодильником та завантажують 388 г (2 моль) 3-(2фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-тіолу, 1000 мл ізопропілового спирту. Прибавляють 80 г (2 моль) натрію гідроксиду. Нагрівають до розчинення. Прибавляють спиртовий розчин йоду (1 моль). Кип'ятять до нейтрального середовища. Випадає осад. Отриману суміш охолоджують. Фільтрують. Речовина темно-зеленого кольору, з Тпл.62-64 °C. Вихід: 1,2-біс(3-(2-фторфеніл)-Ш-1,2,4-триазол-5-іл)дисульфану складає 86,41 % Вирахувано: С 49,48 %, N 20,58 %, S 12,08 % C16H10S2F2 2 UA 98158 U 30 Знайдено: С 49,40 %, N 20,51 %, S 12,16. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1630 см . Сполуку 4, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((5-(4-фтор-феніл)-4Н-1,2,4 триазол-3-іл-тіо)оцтової кислоти з ізопропіловим спиртом. Приклад 4. У круглодонну колбу, обладнану холодильником та завантажують 329 г (1 моль) 2-((5-(4фторфеніл)-4Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)оцтової кислоти, 1000 мл ізопропілового спирту. Прибавляють 98 г (1 моль) сірчаної кислоти. Нагрівають до розчинення протягом 20 годин. Отриману суміш охолоджують. Фільтрують. Сушать. Вихід ізопропілового естеру 2-((5-(4-фторфеніл)-4-феніл-4Н-1,2,4 триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти складає 86,56 % Вирахувано: С 61,44 %, N 20,58 %, S 8,63 % Знайдено: С 61,32 %, N 20,62 %, S 8,67 %. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N-груп при 1640 см , C-S-1 групи в межах 690 см . Вплив нових похідних 1,2,4-триазолу на центральний компонент ноцицептивної системи вивчалась на моделі термічного подразнення кінцівок - "гаряча пластина". Дослідження проведене на групі білих нелінійних щурів обох статей вагою 160-230 г. При визначенні початкового порогу больової чутливості досліджуваних речовин на моделі "гаряча пластина" як подразник використовувалась закріплена металева пластина з температурою 55 °C (дана температура підтримується за допомогою термостата). Обчислюється час відповідної реакції в сек (облизування лапок, виплигування, писк). Потім швидкість цієї ж реакції враховується після введення тваринам досліджуваної речовини, і її зміни виражаються у відсотках від вихідної. Аналгетична активність визначається за здатністю досліджуваних речовин змінювати поріг больової чутливості дослідних тварин порівняно з контрольними і виражається у відсотках. На моделі "гаряча пластина" аналгетичну активність розраховували за формулою Tд  Tк AA   100 %, Tк де, AA - аналгетична активність у %; Tд - різниця у латентному періоді відповідної реакції у групі дослідних тварин до та після 35 введення потенційного анальгетика; Tк - різниця у латентному періоді відповідної реакції у групі контрольних тварин до та після введення розчинника. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою методів параметричної статистики (t-критерію Стьюдента). Результати наведені в таблиці. 5 10 15 20 25 Таблиця Аналгетична активність № з/п 1. 2. 3 4. 5. 6. 7. Сполука Контроль Анальгін Контроль 4-(3-Фторфеніл)-5-(пентілтіо)-1Н-1,2,4триазол 2-((-3-(2-Фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)піридин 1,2-біс(3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5іл)дисульфан Ізопропіловий естер 2((5-(4-фторфеніл)-4феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти Середня різниця у латентному Аналгетична періоді до відповідної реакції, активність, Δ% М±m 1,29±0,44 2,91±0,65 126,67 1,41±1,48 3,46±1,13 144,44 3,53±1,27 149,49 3,79±1,56 167,68 2,80±1,19 97,98 Таким чином фторфенілпохідні 1,2,4-триазол-3-тіолів аналгетичну активність ніж препарат порівняння анальгін. 3 дещо активніше проявляють UA 98158 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Фторфенілпохідні 1,2,4-триазол-3-тіолів, вибрані з групи, яка складається з: 4-(3-фторфеніл)-5-(пентилтіо)-1Н-1,2,4-триазол формули: N NH N S C5H11 F , 2-((3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)піридин формули: N NH N S N F , 1,2-біс(3-(2-фторфеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)дисульфан формули: N NH N NH S S N N 10 F F , ізопропіловий естер 2-((5-(4-фторфеніл)-4-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти формули: N N O F N S CH2 C O CH3 CH CH3 . Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 4