3н-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діон, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діон загальної формули: O O N N S , що проявляє антиексудативну дію. UA 106812 U (54) 3Н-ТІАЗОЛО[4,3-b]ХІНАЗОЛІН-1,9-ДІОН, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИЕКСУДАТИВНУ ДІЮ UA 106812 U UA 106812 U 5 10 15 20 Корисна модель стосується нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону, що проявляє антиексудативну дію, і може бути використаний в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Органічні сполуки гетероциклічної природи становлять нині близько 70 % всіх застосовуваних у клініці лікарських засобів. Найбільш широко використовуються препарати, що містять у своїй структурі азотовмісні гетероциклічні системи. Тіазоло[4,3-b]хіназоліни є одними з маловивчених і важкодоступних представників цього класу сполук. Серед зазначених похідних виявлено сполуки, що мають протизапальну [1], антимікробну [2], фунгіцидну [3] активності. Цей безсумнівний факт активно стимулює дослідження, які спрямовані на отримання сполук, що вміщують тіазолідинове ядро, анельоване з хіназоліновим циклом. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад бутадіон, ібупрофен, аспірин, індометацин та ін [4]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева він не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипокази при виразці 12-палої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкту, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол [4] формули: HO Cl N 25 30 S N H Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема, при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нового нестероїдного протизапального засобу, що має покращені властивості та не викликає побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону загальної формули: O O N N 35 40 45 50 Cl S , що проявляє антиексудативну дно. Синтезована сполука являє собою кремовий кристалічний порошок, не розчинний у воді, розчинний у ДМФА та ДМСО. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діон одержують внутрішньомолекулярною циклізацією 2-(2-оксо-тіазолідин-4-іліденеаміно)-бензоатної кислоти. Антиексудативна активність досліджуваної речовини вивчалась за відомою методикою [5] на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура. Зазначений експеримент був проведений на нелінійних білих щурах обох статей. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг маси тварини. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомого лікарського засобу ібупрофену в середньотерапевтичних дозах - 50 мг/кг. 1 UA 106812 U 5 Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [5]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини, при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести синтезовану сполукудо V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в Таблиці. 10 Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Ібупрофен O Доза, мг/кг LD50, мг/кг Показник пригнічення запальної реакції, % 40 280 42 50 O N S 100 N 15 20 25 30 35 Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомий нестероїдний протизапальний лікарський засіб при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння корисної моделі нижче наведено приклад одержання 3H-тіазоло[4,3b]хіназолін-1,9-діону. Синтез 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діону. 11 г (0,05 моль) 4-(о-карбоксифеніліміно)тіазолідону-2 кип'ятять 15 хв у 80 мл оцтового ангідриду, після чого охолоджують і виливають у 50 мл води. Після розкладання оцтового ангідриду осад відтфільтровують, промивають водою, метанолом і висушують. Вихід 80 %. Т. топл. 218 °C. Брутто формула C10H6N2O2S. Знайдено, %:N 13.02; S 14.38. Вирахувано, %: N 12.84; S 14.69. 1 Спектр H ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 4.57 с (2Н, СН2), 7.60 т (1Н, J=7.49 Гц, J=7.51 Гц, Ar), 7.68 д (1Η, J=8.04 Гц, Ar), 7.90 т (1Н, J=7.52 Гц, J=7.65 Гц, Ar), 8.21 д (1Н, J=7.96 Гц, Ar). Джерела інформації: 1. Abu-Hashem A.A. Synthesis of some new pyrimido[2',1':2,3]thiazolo[4,5-b]quinoxaline derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents /A.A. Abu-Hashem, M.A. Gouda, F.A. Badria //Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45. - P. 1976-1981. 2. Khan S.A. Synthesis, characterization and in vitro antibacterial activity of new steroidal thiazolo quinoxalines /S.A. Khan, K. Saleem, Z. Khan //Eur. J. Med. Chem. - 2007. - Vol. 42. - P. 103-108. 3. Antifungal activity of thiazolo[4,5-b]quinoxaline-2-thiones /G.M. Petrova, V.N. Charushin, N.G. Shcherbakova [et al.] //Pharmaceut. Chem. J. - 1988. - Vol. 21. - P. 518-520. 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1. - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560 с. 5. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 40 3H-тіазоло[4,3-b]хіназолін-1,9-діон загальної формули: 2 UA 106812 U O O N S N , що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3